• -Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) ≥40mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI Podhaler auszusprechen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Nephrotoxizität).
• +Tobramycin wird primär unverändert im Urin ausgeschieden und eine Beeinflussung der Tobramycin-Exposition durch die Nierenfunktion ist zu erwarten. Patienten mit einem Serumkreatinin ≥2 mg/dl und Harnstoffstickstoff im Blut (BUN) ≥40mg/dl wurden nicht in klinische Studien aufgenommen und es gibt für sie keine Daten, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung von TOBI Podhaler auszusprechen. TOBI Podhaler sollte bei Patienten mit bekannter oder vermuteter renaler Funktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Nephrotoxizität»).
• -Für diese Population liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung abzugeben. Bei der Anwendung von TOBI Podhaler durch ältere Patienten ist die Nierenfunktion zu berücksichtigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Nephrotoxizität).
• +Für diese Population liegen nicht genügend Daten vor, um eine Empfehlung für oder gegen eine Dosisanpassung abzugeben. Bei der Anwendung von TOBI Podhaler durch ältere Patienten ist die Nierenfunktion zu berücksichtigen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Nephrotoxizität»).
• -Nephrotoxizität wurde für parenteral applizierte Aminoglykoside berichtet. Während der klinischen Studien mit TOBI Podhaler beobachtete man keine Nephrotoxizität. Bei der Verschreibung von TOBI Podhaler an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (s. unten, Laboruntersuchungen).
• +Nephrotoxizität wurde für parenteral applizierte Aminoglykoside berichtet. Während der klinischen Studien mit TOBI Podhaler beobachtete man keine Nephrotoxizität, jedoch wurde nach der Markteinführung über akute Nierenschäden (AKI) bei der Anwendung von inhaliertem Tobramycin berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Verschreibung von TOBI Podhaler an Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten (s. unten, «Laboruntersuchungen»).
• -Die für eine parenterale Tobramycin-Therapie verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit eignen sich auch für die Überwachung der Sensitivität von P. aeruginosa-Isolaten von Patienten mit zystischer Fibrose (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die für eine parenterale Tobramycin-Therapie verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit eignen sich auch für die Überwachung der Sensitivität von P. aeruginosa-Isolaten von Patienten mit zystischer Fibrose (s. auch «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit TOBI Podhaler durchgeführt. Einige Diuretika können durch veränderte Antibiotika-Konzentration in Serum und Gewebe die Toxizität der Aminoglycoside steigern. TOBI Podhaler soll nicht gleichzeitig mit Ethacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder intravenösem Mannitol verabreicht werden.
• +Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien mit TOBI Podhaler durchgeführt. Einige Diuretika können durch veränderte Antibiotika-Konzentration in Serum und Gewebe die Toxizität der Aminoglycoside steigern. TOBI Podhaler soll nicht gleichzeitig mit Ethacrynsäure, Furosemid, Harnstoff oder intravenösem Mannitol verabreicht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -·Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko der erhöhten Nephrotoxizität);
• -·Platinverbindungen (Gefahr der erhöhten Nephro- und Ototoxizität);
• +·Amphotericin B, Cefalotin, Ciclosporin, Tacrolimus, Polymyxine (Risiko der erhöhten Nephrotoxizität).
• +·Platinverbindungen (Gefahr der erhöhten Nephro- und Ototoxizität).
• -In der EVOLVE-Studie berichteten keine Patienten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hörbeschwerden. Bei zwei Patienten wurde bei geplanten Hörtests eine signifikant verminderte Hörfähigkeit festgestellt (definiert als 10–15 dB bei mindestens zwei aufeinander folgenden Frequenzen oder 20 dB oder mehr bei einer einzelnen Frequenz).
• +In der EVOLVE-Studie berichteten keine Patienten von Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hörbeschwerden. Bei zwei Patienten wurde bei geplanten Hörtests eine signifikant verminderte Hörfähigkeit festgestellt (definiert als 10-15 dB bei mindestens zwei aufeinander folgenden Frequenzen oder 20 dB oder mehr bei einer einzelnen Frequenz).
