• -Wirkstoff: Tobramycinum.
• +Wirkstoffe
• +Tobramycinum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Darreichungsform
• -Das (weisse bis mattweisse) Pulver zur Inhalation ist in klare, farblose Hypromellose-Kapseln abgefüllt, die den blauen radialen Aufdruck «NVR AVCI» auf dem einen Teil der Kapsel und das Novartis-Logo als blauen radialen Aufdruck auf dem anderen Teil der Kapsel tragen.
• -Wirkstoffmenge
• -28 mg Tobramycin pro Kapsel.
• -Allgemeine Zielpopulation: Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF) und pulmonaler Infektion mit Pseudomonas aeruginosa
• -Die Dosis von TOBI Podhaler ist dieselbe für alle Patienten unabhängig vom Alter oder Körpergewicht. Die empfohlene Dosierung beträgt vier Kapseln (4× 28 mg = 112 mg Tobramycin) zweimal täglich während 28 Tagen. Jede Dosis zu vier Kapseln soll im Abstand von möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als sechs Stunden inhaliert werden.
• +Allgemeine Zielpopulation: Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren mit zystischer Fibrose (CF) und pulmonaler Infektion mit Pseudomonas aeruginosa.
• +Die Dosis von TOBI Podhaler ist dieselbe für alle Patienten unabhängig vom Alter oder Körpergewicht. Die empfohlene Dosierung beträgt vier Kapseln (4 × 28 mg = 112 mg Tobramycin) zweimal täglich während 28 Tagen. Jede Dosis zu vier Kapseln soll im Abstand von möglichst genau 12 Stunden und nicht weniger als sechs Stunden inhaliert werden.
• +Zyklus wiederholen
• +
• -Bei Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde) <25% oder >75% des vorausgesagten Werts sowie bei Patienten mit Besiedelung durch Burkholderia cepacia sind die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
• +Bei Patienten unter 6 Jahren, Patienten mit einem FEV1 (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde) < 25% oder > 75% des vorausgesagten Werts sowie bei Patienten mit Besiedelung durch Burkholderia cepacia sind die Sicherheit und Wirksamkeit nicht nachgewiesen.
• -Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) ≥40 mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI Podhaler auszusprechen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Nephrotoxizität).
• +Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) ≥40mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI Podhaler auszusprechen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Nephrotoxizität).
• -Zur Überwachung der Tobramycin-Serumspiegel siehe unten («Laboruntersuchungen»).
• +Zur Überwachung der Tobramycin-Serumspiegel siehe unten (Laboruntersuchungen).
• -Nephrotoxizität wurde für parenteral applizierte Aminoglykoside berichtet. Während der klinischen Studien mit TOBI Podhaler beobachtete man keine Nephrotoxizität. Bei der Verschreibung von TOBI Podhaler an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (s. unten, «Laboruntersuchungen»).
• +Nephrotoxizität wurde für parenteral applizierte Aminoglykoside berichtet. Während der klinischen Studien mit TOBI Podhaler beobachtete man keine Nephrotoxizität. Bei der Verschreibung von TOBI Podhaler an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (s. unten, Laboruntersuchungen).
• -Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Störung des Hörvermögens oder der Nierenfunktion soll der Tobramycin-Serumspiegel überwacht werden. Tritt unter Behandlung mit TOBI Podhaler eine Oto- oder Nephrotoxizität auf, so ist die Therapie mit Tobramycin zu unterbrechen, bis der Serumspiegel unter 2 µg/ml liegt.
• -1 Stunde nach Applikation von TOBI Podhaler beträgt der Tobramycin-Serumspiegel ungefähr 1–2 µg/ml. Ein Serumspiegel über 12 µg/ml geht mit Tobramycin-Toxizität einher und oberhalb dieser Konzentration ist die Behandlung abzubrechen.
• +Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Störung des Hörvermögens oder der Nierenfunktion soll der Tobramycin-Serumspiegel überwacht werden. Tritt unter Behandlung mit TOBI Podhaler eine Oto- oder Nephrotoxizität auf, so ist die Therapie mit Tobramycin zu unterbrechen, bis der Serumspiegel unter 2 µg∕ml liegt.
