• -Wirkstoff: Fingolimod.
• -Hilfsstoffe: Excip. pro capsula.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Kapseln zu 0.25 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).
• -Kapseln zu 0.5 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).
• -
• +Wirkstoffe
• +Fingolimod als Fingolimodhydrochlorid
• +Hilfsstoffe
• +Kapseln zu 0.25 mg:
• +Fingolimod 0.25 mg als Fingolimodhydrochlorid, Mannitol, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylbetadex, Magnesiumstearat, Gelatine, Titandioxid, gelbes Eisenoxid, Schellack, schwarzes Eisenoxid, Propylenglycol, Ammoniak-Lösung 28% pro capsula.
• +Kapseln zu 0.5 mg:
• +Fingolimod 0.5 mg als Fingolimodhydrochlorid, Mannitol, Magnesiumstearat, gelbes Eisenoxid, Titandioxid, Gelatine, Schellack, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Propylenglycol, gereinigtes Wasser, Ammoniak-Lösung 28%, Kaliumhydroxid, schwarzes Eisenoxid, Dimeticon pro capsula.
• +
• +
• -Überwachung nach Erstgabe von Gilenya
• +Therapieeinleitung
• -Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende «Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe» in dieser Rubrik und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Eine verlängerte kardiale Überwachung über die ersten sechs Stunden nach Therapiebeginn hinaus ist für bestimmte Patienten erforderlich (s. auch nachstehende «Tabellarische Zusammenfassung – Überwachung nach Erstgabe» in dieser Rubrik und unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Darüber hinaus liegt es in der Verantwortung des behandelnden Arztes zu entscheiden, inwieweit ein Monitoring der Vitalparameter/des EKGs auch bei nachfolgenden Gaben erfolgen muss (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Gilenya – Tabellarische Zusammenfassung
• +Tabelle 1: Überwachung nach Erstgabe von Gilenya – Tabellarische Zusammenfassung
• -sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: ·Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck ·EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung ·Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung ·Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• -
• -
• +sollte eine 6-stündige Überwachung auf Symptome einer Bradykardie sowie auf atrioventrikuläre Überleitungsstörungen wie folgt erfolgen: Stündliche Messungen von Puls und Blutdruck EKG vor Behandlungsbeginn und nach der 6-stündigen Überwachung Möglichkeit einer kardiologischen Notfallbehandlung Eine kontinuierliche (Echtzeit-) EKG-Überwachung wird empfohlen.
• -Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: ·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute ·Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block ·QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: ·neu aufgetretener AV-Block 3. Grades ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
• -Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhythmie bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.
• -
• -
• +Wenn im EKG 6 Stunden nach der ersten Dosis einer der folgenden Befunde vorliegt: Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute Persistierender neuer AV-Block 2.Grades oder höhergradiger AV-Block QTc-Intervall ≥500 ms Wenn folgender EKG-Befund zu jedwedem Zeitpunkt während der Überwachungsphase nach Ersteinnahme vorliegt: neu aufgetretener AV-Block 3. Grades ist die Verlängerung des kardialen Monitorings mindestens über Nacht angezeigt.
• +Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhythmie-bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.
• -Für prädisponierte Patienten mit: ·bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) ·Stauungsinsuffizienz ·zerebrovaskulärer Krankheit ·unkontrolliertem Bluthochdruck ·schwerer unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: ·Myokardinfarkt ·Herzstillstand ·Rezidivierende Synkopen ·Symptomatische Bradykardie sollte vor Behandlungsbeginn: ·ein Kardiologe konsultiert werden ·das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden
• -
• -
• +Für prädisponierte Patienten mit: bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris) Stauungsinsuffizienz zerebrovaskulärer Krankheit unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe Sowie bei Patienten mit folgenden Erkrankungen in der Vorgeschichte: Myokardinfarkt Herzstillstand Rezidivierende Synkopen Symptomatische Bradykardie sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festgelegt werden
• -Bei Patienten unter ·Betablockern ·Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, oder Dilitiazem) ·anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin) sollte, vor Behandlungsbeginn:ein Kardiologe konsultiert werden ·zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder ·Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.
• -
• -
• +Bei Patienten unter Betablockern Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, oder Dilitiazem) anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin) sollte, vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.
• -Bei Patienten mit: ·signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn ·zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) sollte vor Behandlungsbeginn: ·ein Kardiologe konsultiert werden und ·das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festgelegt werden.
• +Bei Patienten mit: signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn zusätzlichen Risikofaktoren für das Auftreten einer QT-Verlängerung (wie z.B. Hypokaliämie, Hypomagnesiämie oder angeborenes Long-QT-Syndrom) sollte vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden und das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierliches EKG-Monitoring mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festgelegt werden.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Niereninsuffizienz
• -Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.
• -Leberinsuffizienz
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Gilenya soll bei Kindern unter 10 Jarhen nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limiterte Daten zur Verfügung (s. «Klinische Wirksamkeit») .
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Es stehen keine klinischen Daten zu Wirkung und Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz zur Verfügung.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Gilenya soll bei Kindern unter 10 Jahren nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limitierte Daten zur Verfügung (s. «klinische Wirksamkeit»).
• -·Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythymischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen, sollen nicht mit Gilenya behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• +·Patienten mit schweren Herzrhythmusstörungen, die einer antiarrhythymischen Behandlung mit Klasse Ia und III Antiarrhythmika bedürfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen»).