• -System-Organ-Klasse / bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA TOBI Podhaler (n = 308) % Patienten TOBI (n = 209) % Patienten Häufigkeits-kategorie
• +System-Organ-Klasse/bevorzugte Bezeichnung nach MedDRA TOBI Podhaler (n=308) % Patienten TOBI (n=209) % Patienten Häufigkeits-kategorie
• +Akute Nierenschäden (AKI).
• +
• -In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa–Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
• +In der EAGER-Studie charakterisierte man die Verteilung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Tobramycin für Isolate von P. aeruginosa nach folgenden Biotypen: mucoid, trocken, Varianten mit kleinen Kolonien und insgesamt. Die Beurteilung des Sputums in dieser Studie zeigte, dass beim Ausgangswert 91% der TOBI Podhaler-Patienten P. aeruginosa-Isolate mit einer MHK hatten, die mindestens 20mal geringer war als die innerhalb von 30 Minuten nach der Inhalation beobachtete mittlere Sputumkonzentration. Am Ende des dritten 28-tägigen Behandlungszyklus war die MHK der P. aeruginosa-Isolate bei 86% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 30mal geringer und bei 89% der TOBI Podhaler-Patienten mindestens 15mal geringer als die innerhalb von 30 Minuten nach der Applikation beobachtete mittlere Konzentration im Sputum.
• -Die für eine parenterale Therapie mit Tobramycin verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit können zur Überwachung der aus Patienten mit zystischer Fibrose isolierten Stämme von P. aeruginosa herangezogen werden. Die für die parenterale Applikation von Tobramycin ermittelten Empfindlichkeitsschwellen gelten nicht für inhaliertes Tobramycin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Studien).
• +Die für eine parenterale Therapie mit Tobramycin verwendeten In-vitro-Testmethoden der antimikrobiellen Empfindlichkeit können zur Überwachung der aus Patienten mit zystischer Fibrose isolierten Stämme von P. aeruginosa herangezogen werden. Die für die parenterale Applikation von Tobramycin ermittelten Empfindlichkeitsschwellen gelten nicht für inhaliertes Tobramycin (s. «Eigenschaften/Wirkungen», «Klinische Studien»).
• -Die folgenden gesundheitlichen Auswirkungen wurden nachgewiesen:
• +Die folgenden gesundheitlichen Auswirkungen wurden nachgewiesen.
• -Figur 1: EVOLVE-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 in den Zyklen 1-3 gegenüber Ausgangswert (mit und ohne Behandlung), aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe (gesamte ITT-Population).
• +Figur 1 - EVOLVE-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 in den Zyklen 1-3 gegenüber Ausgangswert (mit und ohne Behandlung), aufgeschlüsselt nach Behandlungsgruppe (gesamte ITT-Population)
• -Phasen ohne Behandlung: Woche 5 bis 9, Woche 13 bis 17 und Woche 21 bis 25
• +Phasen ohne Behandlung: Woche 5 bis 9, Woche 13 bis 17 und Woche 21 bis 25.
• -Figur 2: EAGER-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber Ausgangswert in den Zyklen 1-3 (ITT-Population)
• +Figur 2 - EAGER-Studie: Relative Änderung in Prozent des vorausgesagten FEV1 gegenüber Ausgangswert in den Zyklen 1-3 (ITT-Population)
• -Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (siehe folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2,70, 95% CI: -3,60, -1,79, p <0,001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• -Figur 3: Vergleich der Behandlungsgruppen: Änderung der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) gegenüber Ausgangswert – EVOLVE-Studie (ITT-Population)
• +Hinsichtlich Unterdrückung der Infektion mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) zeigte sich in beiden Studien eine verminderte Dichte von P. aeruginosa im Sputum unter TOBI Podhaler (s. folgende zwei Abbildungen). Die Behandlung mit TOBI Podhaler während 28 Tagen führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) im Vergleich zu Placebo (mittlere Differenz nach der Methode der kleinsten Quadrate = 2,70, 95% CI: -3,60, -1,79, p<0,001), wobei man die grösste Differenz am Tag 28 der Behandlung beobachtete. Nach der Umstellung der Patienten von Placebo auf TOBI Podhaler waren die Ergebnisse für beide Behandlungsgruppen im Allgemeinen ähnlich, mit einem Trend zum Wiederanstieg der Dichte von P. aeruginosa nach 28 Tagen ohne Behandlung, und einer Trendumkehr nach weiteren 28 Tagen mit Behandlung.
