• -Wirkstoff: Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.)
• -Hilfsstoffe: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC)
• -1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS)
• +Wirkstoff: Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.).
• +Hilfsstoffe: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC); 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS).
• -MEPACT wird zusammen mit einer postoperativen Kombinations-Chemotherapie zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner Osteosarkome im Anschluss an eine makroskopisch vollständige Tumorresektion eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden in Studien an Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Diagnosestellung geprüft (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“).
• +MEPACT wird zusammen mit einer postoperativen Kombinations-Chemotherapie zur Behandlung nicht metastasierter, resezierbarer hochmaligner Osteosarkome im Anschluss an eine makroskopisch vollständige Tumorresektion eingesetzt. Unbedenklichkeit und Wirksamkeit wurden in Studien an Patienten im Alter von 2 bis 30 Jahren bei Diagnosestellung geprüft (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Hinweise zur Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung vor der Anwendung siehe „Hinweise für die Handhabung“.
• +Hinweise zur Rekonstitution, Filtration über den beiliegenden Filter und Verdünnung vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».
• -Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen [Kreatinin-Clearance (ClKr) ≥ 30 ml/min] hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
• +Leichte bis mittelschwere Nierenfunktionsstörungen [Kreatinin-Clearance (ClKr) ≥30 ml/min] hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Mifamurtid. Eine Dosisanpassung ist daher nicht erforderlich.
• -Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren (siehe „Interaktionen“).
• -Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren) (siehe „Interaktionen“).
• +Gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin oder anderen Calcineurin-Inhibitoren (siehe «Interaktionen»).
• +Gleichzeitige Anwendung von hoch dosierten, nicht-steroidalen Antiphlogistika (NSAID, Cyclooxygenase-Inhibitoren) (siehe «Interaktionen»).
• -Gelegentlich traten im Zusammenhang mit der Anwendung von MEPACT ausgeprägte Entzündungsreaktionen mit z. B. Perikarditis oder Pleuritis auf. MEPACT sollte daher bei Patienten mit anamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen oder Kollagenosen mit Vorsicht angewendet werden. Während der Gabe von MEPACT sollten die Patienten im Hinblick auf auffällige Symptome (wie z. B. Arthritis oder Synovitis), die auf unkontrollierte Entzündungsreaktionen hindeuten könnten, überwacht werden.
• +Gelegentlich traten im Zusammenhang mit der Anwendung von MEPACT ausgeprägte Entzündungsreaktionen mit z.B. Perikarditis oder Pleuritis auf. MEPACT sollte daher bei Patienten mit anamnestisch bekannten Autoimmunerkrankungen, entzündlichen Erkrankungen oder Kollagenosen mit Vorsicht angewendet werden. Während der Gabe von MEPACT sollten die Patienten im Hinblick auf auffällige Symptome (wie z.B. Arthritis oder Synovitis), die auf unkontrollierte Entzündungsreaktionen hindeuten könnten, überwacht werden.
• -Gelegentlich traten unter Behandlung mit MEPACT allergische Reaktionen (z. B. Hautausschlag, Kurzatmigkeit, Hypertonie 4. Grades) auf. Diese allergischen Reaktionen sind nicht sicher von übersteigerten entzündlichen Reaktionen abzugrenzen, doch sollten die Patienten auf Zeichen einer allergischen Reaktion hin beobachtet werden.
• +Gelegentlich traten unter Behandlung mit MEPACT allergische Reaktionen (z.B. Hautausschlag, Kurzatmigkeit, Hypertonie 4. Grades) auf. Diese allergischen Reaktionen sind nicht sicher von übersteigerten entzündlichen Reaktionen abzugrenzen, doch sollten die Patienten auf Zeichen einer allergischen Reaktion hin beobachtet werden.
• -Die gemeinsame Anwendung von MEPACT und Ciclosporin sowie anderen Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert, da theoretisch Auswirkungen auf die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten auftreten können (siehe „Kontraindikationen“).
• -Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass NSAID (Cyclooxygenase-Inhibitoren) in hoher Dosierung die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid hemmen können. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von hochdosierten NSAID kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
• +Die gemeinsame Anwendung von MEPACT und Ciclosporin sowie anderen Calcineurin-Inhibitoren ist kontraindiziert, da theoretisch Auswirkungen auf die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten auftreten können (siehe «Kontraindikationen»).