• +1 Stunde nach Applikation von TOBI Podhaler beträgt der Tobramycin-Serumspiegel ungefähr 1 - 2 µg/ml. Ein Serumspiegel über 12 µg/ml geht mit Tobramycin-Toxizität einher und oberhalb dieser Konzentration ist die Behandlung abzubrechen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Die primäre Population der Arzneimittelsicherheit wurde im geplanten Verhältnis 3:2 randomisiert und bestand aus 308 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 209 Patienten mit TOBI® (300 mg/5 ml Tobramycin-Verneblerlösung) in der EAGER-Studie, einer offenen Studie zum Vergleich von TOBI Podhaler mit TOBI während 3 Behandlungszyklen. Sowohl in der TOBI Podhaler- als auch der TOBI-Gruppe betrug die mittlere Dauer der Arzneimittel-Exposition in jedem Zyklus 28–29 Tage. Die supportive Sicherheitspopulation umfasste weitere 87 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 49 unter Placebo in der EVOLVE-Studie [5,20]; diese war im ersten Behandlungszyklus doppelblind, gefolgt von der Behandlung aller Patienten mit TOBI Podhaler in 2 weiteren Zyklen.
• +Die primäre Population der Arzneimittelsicherheit wurde im geplanten Verhältnis 3:2 randomisiert und bestand aus 308 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 209 Patienten mit TOBI® (300 mg/5 ml Tobramycin-Verneblerlösung) in der EAGER-Studie, einer offenen Studie zum Vergleich von TOBI Podhaler mit TOBI während 3 Behandlungszyklen. Sowohl in der TOBI Podhaler- als auch der TOBI-Gruppe betrug die mittlere Dauer der Arzneimittel-Exposition in jedem Zyklus 28-29 Tage. Die supportive Sicherheitspopulation umfasste weitere 87 Patienten unter Behandlung mit TOBI Podhaler und 49 unter Placebo in der EVOLVE-Studie [5,20]; diese war im ersten Behandlungszyklus doppelblind, gefolgt von der Behandlung aller Patienten mit TOBI Podhaler in 2 weiteren Zyklen.
• -Während des Placebo-kontrollierten Zyklus der EVOLVE-Studie war die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe insgesamt niedriger als in der Placebo-Gruppe, mit Ausnahme von pharyngo-laryngealem Schmerz, Dysphonie und Dysgeusie.
• +Während des Placebokontrollierten Zyklus der EVOLVE-Studie war die Inzidenz unerwünschter Arzneimittelreaktionen in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe insgesamt niedriger als in der Placebo-Gruppe, mit Ausnahme von pharyngo-laryngealem Schmerz, Dysphonie und Dysgeusie.
• -In der EAGER-Studie wurden Hörstörungen wie Tinnitus von ungefähr 2% der Patienten berichtet. In einer Untergruppe von Patienten in der EAGER-Studie mit einer Serie audiometrischer Tests zeigte sich an mindestens 1 Studientermin bei 25,6% der Patienten unter TOBI Podhaler und 15,6% derjenigen unter TOBI eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (80% der Untergruppe hatten bei der Untersuchung des Hörvermögens einen normalen Ausgangswert). Die Mehrzahl derartiger Veränderungen war jedoch vorübergehend und hatte sich bis zum Ende der Studie normalisiert. Bei vier Patienten in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe kam es zu einer relevanten Abnahme des Hörvermögens, die bei drei Patienten vorübergehend war und in einem Fall persistierte. Eine signifikante Minderung des Hörvermögens trat bei weniger als 3% der Patienten in jeder der beiden Behandlungsgruppen auf. Anhand des Kriteriums einer einseitigen Hörminderung um 10 dB bei 3 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 15 dB bei 2 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 20 dB bei einer beliebigen Frequenz fand sich eine Ototoxizität bei 3 TOBI Podhaler- und 2 TOBI-Patienten, was dem Randomisierungsverhältnis entspricht.
