• -Wirkstoff: Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.).
• -Hilfsstoffe: 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC); 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS).
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionsdispersion.
• -Eine Durchstechflasche enthält 4 mg Mifamurtid.
• -Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid.
• -
• +Wirkstoffe
• +Mifamurtid (vollsynthetisches Analogon eines Zellwandbestandteils von Mycobacterium sp.) als Mifamurtid Natrium.
• +Hilfsstoffe
• +1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (POPC),1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-L-serin, Mononatriumsalz (OOPS) pro vitro (entspricht Natrium 8,13 – 9,9 mg).
• +
• +
• -Pädiatrische Patienten
• -Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MEPACT wurden für Kinder ab einem Alter von 2 Jahren nachgewiesen. Bei Kindern unter zwei Jahren wird die Anwendung aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Ältere Patienten
• -Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid bei Patienten ≥65 Jahre mit Osteosarkom liegen keine Daten vor.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Ältere Patienten
• +Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Mifamurtid bei Patienten ≥65 Jahre mit Osteosarkom liegen keine Daten vor.
• +Kinder und Jugendliche
• +Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von MEPACT wurden für Kinder ab einem Alter von 2 Jahren nachgewiesen. Bei Kindern unter zwei Jahren wird die Anwendung aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit nicht empfohlen.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• -Bei Patienten mit bekanntem Asthma bronchiale oder sonstigen chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen sollte die prophylaktische Anwendung eines Bronchodilatators erwogen werden, da es in zwei Fällen bei Patienten mit vorbestehendem Asthma bronchiale unter der Behandlung mit MEPACT zu leicht- bis mittelgradigen Atembeschwerden kam. Sollten schwere respiratorische Nebenwirkungen auftreten, muss die Anwendung von MEPACT beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• +Es wurde über leichte bis mittelgradige Atembeschwerden im Zusammenhang mit Mifamurtid berichtet. Bei Patienten mit bekanntem Asthma bronchiale oder sonstigen chronisch-obstruktiven Lungenerkrankungen sollte die prophylaktische Anwendung eines Bronchodilatators erwogen werden. Sollten schwere respiratorische Nebenwirkungen auftreten, muss die Anwendung von MEPACT beendet und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Dosiereinheit, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +In in-vitro-Interaktionsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomale noch durch nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frisch isolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid nicht induziert.
• +Daher sind keine Interaktionen von Mifamurtid mit Substanzen zu erwarten, welche über die Zytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
• -Zu einem möglichen Einfluss von MEPACT auf eine Chemotherapie wurden nur wenige Studien durchgeführt, aus denen sich keine abschliessende Beurteilung ableiten lässt. Bisher ergaben sich jedoch keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der tumorhemmenden Wirkung einer Chemotherapie durch MEPACT (und umgekehrt).
• +Zu einem möglichen Einfluss von MEPACT auf eine Chemotherapie wurden nur wenige Studien durchgeführt, aus denen sich keine abschliessende Beurteilung ableiten lässt.
• -Pharmakokinetische Interaktionen
• -In In-vitro-Interaktionsstudien wurde die Stoffwechselaktivität des Zytochrom-P450-Systems in gepoolten menschlichen Lebermikrosomen weder durch liposomale noch durch nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid gehemmt. In Primärkulturen frisch isolierter menschlicher Hepatozyten wurde die metabolische Aktivität oder Transkription von Zytochrom-P450-Enzymen durch liposomale und nicht-liposomale Zubereitungen von Mifamurtid nicht induziert.
• -Daher sind keine Interaktionen von Mifamurtid mit Substanzen zu erwarten, welche über die Zytochrom-P450-Enzyme metabolisiert werden.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). MEPACT sollte daher nicht bei schwangeren Frauen und bei Frauen, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, eingesetzt werden.
• +Es liegen keine Daten zur Anwendung von Mifamurtid bei Schwangeren vor. Tierstudien zur Reproduktionstoxizität sind unzureichend (siehe «Präklinische Daten»). MEPACT sollte daher nicht bei schwangeren Frauen und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, eingesetzt werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Einige sehr häufige oder häufige unerwünschte Wirkungen von MEPACT (z.B. Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• +MEPACT hat einen mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.
• +Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.
• +Einige sehr häufige oder häufige unerwünschte Wirkungen von MEPACT (z.B. Benommenheit, Schwindel, Müdigkeit und Verschwommensehen) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.