• +Darüber hinaus wurde in vitro gezeigt, dass NSAID (Cyclooxygenase-Inhibitoren) in hoher Dosierung die Makrophagen-aktivierende Wirkung von liposomalem Mifamurtid hemmen können. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von hochdosierten NSAID kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).
• -In In-vitro-Interaktionsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomale noch durch nichtliposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frisch isolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nichtliposomale Zubereitungen von Mifamurtid nicht induziert.
• +In In-vitro-Interaktionsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomale noch durch nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frisch isolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid nicht induziert.
• -Schwangerschaft, Stillzeit
• +Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe „Präklinische Daten“). MEPACT sollte daher nicht bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, eingesetzt werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). MEPACT sollte daher nicht bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, eingesetzt werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige sehr häufige oder häufige unerwünschte Wirkungen von MEPACT (z. B. Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige sehr häufige oder häufige unerwünschte Wirkungen von MEPACT (z.B. Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Alle 248 Patienten, die während den einarmigen Phase-I und –II-Studien mit MEPACT behandelt wurden zeigten mindestens eine unerwünschte Wirkung. Die
• -häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei > 50 % der Patienten auftraten, waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Mifamurtid stehen.
• -Das Profil der unerwünschten Wirkungen ist konsistent, unabhängig davon ob, alle früheren Studien (n = 248) oder nur die Studien zum Osteosarkom (n=51) zusammengefasst werden.
• +Alle 248 Patienten, die während den einarmigen Phase-I und -II-Studien mit MEPACT behandelt wurden zeigten mindestens eine unerwünschte Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei >50% der Patienten auftraten, waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Mifamurtid stehen.
• +Das Profil der unerwünschten Wirkungen ist konsistent, unabhängig davon ob, alle früheren Studien (n=248) oder nur die Studien zum Osteosarkom (n=51) zusammengefasst werden.
• -Häufig: Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Katheterinfektion, Infektion des
• -oberen Respirationstrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Herpes-simplex-Infektion
• +Häufig: Sepsis, Zellulitis, Nasopharyngitis, Katheterinfektion, Infektion des oberen Respirationstrakts, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Herpes-simplex-Infektion.
• -Sehr häufig: Anämie (10%)
• -Häufig: Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie, febrile Neutropenie
• +Sehr häufig: Anämie (10%).
• +Häufig: Leukopenie, Thrombopenie, Granulozytopenie, febrile Neutropenie.
• -Sehr häufig: Anorexie (21%)
• -Häufig: Dehydration, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme
• +Sehr häufig: Anorexie (21%).
• +Häufig: Dehydration, Hypokaliämie, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme.
• -Häufig: Verwirrtheit, Depression, Schlafstörungen, Angstzustände
• +Häufig: Verwirrtheit, Depression, Schlafstörungen, Angstzustände.
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schwindel (17%)
• -Häufig: Parästhesien, Hypästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, Lethargie
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (50%), Schwindel (17%).
• +Häufig: Parästhesien, Hypästhesien, Tremor, Schläfrigkeit, Lethargie.
• -Häufig: Verschwommensehen
• +Häufig: Verschwommensehen.
• -Häufig: Vertigo, Tinnitus, Hörstörungen
• +Häufig: Vertigo, Tinnitus, Hörstörungen.
• -Sehr häufig: Tachykardie (50%)
• -Häufig: Zyanose, Palpitationen
• +Sehr häufig: Tachykardie (50%).
• +Häufig: Zyanose, Palpitationen.
• -Sehr häufig: Hypotonie (29%), Hypertonie (26%)
• -Häufig: Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe
• +Sehr häufig: Hypotonie (29%), Hypertonie (26%).
• +Häufig: Phlebitis, Hitzewallungen, Blässe.
• -Sehr häufig: Dyspnoe (21%), Husten (18%), Tachypnoe (13%)
• -Häufig: Pleuraerguss, produktiver Husten, Hämoptysen, Wheezing, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe, Nasennebenhöhlenaffektionen, verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen
• +Sehr häufig: Dyspnoe (21%), Husten (18%), Tachypnoe (13%).
• +Häufig: Pleuraerguss, produktiver Husten, Hämoptysen, Wheezing, Nasenbluten, Belastungsdyspnoe, Nasennebenhöhlenaffektionen, verstopfte Nase, pharyngolaryngeale Schmerzen.