• -Husten ist ein häufiges Symptom bei zystischer Fibrose und wurde von 42% der Patienten zu Beginn (Basislinie) der EAGER-Studie berichtet. In beiden klinischen Studien war Husten das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis. Bemerkenswerterweise war die Häufigkeit von Bronchospasmus in den TOBI Podhaler-, TOBI- und Placebo-Behandlungsgruppen ähnlich. In der EVOLVE-Studie trat Husten bei den Placebo-behandelten Patienten häufiger auf (26,5%) als mit TOBI Podhaler (13%), während in der EAGER-Studie ein grösserer Prozentsatz (48%) der Patienten mit TOBI Podhaler-Behandlung als derjenigen mit TOBI (31%) Husten berichtete. [5] 12 Patienten (4%) unter Behandlung mit TOBI Podhaler haben wegen Husten-Episoden die EAGER-Studie unterbrochen; bei fünf dieser Patienten war der Husten ein isoliertes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei Patienten (1%) in der TOBI-Behandlungsgruppe. Husten unter TOBI Podhaler war in jedem der drei Behandlungszyklen während der Behandlungsphase häufiger.
• +In der EAGER-Studie wurden Hörstörungen wie Tinnitus von ungefähr 2% der Patienten berichtet. In einer Untergruppe von Patienten in der EAGER-Studie mit einer Serie audiometrischer Tests zeigte sich an mindestens 1 Studientermin bei 25.6% der Patienten unter TOBI Podhaler und 15.6% derjenigen unter TOBI eine Abnahme gegenüber dem Ausgangswert (80% der Untergruppe hatten bei der Untersuchung des Hörvermögens einen normalen Ausgangswert). Die Mehrzahl derartiger Veränderungen war jedoch vorübergehend und hatte sich bis zum Ende der Studie normalisiert. Bei vier Patienten in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe kam es zu einer relevanten Abnahme des Hörvermögens, die bei drei Patienten vorübergehend war und in einem Fall persistierte. Eine signifikante Minderung des Hörvermögens trat bei weniger als 3% der Patienten in jeder der beiden Behandlungsgruppen auf. Anhand des Kriteriums einer einseitigen Hörminderung um 10 dB bei 3 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 15 dB bei 2 aufeinanderfolgenden Frequenzen oder 20 dB bei einer beliebigen Frequenz fand sich eine Ototoxizität bei 3 TOBI Podhaler- und 2 TOBI-Patienten, was dem Randomisierungsverhältnis entspricht.
• +Husten ist ein häufiges Symptom bei zystischer Fibrose und wurde von 42% der Patienten zu Beginn (Basislinie) der EAGER-Studie berichtet. In beiden klinischen Studien war Husten das am häufigsten berichtete unerwünschte Ereignis. Bemerkenswerterweise war die Häufigkeit von Bronchospasmus in den TOBI Podhaler-, TOBI- und Placebo-Behandlungsgruppen ähnlich. In der EVOLVE-Studie trat Husten bei den Placebo-behandelten Patienten häufiger auf (26.5%) als mit TOBI Podhaler (13%), während in der EAGER-Studie ein grösserer Prozentsatz (48%) der Patienten mit TOBI Podhaler-Behandlung als derjenigen mit TOBI (31%) Husten berichtete. [5] 12 Patienten (4%) unter Behandlung mit TOBI Podhaler haben wegen Husten-Episoden die EAGER-Studie unterbrochen; bei fünf dieser Patienten war der Husten ein isoliertes unerwünschtes Ereignis, im Vergleich zu zwei Patienten (1%) in der TOBI-Behandlungsgruppe. Husten unter TOBI Podhaler war in jedem der drei Behandlungszyklen während der Behandlungsphase häufiger.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den EAGER-Studien, siehe Tabelle 1, sind nach der MedDRA System-Organ-Klasse aufgeführt. Die Nennung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in jeder System-Organ-Klasse erfolgt in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit mit den häufigsten unerwünschten Wirkung zuerst, und nach der Datenbank. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung wird die Reihenfolge der unerwünschten Wirkungen von der absteigenden Häufigkeit bestimmt. Zusätzlich wird für jede unerwünschte Wirkung auch die Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention (CIOMS III) angegeben: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10’000, <1/1000); sehr selten (<1/10’000) einschliesslich Einzelmeldungen.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den EAGER-Studien, siehe Tabelle 1, sind nach der MedDRA System-Organ-Klasse aufgeführt. Die Nennung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen in jeder System-Organ-Klasse erfolgt in der Reihenfolge ihrer Häufigkeit mit den häufigsten unerwünschten Wirkung zuerst, und nach der Datenbank. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung wird die Reihenfolge der unerwünschten Wirkungen von der absteigenden Häufigkeit bestimmt. Zusätzlich wird für jede unerwünschte Wirkung auch die Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention (CIOMS III) angegeben: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000) einschliesslich Einzelmeldungen.
