• -Lactosum monohydricum 61.5 mg, Cellulosum microcristallinum, Maydis amylum pregelificatum, Carboxymethylamylum natricum (entspricht 0.14-0.21 mg Natrium), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica, Überzug: Hypromellosum, Talcum, Macrogolum (PEG 8000), Titanii dioxidum, Ferrum oxidatum flavum.
• +Lactosum monohydricum 61.5 mg, cellulosum microcristallinum, maydis amylum pregelificatum, carboxymethylamylum natricum (entspricht 0.14-0.21 mg Natrium), magnesii stearas, silica colloidalis anhydrica.
• +Überzug: hypromellosum, talcum, macrogolum (PEG 8000), titanii dioxidum, ferrum oxidatum flavum.
• -Die empfohlene Dosierung von Letrozol Mylan beträgt 2.5 mg 1×/d. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik; Absorption»).
• -Die adjuvante Therapie mit Letrozol Mylan sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Mylan nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• +Die empfohlene Dosierung von Letrozol Viatris beträgt 2.5 mg 1x/Tag. Die Einnahme kann unabhängig von einer Mahlzeit erfolgen (s. «Pharmakokinetik/Absorption»).
• +Die adjuvante Therapie mit Letrozol Viatris sollte während 5 Jahren oder bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden. Die erweiterte adjuvante Therapie mit Letrozol Viatris nach 5-jähriger Therapie mit Tamoxifen sollte bis zum Auftreten eines Rezidivs durchgeführt werden.
• -Letrozol Mylan darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• +Letrozol Viatris darf bei Kindern und Jugendlichen nicht angewendet werden.
• -Letrozol Mylan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.
• +Letrozol Viatris kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, da Nahrung keine Auswirkung auf das Ausmass der Absorption hat.
• -Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).
• +Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Überproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. Pharmakokinetik»).
• -Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• +Schwangerschaft, Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Mylan mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Viatris mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können (s. «Interaktionen»).
• -Letrozol Mylan senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Mylan zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• +Letrozol Viatris senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Viatris zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -Tendonitis und Sehnenriss (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Massnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Tendonitis und Sehnenriss (selten) können auftreten. Die Patienten müssen engmaschig überwacht werden und geeignete Massnahmen (z.B. Immobilisierung) für die betroffene Sehne eingeleitet werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Mylan nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Mylan das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• +Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Viatris nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Viatris das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• -Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• +Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• -Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
• -Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol Mylan noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol Mylan direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
• +Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/Tag) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
• +Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol Viatris noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol Viatris direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
• -Letrozol Mylan ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Mylan ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol Mylan bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Letrozol Viatris ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Viatris ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Es gibt keine adäquaten Daten zur Anwendung von Letrozol Viatris bei Schwangeren. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• -Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:
• -Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000,
• -<1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet.
• +Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.
• +Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Angioödem.
• -Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.
• +Häufig: Trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.
• -Gelegentlich: Tendonitis.
• +Gelegentlich: Tendinitis.
• -Häufig: vaginale Blutung.
• -Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.
• +Häufig: Vaginale Blutung.
• +Gelegentlich: Vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.
• -Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.
• +Häufig: Peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
• -1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
• -Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p=0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; Cl 95%:0.70-1.06).
• -Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87, CI 95%: 0.78-0.97; p=0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n=4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
• +1.Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war.
• +2.Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
• +Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Überleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p=0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; Cl 95%: 0.70-1.06).
• +Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p=0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n=4922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
• -Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57, CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71), sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51) beobachtet.
• +Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71), sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51) beobachtet.
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (n=2582) oder Placebo (n=2586) randomisiert.
• -Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Femara wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.
• +Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.
• -Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40, p=0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p<0.0001).
• +Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p<0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p=0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p<0.0001).
• -Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane
• -Überleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.
• +Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Überleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.
• -In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, P=0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0.003) und Gesamtüberlebensrate (p=0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.
• +In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p=0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p=0.003) und Gesamtüberlebensrate (p=0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.
• -Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• +Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2 ± 7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8 ± 0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84 ± 7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• -Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• +Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7x höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2x höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Überproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Überproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Überproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• -In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• +In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozol Spiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• -In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h-Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h-Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.
• +In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/Tag (ungefähr das 1- bis 100-Fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Überlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h-Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/Tag erhielten, dem 0.4-Fachen der AUC0-24h-Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.
• -Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Mylan während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Die präklinischen Beobachtungen waren auf jene, die in Verbindung mit der anerkannten pharmakologischen Wirkung bestehen, beschränkt. Diese stellen somit die einzigen Sicherheitsbedenken hinsichtlich der Anwendung am Menschen von den Tierstudien her dar. Deshalb ist Letrozol Viatris während der Schwangerschaft und in der Stillzeit kontraindiziert (s. Kontraindikationen»).
• -In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25°C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen
• +Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.
• +[Version 105 D]