• -Sehr häufig: Übelkeit (57%), Erbrechen (44%), Obstipation (17%), Diarrhö(13%), Bauchschmerzen (11%)
• -Häufig: Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, aufgetriebenes Abdomen, Unterbauchschmerzen
• +Sehr häufig: Übelkeit (57%), Erbrechen (44%), Obstipation (17%), Diarrhö (13%), Bauchschmerzen (11%).
• +Häufig: Oberbauchschmerzen, Dyspepsie, aufgetriebenes Abdomen, Unterbauchschmerzen.
• -Häufig: Schmerzen im Bereich der Leber
• +Häufig: Schmerzen im Bereich der Leber.
• -Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (11%)
• -Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Alopezie, trockene Haut
• +Sehr häufig: vermehrtes Schwitzen (11%).
• +Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Erythem, Alopezie, trockene Haut.
• -Sehr häufig: Myalgien (31%), Rückenschmerzen (15%), Gliederschmerzen (12%), Arthralgien (10%)
• -Häufig: Muskelkrämpfe, Muskel- und Gelenksteifigkeit, Schmerzen in: Nackenregion, Leistenregion, Knochen, Schulter oder Thoraxwand
• +Sehr häufig: Myalgien (31%), Rückenschmerzen (15%), Gliederschmerzen (12%), Arthralgien (10%).
• +Häufig: Muskelkrämpfe, Muskel- und Gelenksteifigkeit, Schmerzen in: Nackenregion, Leistenregion, Knochen, Schulter oder Thoraxwand.
• -Häufig: Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Kreatininerhöhung
• +Häufig: Hämaturie, Dysurie, Pollakisurie, Kreatininerhöhung.
• -Häufig: Dysmenorrhoe
• +Häufig: Dysmenorrhoe.
• -Sehr häufig: Schüttelfrost (89%), Fieber (85%), Müdigkeit (53%), Hypothermie (23%), Schmerzen (15%), Asthenie (13%), Krankheitsgefühl (13%), thorakale Schmerzen (11%)
• -Häufig: periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Rötung, Schmerzen und andere Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle, Schmerzen an der Kathetereinstichstelle, Tumorschmerzen, thorakale Missempfindungen, Kältegefühl
• +Sehr häufig: Schüttelfrost (89%), Fieber (85%), Müdigkeit (53%), Hypothermie (23%), Schmerzen (15%), Asthenie (13%), Krankheitsgefühl (13%), thorakale Schmerzen (11%).
• +Häufig: periphere Ödeme, Ödeme, Mukositis, Rötung, Schmerzen und andere Reaktionen an der Injektions-/Infusionsstelle, Schmerzen an der Kathetereinstichstelle, Tumorschmerzen, thorakale Missempfindungen, Kältegefühl.
• -In einer Phase I Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der
• -ersten Mifamurtid-Infusion in einer Dosierung von 6 mg/m2 auftrat. Der Patient litt unter Zittern, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde auch über eine allergische Reaktion (Hypertonie) Grad 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).
• +In einer Phase I Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der ersten Mifamurtid-Infusion in einer Dosierung von 6 mg/m2 auftrat. Der Patient litt unter Zittern, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde auch über eine allergische Reaktion (Hypertonie) Grad 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -MTP-PE bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch MEPACT werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1ß), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In vitro mit MTP-PE behandelte menschliche Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-, Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken. Die Anwendung von MEPACT in vivo bewirkte in Maus- und Rattenmodellen von Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen eine Hemmung des Tumorwachstums.
• +MTP-PE bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch MEPACT werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In vitro mit MTP-PE behandelte menschliche Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-, Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken. Die Anwendung von MEPACT in vivo bewirkte in Maus- und Rattenmodellen von Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen eine Hemmung des Tumorwachstums.
• -Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 4mg bei gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid mit einer Halbwertszeit von 2,05±0,40 Stunden aus dem Serum entfernt und die Gesamtkonzentrationen im Serum (d.h. Summe der liposomalen und freien Fraktion) waren sehr gering. Die AUC betrug im Mittel 17,0±4,86 h x nM, die Cmax 15,7±3,72 nM.
• +Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 4 mg bei gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid mit einer Halbwertszeit von 2,05±0,40 Stunden aus dem Serum entfernt und die Gesamtkonzentrationen im Serum (d.h. Summe der liposomalen und freien Fraktion) waren sehr gering. Die AUC betrug im Mittel 17,0±4,86 h × nM, die Cmax 15,7±3,72 nM.