• -System-Organ-Klasse/bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % Patienten TOBI (n = 209) % Patienten Häufigkeits-kategorie
• +System-Organ-Klasse/ bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % Patienten TOBI (n = 209) % Patienten Häufigkeits-kategorie
• -Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Placebo-kontrollierten Zyklus 1 der EVOLVE-Studie mit 46 TOBI Podhaler- und 49 Placebo-behandelten Patienten gehörten: pharyngo-laryngealer Schmerz (10,9% TOBI Podhaler und 0% Placebo, sehr häufig) und Dysphonie (4,3% TOBI Podhaler und 0% Placebo, häufig) in der System-Organ-Klasse (SOC) Atemwege, Thorax und Mediastinum und Dysgeusie (6,5% TOBI Podhaler und 2,0% Placebo, häufig) in der SOC Verdauungstrakt.
• +Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen im Placebo-kontrollierten Zyklus 1 der EVOLVE-Studie mit 46 TOBI Podhaler- und 49 Placebo-behandelten Patienten gehörten: pharyngo-laryngealer Schmerz (10.9% TOBI Podhaler und 0% Placebo, sehr häufig) und Dysphonie (4.3% TOBI Podhaler und 0% Placebo, häufig) in der System-Organ-Klasse (SOC) Atemwege, Thorax und Mediastinum und Dysgeusie (6.5% TOBI Podhaler und 2.0% Placebo, häufig) in der SOC Verdauungstrakt.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: J01GB01
• -Wirkungsweise
• +ATC-Code
• +J01GB01
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• -In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20 mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa-Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30 mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15 mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
• +In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20 mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa–Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30 mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15 mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
• -Die klinische Bedeutung von Änderungen der MHK für P. aeruginosa bei der Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose ist noch unklar. Klinischen Studien zufolge schliesst eine mikrobiologisch ermittelte In-vitro-Resistenz gegen das Antibiotikum einen klinischen Nutzen für den Patienten nicht unbedingt aus. In der EAGER-Studie zeigte die Untergruppe der Patienten mit einem MHK-Ausgangswert >8 µg/ml nach 3 Behandlungszyklen mit TOBI Podhaler eine Verbesserung der Messwerte der vorausgesagten FEV1 %.
• +Die klinische Bedeutung von Änderungen der MHK für P. aeruginosa bei der Behandlung von Patienten mit zystischer Fibrose ist noch unklar. Klinischen Studien zufolge schliesst eine mikrobiologisch ermittelte In-vitro-Resistenz gegen das Antibiotikum einen klinischen Nutzen für den Patienten nicht unbedingt aus. In der EAGER-Studie zeigte die Untergruppe der Patienten mit einem MHK-Ausgangswert > 8 µg/ml nach 3 Behandlungszyklen mit TOBI Podhaler eine Verbesserung der Messwerte der vorausgesagten FEV1 %.
• -Die für eine parenterale Therapie mit Tobramycin verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit können zur Überwachung der aus Patienten mit zystischer Fibrose isolierten Stämme von P. aeruginosa herangezogen werden. Die für die parenterale Applikation von Tobramycin ermittelten Empfindlichkeitsschwellen gelten nicht für inhaliertes Tobramycin (s. «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Studien»).
• -
• +Die für eine parenterale Therapie mit Tobramycin verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit können zur Überwachung der aus Patienten mit zystischer Fibrose isolierten Stämme von P. aeruginosa herangezogen werden. Die für die parenterale Applikation von Tobramycin ermittelten Empfindlichkeitsschwellen gelten nicht für inhaliertes Tobramycin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Studien).