• +Figur 3 - Vergleich der Behandlungsgruppen: Änderung der Dichte von P. aeruginosa im Sputum (log10 CFUs) gegenüber Ausgangswert - EVOLVE-Studie (ITT-Population)
• -Figur 4: Vergleich der Behandlungen: Änderung der Sputumdichte (log10 CFUs) von P aeruginosa – EAGER-Studie (ITT-Population)
• +Figur 4 - Vergleich der Behandlungen: Änderung der Sputumdichte (log10 CFUs) von P aeruginosa - EAGER-Studie (ITT-Population)
• -In beiden klinischen Studien erhielten über 90% der Patienten eine Begleittherapie für Indikationen im Zusammenhang mit CF. Wie anhand der Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie zu erwarten und im Einklang mit der rekrutierten CF-Patientenpopulation in dieser Studie gehörten zu den meistverwendeten Begleitmedikationen Enzympräparate, Mukolytika – insbesondere Dornase alfa - und selektive β2-adrenerge Agonisten. Zusätzlich hatten die meisten Patienten in der Vergangenheit anti-pseudomonale Antibiotika und Makrolide erhalten. Die meist verwendeten Wirkstoffe (alle Anwendungsarten) waren Tobramycin (nur EAGER-Studie), Azithromycin, Ciprofloxacin und Ceftazidim.
• +In beiden klinischen Studien erhielten über 90% der Patienten eine Begleittherapie für Indikationen im Zusammenhang mit CF. Wie anhand der Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie zu erwarten und im Einklang mit der rekrutierten CF-Patientenpopulation in dieser Studie gehörten zu den meistverwendeten Begleitmedikationen Enzympräparate, Mukolytika – insbesondere Dornase alfa – und selektive β2-adrenerge Agonisten. Zusätzlich hatten die meisten Patienten in der Vergangenheit anti-pseudomonale Antibiotika und Makrolide erhalten. Die meist verwendeten Wirkstoffe (alle Anwendungsarten) waren Tobramycin (nur EAGER-Studie), Azithromycin, Ciprofloxacin und Ceftazidim.
• -Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1,02 ± 0,53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1,04 ± 0,58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5,3 ± 2,6 vs 5,1 ± 2 µg h/ml).
• +Serumspiegel: Die systemische Exposition mit Tobramycin wurde bei TOBI Podhaler nach Inhalation einer Einzeldosis von 112 mg (4 x 28 mg Kapseln) und bei TOBI nach Inhalation einer Einzeldosis von 300 mg in einer Phase I Studie untersucht. Der Vergleich zeigte ähnliche Resultate. Die mittlere Dauer bis zum Erreichen des maximalen Serumspiegels (Tmax) betrug bei TOBI Podhaler wie auch bei TOBI 1 Stunde. Bei Patienten, welche eine TOBI Podhaler-Einzeldosis zu 112 mg erhielten, betrug die Cmax 1,02 ± 0,53 μg/ml (Mittelwert ± Standardabweichung), bei denjenigen die 300 mg TOBI erhielten betrug sie 1,04 ± 0,58 µg/ml [3,28]. Das Ausmass der systemischen Exposition (AUC0,∞) war für die TOBI Podhaler-Dosis zu 112 mg und die TOBI-Dosis zu 300 mg ebenfalls ähnlich (5,3 ± 2,6 vs. 5,1 ± 2 µg h/ml).
• -Juli 2023.
• -Version 103 D
• +Juni 2025.
• +[Version 104 D]