• -Alle 248 Patienten, die während den einarmigen Phase-I und -II-Studien mit MEPACT behandelt wurden zeigten mindestens eine unerwünschte Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei >50% der Patienten auftraten, waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Mifamurtid stehen.
• +Alle 248 Patienten, die während den einarmigen Phase-I und -II-Studien mit MEPACT behandelt wurden, zeigten mindestens eine unerwünschte Wirkung. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei > 50% der Patienten auftraten, waren Schüttelfrost, Fieber, Müdigkeit, Übelkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen. Es wird davon ausgegangen, dass viele der häufigsten unerwünschten Wirkungen im Zusammenhang mit dem Wirkungsmechanismus von Mifamurtid stehen.
• -Unerwünschte Wirkungen werden nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10).
• +Unerwünschte Wirkungen werden nachfolgend nach Organsystem und Häufigkeit klassifiziert. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gefaesserkrankungen
• +Nicht bekannt: perikardialer Erguss.
• +Gefässerkrankungen
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -In einer Phase I Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der ersten Mifamurtid-Infusion in einer Dosierung von 6 mg/m2 auftrat. Der Patient litt unter Zittern, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde auch über eine allergische Reaktion (Hypertonie) Grad 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In einer Phase-I-Studie wurde über eine schwere allergische Reaktion berichtet, die nach der ersten Mifamurtid-Infusion in einer Dosierung von 6 mg/m2 auftrat. Der Patient litt unter Zittern, Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, unkontrollierbarem Husten, Atemnot, zyanotischen Lippen, Schwindel, Schwäche, Hypotonie, Tachykardie, Hypertonie und Hypothermie, die zum Studienabbruch führten. In einer Phase III Studie wurde auch über eine allergische Reaktion (Hypertonie) Grad 4 berichtet, die eine stationäre Behandlung erforderlich machte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Anzeichen und Symptome
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: L03AX15
• +ATC-Code
• +L03AX15
• -Mifamurtid (Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin, MTP-PE) ist ein vollsynthetisches Analogon von Muramyldipeptid (MDP), dem immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium sp. MTP-PE hat ähnliche immunstimulierende Eigenschaften wie das natürliche MDP. MEPACT ist eine liposomale Zubereitung, die in vivo nach intravenöser Infusion gezielt von Makrophagen aufgenommen wird.
• -MTP-PE bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch MEPACT werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1β), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In vitro mit MTP-PE behandelte menschliche Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-, Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken. Die Anwendung von MEPACT in vivo bewirkte in Maus- und Rattenmodellen von Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen eine Hemmung des Tumorwachstums.
• +Mifamurtid (Muramyltripeptid-Phosphatidylethanolamin, MTP-PE) ist ein vollsynthetisches Analogon von Muramyldipeptid (MDP), dem immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von Mycobacterium sp. Mifamurtid hat ähnliche immunstimulierende Eigenschaften wie das natürliche MDP. MEPACT ist eine liposomale Zubereitung, die in vivo nach intravenöser Infusion gezielt von Makrophagen aufgenommen wird.
• +Die Anwendung von MEPACT in vivo bewirkte in Maus- und Rattenmodellen von Lungenmetastasen, Haut- und Lebertumoren sowie Fibrosarkomen eine Hemmung des Tumorwachstums.
• -Klinische Studien
• -In einer randomisierten Phase-III-Studie an n=678 Patienten im Alter von 1,4-30,6 Jahren mit frisch diagnostizierten resezierbaren hochmalignen Osteosarkomen führte die Zugabe von MEPACT zu einer Kombinations-Chemotherapie (Doxorubicin/Cisplatin/Methotrexat mit oder ohne Ifosfamid) gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu einer signifikanten Erhöhung der Gesamtüberlebensrate. Der Zusatz von MEPACT reduzierte gegenüber der alleinigen Chemotherapie das Sterberisiko um 28% (Hazard Ratio = 0,72 [95%-Konfidenzintervall = 0,53; 0,97], p=0,031).