• +Klinische Wirksamkeit
• +
• -Abbildung 1: EVOLVE-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 in den Zyklen 1–3 gegenüber Ausgangswert (mit und ohne Behandlung), aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe (gesamte ITT-Population)
• +Figur 1: EVOLVE-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 in den Zyklen 1-3 gegenüber Ausgangswert (mit und ohne Behandlung), aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe (gesamte ITT-Population).
• -Phasen ohne Behandlung: Woche 5 bis 9, Woche 13 bis 17 und Woche 21 bis 25.
• +Phasen ohne Behandlung: Woche 5 bis 9, Woche 13 bis 17 und Woche 21 bis 25
• -Abbildung 2: EAGER-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber Ausgangswert in den Zyklen 1–3 (ITT-Population)
• +Figur 2: EAGER-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber Ausgangswert in den Zyklen 1-3 (ITT-Population)
• -Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2.70, 95% CI: –3.60, –1.79, p <0.001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• -Abbildung 3: Vergleich der Behandlungsgruppen: Änderung der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) gegenüber Ausgangswert – EVOLVE-Studie (ITT-Population)
• +Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2.70, 95% CI: -3.60, -1.79, p < 0.001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• +Figur 3: Vergleich der Behandlungsgruppen: Änderung der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) gegenüber Ausgangswert – EVOLVE-Studie (ITT-Population)
• -In der EAGER-Studie gab es eine stärkere Abnahme der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der log10 CFUs in der Behandlungsgruppe mit TOBI Podhaler im Vergleich zu TOBI, insbesondere im dritten Behandlungszyklus (mittlere Änderung –1.61 log10 CFUs in der TOBI Podhaler -Behandlungsgruppe im Vergleich zu –0.77 log10 CFUs in der TOBI-Gruppe) (s. Abbildung 4). Wie in der vorhergehenden Studie kam es zum teilweisen Wiederanstieg der Dichte von P aeruginosa am Ende der 28-tägigen Phase ohne Behandlung in beiden Behandlungsgruppen, doch folgte eine Trendumkehr während der Behandlungsphase eines jeden Zyklus.
• -Abbildung 4: Vergleich der Behandlungen: Änderung der Sputumdichte (log10 CFUs) von P. aeruginosa – EAGER-Studie (ITT-Population)
• +In der EAGER-Studie gab es eine stärkere Abnahme der mittleren Änderung gegenüber dem Ausgangswert der log10 CFUs in der Behandlungsgruppe mit TOBI Podhaler im Vergleich zu TOBI, insbesondere im dritten Behandlungszyklus (mittlere Änderung -1.61 log10 CFUs in der TOBI Podhaler-Behandlungsgruppe im Vergleich zu -0.77 log10 CFUs in der TOBI-Gruppe) (s. Abbildung 4). Wie in der vorhergehenden Studie kam es zum teilweisen Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa am Ende der 28-tägigen Phase ohne Behandlung in beiden Behandlungsgruppen, doch folgte eine Trendumkehr während der Behandlungsphase eines jeden Zyklus.
• +Figur 4: Vergleich der Behandlungen: Änderung der Sputumdichte (log10 CFUs) von P aeruginosa – EAGER-Studie (ITT-Population)
• -In beiden klinischen Studien erhielten über 90% der Patienten eine Begleittherapie für Indikationen im Zusammenhang mit CF. Wie anhand der Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie zu erwarten und im Einklang mit der rekrutierten CF-Patientenpopulation in dieser Studie gehörten zu den meistverwendeten Begleitmedikationen Enzympräparate, Mukolytika – insbesondere Dornase alfa – und selektive β2-adrenerge Agonisten. Zusätzlich hatten die meisten Patienten in der Vergangenheit anti-pseudomonale Antibiotika und Makrolide erhalten. Die meist verwendeten Wirkstoffe (alle Anwendungsarten) waren Tobramycin (nur EAGER-Studie), Azithromycin, Ciprofloxacin und Ceftazidim.
