• -Bei Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde) < 25% oder > 75% des vorausgesagten Werts sowie bei Patienten mit Besiedelung durch Burkholderia cepacia sind die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
• +Bei Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde) <25% oder >80% des vorausgesagten Werts sowie bei Patienten mit Besiedelung durch Burkholderia cepacia sind die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
• -Es besteht trotz allem ein theoretisches Risiko, dass Patienten, unter TOBI Podhaler gegenüber der TOBI-Inhalation über Vernebler vermehrt P. aeruginosa-Stämme entwickeln könnten, die sich möglicherweise gegenüber intravenös verabreichtem Tobramycin als resistent erweisen. Dies sollte regelmässig mindestens quartalsweise überwacht werden. Bei signifikantem Anstieg der MHK (über die beim Patienten beobachteten Schwankungen hinaus), sollte, bei Lichte der bisher mit TOBI Podhaler beim Patienten erzielten klinischen Wirkung, die Behandlung mit einem alternativen inhalierbaren Antibiotikum erwogen werden.
• +Es besteht trotz allem ein theoretisches Risiko, dass Patienten, unter TOBI Podhaler gegenüber der TOBI-Inhalation über Vernebler vermehrt P. aeruginosa-Stämme entwickeln könnten, die sich möglicherweise gegenüber intravenös verabreichtem Tobramycin als resistent erweisen. Dies sollte regelmässig mindestens quartalsweise überwacht werden. Bei signifikantem Anstieg der MHK (über die beim Patienten beobachteten Schwankungen hinaus), sollte, bei Lichte, der bisher mit TOBI Podhaler beim Patienten erzielten klinischen Wirkung, die Behandlung mit einem alternativen inhalierbaren Antibiotikum erwogen werden.
• +Risiko der Ototoxizität aufgrund mitochondrialer DNA-Varianten
• +Fälle von Ototoxizität mit Aminoglykosiden wurden bei Patienten mit bestimmten Varianten im mitochondrial kodierten 12S rRNA-Gen (MT-RNR1), insbesondere der Variante m.1555A>G, beobachtet. Bei einigen Patienten trat Ototoxizität auf, selbst wenn die Aminoglykosid-Serumspiegel innerhalb des empfohlenen Bereichs lagen. Mitochondriale DNA-Varianten variiert je nach Bevölkerung, wird aber auf etwa 1-2% geschätzt und der Anteil der Varianten-Träger, die Ototoxizität entwickeln können, sowie der Schweregrad der Ototoxizität sind unbekannt. Bei bekannter Ototoxizität durch Aminoglykoside in der Vorgeschichte der Mutter oder einer bekannten mitochondrialen DNA-Variante beim Patienten sollten andere Behandlungen als Aminoglykoside in Betracht gezogen werden, es sei denn, das erhöhte Risiko eines dauerhaften Hörverlusts wird durch die Schwere der Infektion und den Mangel an sicheren und wirksamen Alternativtherapien aufgewogen.
• +
• -Die klinische Bedeutung von Änderungen der MHK für P. aeruginosa bei der Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose ist noch unklar. Klinischen Studien zufolge schliesst eine mikrobiologisch ermittelte In-vitro-Resistenz gegen das Antibiotikum einen klinischen Nutzen für den Patienten nicht unbedingt aus. In der EAGER-Studie zeigte die Untergruppe der Patienten mit einem MHK-Ausgangswert > 8 µg/ml nach 3 Behandlungszyklen mit TOBI Podhaler eine Verbesserung der Messwerte der vorausgesagten FEV1 %.
• +Die klinische Bedeutung von Änderungen der MHK für P. aeruginosa bei der Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose ist noch unklar. Klinischen Studien zufolge schliesst eine mikrobiologisch ermittelte In-vitro-Resistenz gegen das Antibiotikum einen klinischen Nutzen für den Patienten nicht unbedingt aus. In der EAGER-Studie zeigte die Untergruppe der Patienten mit einem MHK-Ausgangswert >8 µg/ml nach 3 Behandlungszyklen mit TOBI Podhaler eine Verbesserung der Messwerte der vorausgesagten FEV1 in %.
• -Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2,70, 95% CI: -3,60, -1,79, p < 0,001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• +Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2,70, 95% CI: -3,60, -1,79, p <0,001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84,1 l für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1%) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84,1 l für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1 in %) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
• -12.12. Inspizieren Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte angestochen und leer erscheinen.• Wenn die Kapsel zwar angestochen ist, aber noch etwas Pulver enthält, legen Sie die Kapsel mit der angestochenen Seite voraus in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5, dann Schritte 7 bis 11). Inspizieren Sie die Kapsel nochmals.• Wenn die Kapsel nicht angestochen erscheint, legen Sie sie in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf, drücken bis zum Anschlag auf den Knopf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5 bis 11). Wenn danach die Kapsel immer noch voll ist und nicht angestochen erscheint, ersetzen Sie den Inhalator durch den Reserve-Inhalator und versuchen es nochmals (Schritte 2, 3 und 5 bis 11 wiederholen).
• +12.Inspizieren Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte angestochen und leer erscheinen.• Wenn die Kapsel zwar angestochen ist, aber noch etwas Pulver enthält, legen Sie die Kapsel mit der angestochenen Seite voraus in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5, dann Schritte 7 bis 11). Inspizieren Sie die Kapsel nochmals.• Wenn die Kapsel nicht angestochen erscheint, legen Sie sie in die Kammer zurück, setzen das Mundstück wieder auf, drücken bis zum Anschlag auf den Knopf und inhalieren noch zweimal aus der Kapsel (Wiederholung der Schritte 5 bis 11). Wenn danach die Kapsel immer noch voll ist und nicht angestochen erscheint, ersetzen Sie den Inhalator durch den Reserve-Inhalator und versuchen es nochmals (Schritte 2, 3 und 5 bis 11 wiederholen).
• -60565 (Swissmedic)
• +60565 (Swissmedic).
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• -Oktober 2022
• +Juli 2023.
• +Version 103 D