• +Pharmakodynamik
• +Mifamurtid bindet spezifisch an NOD2, einen hauptsächlich auf Monozyten, dendritischen Zellen und Makrophagen vorhandenen Rezeptor, und ist ein Makrophagenaktivator. Bei Aktivierung menschlicher Makrophagen durch MEPACT werden Zytokine wie Tumornekrosefaktor (TNF-α), Interleukin-1 (IL-1ß), IL-6, IL-8 und IL-12 sowie Adhäsionsmoleküle wie das Lymphozytenfunktions-assoziierte Antigen-1 (LFA-1) und das interzelluläre Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1) gebildet. In in vitro mit Mifamurtid behandelte menschliche Monozyten töteten allogene und autologe Tumorzellen (u.a. von Melanomen, Ovarial-, Colon- und Nierenzellkarzinomen) ab, ohne toxisch auf die normalen Zellen zu wirken.
• +Klinische Wirksamkeit
• +In einer randomisierten Phase-III-Studie an 678 Patienten im Alter von 1,4-30,6 Jahren mit frisch diagnostizierten resezierbaren hochmalignen Osteosarkomen führte die Zugabe von MEPACT zu einer Kombinations-Chemotherapie (Doxorubicin/Cisplatin/Methotrexat mit oder ohne Ifosfamid) gegenüber der alleinigen Chemotherapie zu einer signifikanten Erhöhung der Gesamtüberlebensrate. Der Zusatz von MEPACT reduzierte gegenüber der alleinigen Chemotherapie das Sterberisiko um 28% (Hazard Ratio = 0,72 [95%-Konfidenzintervall = 0,53; 0,97], p=0,031).
• -Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 4 mg bei gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid mit einer Halbwertszeit von 2,05±0,40 Stunden aus dem Serum entfernt und die Gesamtkonzentrationen im Serum (d.h. Summe der liposomalen und freien Fraktion) waren sehr gering. Die AUC betrug im Mittel 17,0±4,86 h × nM, die Cmax 15,7±3,72 nM.
• -Die Pharmakokinetik von Mifamurtid bei Patienten unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei gesunden Probanden.
• -In einer Studie mit Mehrfachdosierung (2mal wöchentlich) fanden sich weder für die Gesamtkonzentration noch für die freie Fraktion Hinweise auf eine Kumulation von Mifamurtid.
• +Absorption
• +Nicht zutreffend.
• -Der Metabolismus von L-MTP-PE wurde beim Menschen nicht untersucht.
• +Der Metabolismus von Mifamurtid wurde beim Menschen nicht untersucht.
• -Nach Injektion radioaktiv markierter Liposomen, die Mifamurtid enthielten, war die mittlere Halbwertszeit des radioaktiven Materials biphasisch mit einer α-Phase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Minuten sowie einer terminalen Halbwertszeit von etwa 18 Stunden.
• +Nach intravenöser Gabe einer Dosis von 4 mg bei gesunden erwachsenen Probanden wurde Mifamurtid mit einer Halbwertszeit von 2,05±0,40 Stunden aus dem Serum entfernt und die Gesamtkonzentrationen im Serum (d.h. Summe der liposomalen und freien Fraktion) waren sehr gering. Die AUC betrug im Mittel 17,0±4,86 h x nM, die Cmax 15,7±3,72 nM.
• +Nach Injektion radioaktiv markierter Liposomen, die Mifamurtid enthielten, war die mittlere Halbwertszeit des radioaktiven Materials biphasisch mit einer α-Phase mit einer Halbwertszeit von etwa 15 Minuten sowie einer terminalen Halbwertszeit von etwa 18 Stunden. In einer Studie mit Mehrfachdosierung (2mal wöchentlich) fanden sich weder für die Gesamtkonzentration noch für die freie Fraktion Hinweise auf eine Kumulation von Mifamurtid.
• -Kinder/Jugendliche
• -Die Pharmakokinetik von Mifamurtid wurde bei Osteosarkom-Patienten ab einem Alter von 6 Jahren untersucht. Clearance und Halbwertszeit unterschieden sich nicht in relevanter Weise von jener in Erwachsenen, sodass die empfohlene Dosierung von 2mg/m2 für alle Altersgruppen als adäquat erachtet werden kann.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n=9) oder mittelschwerer (n=8) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (ClKr >80 mL/min, n=16) untersucht. Eine leichte (50 mL/min ≤ ClKr ≤80 mL/min) oder mittelschwere (30 mL/min ≤ ClKr <50 mL/min) Niereninsuffizienz zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Clearance des Gesamt-MTP-PE oder die systemische Exposition (AUCinf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE.