• +In beiden klinischen Studien erhielten über 90% der Patienten eine Begleittherapie für Indikationen im Zusammenhang mit CF. Wie anhand der Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie zu erwarten und im Einklang mit der rekrutierten CF-Patientenpopulation in dieser Studie gehörten zu den meistverwendeten Begleitmedikationen Enzympräparate, Mukolytika – insbesondere Dornase alfa - und selektive β2-adrenerge Agonisten. Zusätzlich hatten die meisten Patienten in der Vergangenheit anti-pseudomonale Antibiotika und Makrolide erhalten. Die meist verwendeten Wirkstoffe (alle Anwendungsarten) waren Tobramycin (nur EAGER-Studie), Azithromycin, Ciprofloxacin und Ceftazidim.
• -Resorption
• +Absorption
• -Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4× 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1.02 ± 0.53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1.04 ± 0.58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5.3± 2.6 vs 5.1± 2 µg h/ml).
• -In einer anderen Studie wurden Patienten über 3 Behandlungszyklen mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt. Am Ende des ersten 4-wöchigen Behandlungszyklus betrug der Tobramycin-Serumspiegel 0-2 Stunden nach der Inhalation mit TOBI Podhaler (112 mg zweimal täglich) 1.39± 0.8 µg/ml (Durchschnittswert ± Standardabweichung) und unter TOBI (300 mg 2× täglich) 1.18 ± 0.72 µg/ml; der minimale Tobramycin-Serumspiegel vor der nächsten Inhalation mit TOBI Podhaler betrug am Ende des Zyklus 0.47 ± 0.73 µg/ml und unter TOBI 0.21 ± 0.15 µg/ml.
• -Konzentration im Sputum: In der bereits erwähnten Studie von Geller wurde auch die Konzentration im Sputum gemessen (Geller et al., 2007). Nach Inhalation einer TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg (4× 28 mg Kapseln) war Cmax von Tobramycin im Sputum 1048 ± 1080 µg/g (Mittelwert ± Standardabweichung). Dem gegenüber betrug Cmax im Sputum nach Inhalation einer 300-mg-Einzeldosis von TOBI (aktive Kontrolle) 737.3 ± 1028.4 µg/g [3,28]. Die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter war im Sputum grösser als im Serum.
• +Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1.02 ± 0.53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1.04 ± 0.58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5.3± 2.6 vs 5.1± 2µg h/ml).
• +In einer anderen Studie wurden Patienten über 3 Behandlungszyklen mit dem empfohlenen Dosierungsschema behandelt. Am Ende des ersten 4-wöchigen Behandlungszyklus betrug der Tobramycin-Serumspiegel 0-2 Stunden nach der Inhalation mit TOBI Podhaler (112 mg zweimal täglich) 1.39± 0.8 µg/ml (Durchschnittswert ± Standardabweichung) und unter TOBI (300 mg 2x täglich) 1.18 ± 0.72 µg/ml; der minimale Tobramycin-Serumspiegel vor der nächsten Inhalation mit TOBI Podhaler betrug am Ende des Zyklus 0.47± 0.73 µg/ml und unter TOBI 0.21± 0.15 µg/ml.
• +Konzentration im Sputum: In der bereits erwähnten Studie von Geller wurde auch die Konzentration im Sputum gemessen (Geller et al., 2007). Nach Inhalation einer TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) war Cmax von Tobramycin im Sputum 1048 ± 1080 µg/g (Mittelwert ± Standardabweichung). Dem gegenüber betrug Cmax im Sputum nach Inhalation einer 300-mg-Einzeldosis von TOBI (aktive Kontrolle) 737.3 ± 1028.4 µg/g [3,28]. Die Variabilität der pharmakokinetischen Parameter war im Sputum grösser als im Serum.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84.1 l für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1 %) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei Patienten mit zystischer Fibrose schätzte das apparente Verteilungsvolumen von Tobramycin im zentralen Kompartiment auf 84.1 L für einen typischen CF-Patienten. Es wurde zwar eine Änderung des Volumens in Abhängigkeit von BMI (body mass index) und Lungenfunktion (als vorausgesagte FEV1 %) nachgewiesen, doch zeigten Simulationen auf der Basis eines Modells, dass Änderungen des BMI oder der Lungenfunktion keinen ausgeprägten Einfluss auf die maximalen (Cmax) und minimalen (Ctrough) Konzentrationen hatten.