• -Kinder / Jugendliche
• +Kinder/Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n=9) oder mittelschwerer (n=8) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (ClKr > 80 mL/min, n=16) untersucht. Eine leichte (50 mL/min ≤ ClKr ≤ 80 mL/min) oder mittelschwere (30 mL/min ≤ ClKr < 50 mL/min) Niereninsuffizienz zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Clearance des Gesamt-MTP-PE oder die systemische Exposition (AUCinf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE.
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClKr < 30 mL/min) wurde Mifamurtid nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n=9) oder mittelschwerer (n=8) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (ClKr >80 mL/min, n=16) untersucht. Eine leichte (50 mL/min ≤ ClKr ≤80 mL/min) oder mittelschwere (30 mL/min ≤ ClKr <50 mL/min) Niereninsuffizienz zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Clearance des Gesamt-MTP-PE oder die systemische Exposition (AUCinf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE.
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClKr <30 mL/min) wurde Mifamurtid nicht untersucht.
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=9) oder mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n=19) untersucht. Eine leichte Leberfunktionsstörung zeigte keinen relevanten Einfluss auf die systemische Exposition (AUCinf) des Gesamt-MTP-PE. Auch die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war ähnlich jener bei Gesunden. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUCinf des Gesamt-MTP-PE, bei insgesamt erhöhter Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, gegenüber Lebergesunden um 19% erhöht (90 % KI: 94,1 %-151 %).Die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war bei diesen Patienten gegenüber Gesunden um etwa eine Stunde verlängert.
• -Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUCinf des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47 % höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppen mit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant erachtet.
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=9) oder mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n=19) untersucht. Eine leichte Leberfunktionsstörung zeigte keinen relevanten Einfluss auf die systemische Exposition (AUCinf) des Gesamt-MTP-PE. Auch die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war ähnlich jener bei Gesunden. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUCinf des Gesamt-MTP-PE, bei insgesamt erhöhter Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, gegenüber Lebergesunden um 19% erhöht (90% KI: 94,1%-151%).Die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war bei diesen Patienten gegenüber Gesunden um etwa eine Stunde verlängert.
• +Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUCinf des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47% höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppen mit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant erachtet.
• -Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu 0,5 mg/kg (10 mg/m2) MEPACT erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen für die kumulative Exposition einen 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigerte pharmakologische Wirkungen von MEPACT dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:
• -Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen in kleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. MEPACT war nicht mutagen und verursachte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Embryotoxische Wirkungen traten nur in maternal toxischen Dosierungen auf.
• +Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu 0,5 mg/kg (10 mg/m2) MEPACT erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen für die kumulative Exposition einen 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigerte pharmakologische Wirkungen von MEPACT dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen in kleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. MEPACT war nicht mutagen und verursachte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Embryotoxische Wirkungen traten nur in maternal toxischen Dosierungen auf.
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25°C für 6 Stunden nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6h bei max. 25°C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
• +Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6 h bei max. 25 °C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
• -Im Kühlschrank lagern (2–8°C). Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.
• -Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe „Haltbarkeit“.
• +Lagerungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• -- MEPACT Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Durchstechflasche)
• -- Filter für MEPACT
• +·MEPACT Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion (Durchstechflasche)
• +·Filter für MEPACT
• -- Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, 100 ml Beutel
• -- Sterile Einmalspritze 60 ml oder 100 ml mit Luer-Anschluss
• -- Zwei mittelstarke (18G) sterile Injektionsnadeln
• +·Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, 100 ml Beutel
• +·Sterile Einmalspritze 60 ml oder 100 ml mit Luer-Anschluss
• +·Zwei mittelstarke (18G) sterile Injektionsnadeln
• -Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25°C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall.
• +Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25 °C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall.
• -Aufzuziehendes Volumen = [12,5 x berechnete Dosis (mg)] ml
• +Aufzuziehendes Volumen = [12,5 × berechnete Dosis (mg)] ml
• -Dosis Volumen
• -1,0 mg 12,5 ml
• -2,0 mg 25 ml
• -3,0 mg 37,5 ml
• -4,0 mg 50 ml
• +Dosis Volumen
• +1,0 mg 12,5 ml
• +2,0 mg 25 ml
• +3,0 mg 37,5 ml
• +4,0 mg 50 ml
• +
• +
• -14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20°C-25°C) für 6 Stunden nachgewiesen.
• +14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20 °C-25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen.
• -60’721(Swissmedic)
• +60721 (Swissmedic).
• -Takeda Pharma AG, Freienbach.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• -August 2016
• +August 2016.