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClKr <30 mL/min) wurde Mifamurtid nicht untersucht.
• +Die Pharmakokinetik von Mifamurtid bei Patienten unterschied sich nicht in relevanter Weise von jener bei gesunden Probanden.
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=9) oder mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n=19) untersucht. Eine leichte Leberfunktionsstörung zeigte keinen relevanten Einfluss auf die systemische Exposition (AUCinf) des Gesamt-MTP-PE. Auch die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war ähnlich jener bei Gesunden. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUCinf des Gesamt-MTP-PE, bei insgesamt erhöhter Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, gegenüber Lebergesunden um 19% erhöht (90% KI: 94,1%-151%).Die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war bei diesen Patienten gegenüber Gesunden um etwa eine Stunde verlängert.
• -Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUCinf des freien (nicht-Liposom-gebundenen) MTP-PE bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47% höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppen mit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant erachtet.
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid-Natrium wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (Child-Pugh Klasse A; n=9) oder mittelschwerer (Child-Pugh Klasse B; n=8) Leberfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Leberfunktion (n=19) untersucht. Eine leichte Leberfunktionsstörung zeigte keinen relevanten Einfluss auf die systemische Exposition (AUCinf) des Gesamt-Mifamurtid. Auch die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war ähnlich jener bei Gesunden. Bei mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die AUCinf des Gesamt- Mifamurtid, bei insgesamt erhöhter Variabilität der pharmakokinetischen Parameter, gegenüber Lebergesunden um 19% erhöht (90% KI: 94,1%-151%). Die Halbwertszeit des gesamten und des freien MTP-PE war bei diesen Patienten gegenüber Gesunden um etwa eine Stunde verlängert.
• +Darüber hinaus war die mittlere Plasma AUCinf des freien (nicht-Liposom-gebundenen) Mifamurtid bei leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 47% höher als die korrespondierenden Werte der entsprechenden Gruppen mit normaler Leberfunktion. Diese Unterschiede werden als klinisch nicht relevant erachtet.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis von 4 mg Mifamurtid-Natrium wurde bei erwachsenen Probanden mit leichter (n=9) oder mittelschwerer (n=8) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion (ClKr > 80 mL/min, n=16) untersucht. Eine leichte (50 mL/min ≤ ClKr ≤80 mL/min) oder mittelschwere (30 mL/min ≤ ClKr < 50 mL/min) Niereninsuffizienz zeigte keinen relevanten Einfluss auf die Clearance des Gesamt-Mifamurtid oder die systemische Exposition (AUCinf) des freien (nicht-Liposom-gebundenen) Mifamurtid.
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz (ClKr < 30 mL/min) wurde Mifamurtid nicht untersucht.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Pharmakokinetik von Mifamurtid wurde bei Osteosarkom-Patienten ab einem Alter von 6 Jahren untersucht. Clearance und Halbwertszeit unterschieden sich nicht in relevanter Weise von jener in Erwachsenen, sodass die empfohlene Dosierung von 2mg/m2 für alle Altersgruppen als adäquat erachtet werden kann.
• +
• -Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu 0,5 mg/kg (10 mg/m2) MEPACT erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen für die kumulative Exposition einen 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigerte pharmakologische Wirkungen von MEPACT dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen in kleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. MEPACT war nicht mutagen und verursachte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Embryotoxische Wirkungen traten nur in maternal toxischen Dosierungen auf.
• +Daten aus einer 6-monatigen Studie an Hunden, die täglich eine intravenöse Injektion von bis zu 0,5 mg/kg (10 mg/m2) MEPACT erhielten, zeigen gegenüber der empfohlenen klinischen Dosis beim Menschen für die kumulative Exposition einen 8- bis 19-fachen Sicherheitsabstand in Bezug auf die ersichtliche Toxizität. Die wesentlichen toxischen Wirkungen, die unter diesen hohen Tages- und kumulativen Dosen auftraten, stellten in der Hauptsache übersteigerte pharmakologische Wirkungen von MEPACT dar und umfassten Pyrexie, Zeichen einer starken Entzündungsreaktion wie Synovitis, Bronchopneumonie und Perikarditis sowie entzündliche Nekrosen in Leber und Knochenmark. Daneben wurden folgende Ereignisse beobachtet:
• +Blutungen und verlängerte Gerinnungszeiten, Infarkte, morphologische Wandveränderungen in kleinen Arterien, Ödeme und Stauungen im Zentralnervensystem, geringfügige kardiale Wirkungen sowie leichte Hyponatriämie. MEPACT war nicht mutagen und verursachte bei Ratten und Kaninchen keine teratogenen Wirkungen. Embryotoxische Wirkungen traten nur in maternal toxischen Dosierungen auf.