• -Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei CF-Patienten im Alter von 6 bis 66 Jahren ergab eine geschätzte apparente Tobramycin-Serumclearance von 14 l/h. Diese Analyse zeigte keine geschlechts- oder altersbedingten Unterschiede der Pharmakokinetik.
• +Eine populationspharmakokinetische Analyse für TOBI Podhaler bei CF-Patienten im Alter von 6 bis 66 Jahren ergab eine geschätzte apparente Tobramycin-Serumclearance von 14 L/h. Diese Analyse zeigte keine geschlechts- oder altersbedingten Unterschiede der Pharmakokinetik.
• -Handhabung
• +Hinweise für die Handhabung
• -Die grundlegende Gebrauchsanweisung finden Sie nachfolgend
• -1. Hände waschen und gut trocknen.
• -2. Nehmen Sie unmittelbar vor der Anwendung den T-326 Inhalator aus seinem Behälter, indem sie den Boden des Behälters festhalten und den Deckel gegen den Uhrzeigersinn abdrehen. Legen Sie den Deckel des Behälters beiseite und inspizieren Sie kurz den Inhalator auf Beschädigung oder Schmutz. Stellen Sie dann den Inhalator in der Basis des Behälters auf.
• -3. Halten Sie den Inhalatorkörper fest, schrauben Sie das Mundstück ab und legen Sie es auf einer sauberen trockenen Fläche ab.
• -4. Trennen Sie die beiden Hälften der Kapsel-Karte mit den Kapseln für den Morgen und für den Abend. Ziehen Sie die Folie so weit von der Kapsel-Karte ab, bis eine TOBI Podhaler-Kapsel zu sehen ist. Entnehmen Sie die Kapsel aus der Karte.
• -5. Führen Sie die Kapsel sofort in die Inhalatorkammer ein. Setzen Sie das Mundstück wieder auf und schrauben Sie es bis zum Anschlag fest. Zu starkes Anschrauben ist zu vermeiden.
• -6. Zum Anstechen der Kapsel halten Sie den Inhalator mit dem Mundstück nach unten, drücken den Knopf mit dem Daumen bis zum Anschlag und lassen dann den Knopf los. Nun ist das Arzneimittel zur Inhalation bereit.
• -7. Atmen Sie vom Inhalator abgewendet vollständig aus.
• -8. Halten Sie den Inhalator mit dem Mundstück auf sich zugerichtet. Umschliessen Sie das Mundstück dicht mit dem Mund. Atmen Sie das Pulver mit einer einzigen ununterbrochenen Inhalation tief ein.
• -9. Nehmen Sie den Inhalator vom Mund weg und halten Sie etwa fünf Sekunden lang den Atem an. Atmen Sie dann vom Inhalator abgewendet normal aus.
• -10. Nach einigen normalen Atemzügen inhalieren Sie ein zweites Mal aus derselben Kapsel, wozu Sie die obigen Schritte 7, 8 und 9 wiederholen.
• -11. Schrauben Sie das Mundstück ab und nehmen Sie die Kapsel aus der Kammer.
• -12. Inspizieren Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte angestochen und leer erscheinen.
• +Die grundlegende Gebrauchsanweisung finden Sie nachfolgend:
• +1.Hände waschen und gut trocknen.
• +2.Nehmen Sie unmittelbar vor der Anwendung den T-326 Inhalator aus seinem Behälter, indem sie den Boden des Behälters festhalten und den Deckel gegen den Uhrzeigersinn abdrehen. Legen Sie den Deckel des Behälters beiseite und inspizieren Sie kurz den Inhalator auf Beschädigung oder Schmutz. Stellen Sie dann den Inhalator in der Basis des Behälters auf.
• +3.Halten Sie den Inhalatorkörper fest, schrauben Sie das Mundstück ab und legen Sie es auf einer sauberen trockenen Fläche ab.
• +4.Trennen Sie die beiden Hälften der Kapsel-Karte mit den Kapseln für den Morgen und für den Abend. Ziehen Sie die Folie so weit von der Kapsel-Karte ab, bis eine TOBI Podhaler-Kapsel zu sehen ist. Entnehmen Sie die Kapsel aus der Karte.
• +5.Führen Sie die Kapsel sofort in die Inhalatorkammer ein. Setzen Sie das Mundstück wieder auf und schrauben Sie es bis zum Anschlag fest. Zu starkes Anschrauben ist zu vermeiden.
• +6.Zum Anstechen der Kapsel halten Sie den Inhalator mit dem Mundstück nach unten, drücken den Knopf mit dem Daumen bis zum Anschlag und lassen dann den Knopf los. Nun ist das Arzneimittel zur Inhalation bereit.
• +7.Atmen Sie vom Inhalator abgewendet vollständig aus.
• +8.Halten Sie den Inhalator mit dem Mundstück auf sich zugerichtet. Umschliessen Sie das Mundstück dicht mit dem Mund. Atmen Sie das Pulver mit einer einzigen ununterbrochenen Inhalation tief ein.
• +9.Nehmen Sie den Inhalator vom Mund weg und halten Sie etwa fünf Sekunden lang den Atem an. Atmen Sie dann vom Inhalator abgewendet normal aus.
• +10.Nach einigen normalen Atemzügen inhalieren Sie ein zweites Mal aus derselben Kapsel, wozu Sie die obigen Schritte 7, 8 und 9 wiederholen.
• +11.Schrauben Sie das Mundstück ab und nehmen Sie die Kapsel aus der Kammer.
• +12.Inspizieren Sie die gebrauchte Kapsel. Sie sollte angestochen und leer erscheinen.
• -13. Die leere Kapsel entsorgen.
• -14. Wiederholen Sie den Vorgang ab Schritt 4 mit den drei übrigen Kapseln der Dosis.
• -15. Setzen Sie das Mundstück wieder auf und schrauben Sie es bis zum Anschlag fest. Nach dem Inhalieren der vollen Dosis (4 Kapseln) wischen Sie das Mundstück mit einem trockenen sauberen Tuch ab.
• -16. Legen Sie den Inhalator in den Aufbewahrungsbehälter zurück und schliessen Sie diesen dicht ab. Den Inhalator nie mit Wasser abwaschen.
• +13.Die leere Kapsel entsorgen.
• +14.Wiederholen Sie den Vorgang ab Schritt 4 mit den drei übrigen Kapseln der Dosis.
• +15.Setzen Sie das Mundstück wieder auf und schrauben Sie es bis zum Anschlag fest. Nach dem Inhalieren der vollen Dosis (4 Kapseln) wischen Sie das Mundstück mit einem trockenen sauberen Tuch ab.
• +16.Legen Sie den Inhalator in den Aufbewahrungsbehälter zurück und schliessen Sie diesen dicht ab. Den Inhalator nie mit Wasser abwaschen.
• -60565 (Swissmedic).
• +60565 (Swissmedic)
• -TOBI Podhaler wird in Monatspackungen geliefert, die 4 Wochenkartons und einen Reserve-Inhalator in dessen Aufbewahrungsbehälter, enthalten. Jeder Wochenkarton enthält 56 × 28 mg Kapseln (7 Blisterstreifen mit 8 Kapseln pro Streifen), und einen TOBI Podhaler-Inhalator in seinem Aufbewahrungsbehälter.
• +TOBI Podhaler wird in Monatspackungen geliefert, die 4 Wochenkartons und einen Reserve-Inhalator in dessen Aufbewahrungsbehälter, enthalten. Jeder Wochenkarton enthält 56 x 28 mg Kapseln (7 Blisterstreifen mit 8 Kapseln pro Streifen), und einen TOBI Podhaler-Inhalator in seinem Aufbewahrungsbehälter.
• -Packungen zu 224 (4 × 56) Kapseln und 5 Inhalatoren (Monatsmultipackung). [A]
• +Packungen zu 224 (4 x 56) Kapseln und 5 Inhalatoren (Monatsmultipackung). [A]
• -Februar 2017.
• +September 2020
• +Version 101 D