• -Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
• +Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Haltbarkeit nach Anbruch
• +
• -Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25 °C für 6 Stunden nachgewiesen.
• -Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6 h bei max. 25 °C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
• +Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei bis zu 25°C für 6 Stunden nachgewiesen.
• +Aus mikrobiologischer Sicht wird eine sofortige Verwendung empfohlen. Falls die Dispersion nach Zubereitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung der rekonstituierten, gefilterten und verdünnten Dispersion verantwortlich. Diese darf 6h bei max. 25°C nicht überschreiten. Die Dispersion nicht im Kühlschrank lagern und nicht einfrieren.
• -Im Kühlschrank lagern (2–8 °C). Nicht einfrieren.
• +Im Kühlschrank lagern (2–8°C).
• +Nicht einfrieren.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 50 ml isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion rekonstituiert. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid. Die der berechneten Dosis entsprechende Menge der rekonstituierten Dispersion wird entsprechend den nachfolgend beschriebenen Einzelschritten über den beigefügten Filter aufgezogen und mit weiteren 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion verdünnt.
• +Der Inhalt einer Durchstechflasche wird mit 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion rekonstituiert. Nach Rekonstitution enthält jeder ml der Dispersion in der Durchstechflasche 0,08 mg Mifamurtid-Natrium. Die der berechneten Dosis entsprechende Menge der rekonstituierten Dispersion wird entsprechend den nachfolgend beschriebenen Einzelschritten über den beigefügten Filter aufgezogen und mit weiteren 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion verdünnt.
• -·Filter für MEPACT
• +·Filter für MEPACT Es sollte nur der mitgelieferte Filter verwendet werden.
• -Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25 °C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall.
• -1. Den Schnappdeckel der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkoholtupfer reinigen.
• -2. Den Filter aus der Blisterpackung entnehmen, und den Dorn des Filters nach Abziehen der Kappe fest durch das Septum der Durchstechflasche stechen, bis der Filter aufsitzt. Die Kappe auf dem Luer-Anschluss des Filters sollte noch nicht abgezogen werden.
• -3. Einen Beutel mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, Nadel und Spritze bereitlegen (nicht in der Packung enthalten).
• -4. Vorgesehene Einstichstelle des Beutels mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit einem Alkoholtupfer abwischen.
• -5. 50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit Nadel und Spritze aus dem Beutel aufziehen.
• -6. Nadel von der Spritze abziehen, Kappe am Luer-Anschluss des Filters öffnen und Spritze auf den Luer-Anschluss des Filters aufsetzen (Abb. 1).
• -(image)
• -Abbildung 1
• -7. Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion durch festen Druck auf den Spritzenkolben langsam in die Durchstechflasche geben. Filter und Spritze nicht aus der Durchstechflasche ziehen.
• -8. Durchstechflasche etwa eine Minute lang ruhig stehen lassen, damit die Trockensubstanz vollständig durchfeuchtet wird.
• -9. Anschliessend Durchstechflasche mit aufgesetztem Filter und Spritze eine Minute lang kräftig schütteln. Dadurch kommt es zur spontanen Ausbildung der Liposomen (Abb. 2).
• +Das gefriergetrocknete Pulver sollte vor der Rekonstitution, Filtration mit dem beigefügten Filter und Verdünnung eine Temperatur von etwa 20-25°C annehmen. Dies ist nach etwa 30 Minuten der Fall.
• +1.Den Schnappdeckel der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkoholtupfer reinigen.
• +2.Den Filter aus der Blisterpackung entnehmen, und den Dorn des Filters nach Abziehen der Kappe fest durch das Septum der Durchstechflasche stechen, bis der Filter aufsitzt. Die Kappe auf dem Luer-Anschluss des Filters sollte noch nicht abgezogen werden.
• +3.Einen Beutel mit 100 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion, Nadel und Spritze bereitlegen (nicht in der Packung enthalten).
• +4.Vorgesehene Einstichstelle des Beutels mit der isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit einem Alkoholtupfer abwischen.
• +5.50 ml isotonischer Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion mit Nadel und Spritze aus dem Beutel aufziehen.
• +6.Nadel von der Spritze abziehen, Kappe am Luer-Anschluss des Filters öffnen und Spritze auf den Luer-Anschluss des Filters aufsetzen (Abb. 1).
• + (image) Abbildung 1 Es sollte nur der mitgelieferte Filter verwendet werden. Das Erscheinungsbild des mitgelieferten Filters kann von dem im Bild abweichen.
• +
• +7.Isotonische Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion durch festen Druck auf den Spritzenkolben langsam in die Durchstechflasche geben. Filter und Spritze nicht aus der Durchstechflasche ziehen.
• +8.Durchstechflasche etwa eine Minute lang ruhig stehen lassen, damit die Trockensubstanz vollständig durchfeuchtet wird.
• +9.Anschliessend Durchstechflasche mit aufgesetztem Filter und Spritze eine Minute lang kräftig schütteln. Dadurch kommt es zur spontanen Ausbildung der Liposomen (Abb. 2).
• -10. Durchstechflasche auf den Kopf stellen und die gewünschte Dosis durch langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens aufziehen (Abb. 3). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,08 mg Mifamurtid. Das aufzuziehende Volumen je Dosis wird folgendermassen berechnet:
• -Aufzuziehendes Volumen = [12,5 × berechnete Dosis (mg)] ml
• +10.Durchstechflasche auf den Kopf stellen und die gewünschte Dosis durch langsames Zurückziehen des Spritzenkolbens aufziehen (Abb. 3). Jeder ml der rekonstituierten Lösung enthält 0,08 mg Mifamurtid-Natrium. Das aufzuziehende Volumen je Dosis wird folgendermassen berechnet:
• +Aufzuziehendes Volumen = [12,5 x berechnete Dosis (mg)] ml
• -11. Gefüllte Spritze vom Filter abziehen und eine frische Nadel aufsetzen. Vorgesehene Injektionsstelle am Infusionsbeutel mit einem Alkoholtupfer abwischen und die Dispersion aus der Spritze in den Originalbeutel mit der restlichen isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion injizieren (Abb. 4).
• +11.Gefüllte Spritze vom Filter abziehen und eine frische Nadel aufsetzen. Vorgesehene Injektionsstelle am Infusionsbeutel mit einem Alkoholtupfer abwischen und die Dispersion aus der Spritze in den Originalbeutel mit der restlichen isotonischen Natriumchloridlösung 0,9% (9 mg/ml) zur Injektion injizieren (Abb. 4).
• -12. Lösung durch vorsichtiges Schwenken des Beutels durchmischen.
• -13. Patientenangaben, Datum und Uhrzeit auf dem Etikett des Beutels mit der rekonstituierten, filtrierten und verdünnten liposomalen Dispersion vermerken.
• -14. Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20 °C-25 °C) für 6 Stunden nachgewiesen.
• -15. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 6 Stunden Raumtemperatur nicht überschreiten sollte.
• -16. Die liposomale Dispersion wird über einen Zeitraum von etwa einer Stunde infundiert.
• +12.Lösung durch vorsichtiges Schwenken des Beutels durchmischen.
• +13.Patientenangaben, Datum und Uhrzeit auf dem Etikett des Beutels mit der konstituierten, filtrierten und verdünnten liposomalen Dispersion vermerken.
• +14.Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei Raumtemperatur (etwa 20°C-25°C) für 6 Stunden nachgewiesen.
• +15.Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Dispersion sofort verwendet werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die normalerweise 6 Stunden Raumtemperatur nicht überschreiten sollte.
• +16.Basierend auf der liposomalen Natur des Produkts wird eine Verwendung eines Infusionsset mit einem Inline-Filter während der Verabreichung nicht empfohlen.
• +17.Die liposomale Dispersion wird über einen Zeitraum von etwa einer Stunde infundiert.
• -60721 (Swissmedic).
• +60721(Swissmedic)
• -1 Durchstechflasche mit 4 mg Mifamurtid inkl. sterilem Einmalfilter. [A]
• +1 Durchstechflasche mit 4 mg Mifamurtid-Natrium inkl. sterilem Einmalfilter. [A]
• -Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.
• +Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon
• -August 2016.
• +Januar 2021