• -·Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C) sollen nicht mit Gilenya behandelt werden.
• +·Patienten mit mittlerer und schwerer Leberinsuffizienz/Leberzirrhose (entsprechend Child-Pugh-Klasse B und C).
• -·Gilenya ist während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.
• +·Gilenya ist bei Patientinnen im gebährfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazepion, sowie bei Schwangerschaft und in der Stillzeit kontrainduziert.
• -Die selben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe werden empfohlen, bei Unterbruch der Therapie für:
• +Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe werden empfohlen, bei Unterbruch der Therapie für:
• -·Ist der Zeitraum der Behandlungsunterbrechnung kürzer, als oben genannt, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• +·Ist der Zeitraum der Behandlungsunterbrechung kürzer, als oben genannt, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• -Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0.1× 109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl <0.2× 109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• +Zusätzlich wird empfohlen, das grosse Blutbild inklusive Differentialblutbild in Monat 3 und danach regelmässig - mindestens jährlich - während der Behandlung sowie bei Anzeichen einer Infektion zu kontrollieren. Bei einer bestätigten Gesamtlymphozytenzahl <0.1x109/l sollte die Behandlung bis zur Besserung pausiert werden. Bei einer Gesamtlymphozytenzahl <0.2x109/l sollten engmaschige Kontrollen des Differentialblutbildes mindestens alle 3 Monate erfolgen.
• -Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe. Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate dauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte eine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien nicht erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Corticosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Gilenya kurze Corticosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe. Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate dauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»).
• +Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte eine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien nicht erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Corticosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Gilenya kurze Corticosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• -PML Fälle traten ohne Vorbehandlung mit Natalizumab nach einer ungefähren Behandlungsdauer von 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert).
• +MRI-Befunde, die auf eine PML hindeuten, können bereits vor dem Auftreten klinischer Anzeichen oder Symptome sichtbar sein. Fälle von PML, die auf der Grundlage von MRI-Befunden und dem Nachweis von JCV-DNA im Liquor bei Abwesenheit von klinischen Anzeichen oder spezifischen Symptomen für PML diagnostiziert wurden, wurden bei Patienten berichtet, die mit MS-Arzneimitteln behandelt wurden, die mit einem Risiko für eine PML assoziiert werden, wozu auch Gilenya gehört.
• +PML-Fälle traten ohne Vorbehandlung mit Natalizumab nach einer ungefähren Behandlungsdauer von 2-3 Jahren auf. Das geschätzte Risiko scheint nach kumulierter Exposition im Laufe der Zeit zu steigen, ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist aber nicht bekannt. Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert).
• -Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nicht bekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen. Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +Seit Markteinführung sind Fälle von Kryptokokkeninfektionen einschliesslich Kryptokokkenmeningitis berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Fälle traten nach einer Behandlung von ungefähr 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist jedoch nicht bekannt. Kryptokokkenmeningitis kann tödlich verlaufen.
• +Aus diesem Grund sollten Patienten mit Symptomen und Anzeichen, die einer Kryptokokkenmeningitis entsprechen (Kopfschmerzen begleitet von Nackenstarre, Lichtempfindlichkeit, Übelkeit und/oder Verwirrtheit) umgehend diagnostisch beurteilt werden. Wird eine Kryptokokkenmeningitis diagnostiziert, ist eine geeignete Behandlung einzuleiten.
• +Infektionen mit humanem Papillomavirus
• +Infektionen mit humanem Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillom, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingter Krebserkrankungen, wurden bei mit Gilenya behandelten Patienten nach der Markteinführung berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fingolimod sollte vor Beginn der Behandlung mit Gilenya eine Impfung gegen HPV unter Berücksichtigung der Impfempfehlungen in Betracht gezogen werden. Eine Krebsvorsorge, einschliesslich Pap-Test wird gemäss Versorgungsstandard empfohlen.
• +
• -Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT) trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. In klinischen Studien mit erwachsenen MS Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG) bei 8.0% (Placebo 1.9%). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%) und die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Bei einem Nachweis von- Transaminasenerhöhungen (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt werden. Bei wiederholtem Nachweis von Transaminasenerhöhung (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der ONG sollte Gilenya abgesetzt werden und erst dann wieder mit Therapie begonnen werden, wenn sich die Werte normalisiert haben.
• +Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT) trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. In klinischen Studien mit erwachsenen MS Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG) bei 8.0% (Placebo 1.9%). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%) und die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet.
• +Bei einem Nachweis von- Transaminasenerhöhungen (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt werden. Bei wiederholtem Nachweis von Transaminasenerhöhung (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der ONG sollte Gilenya abgesetzt werden und erst dann wieder mit Therapie begonnen werden, wenn sich die Werte normalisiert haben.
• -Malignome
• -Kutane Neoplasien
• -Bei Risikopatienten für maligne kutane Neoplasien sollen vor Beginn einer Therapie mit Gilenya und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen. Fälle von malignen kutanen Neoplasien (z.B. Basalzellkarzinome, Melanome) sind unter der Behandlung mit Gilenya aufgetreten. Auch ohne Risikofaktoren ist eine entsprechende, regelmässige Überwachung empfohlen.
• -Generell haben Patienten unter Immunsuppression ein erhöhtes Risiko, an Lymphomen oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In den klinischen Studien und nach Markteinführung gab es Einzelfälle von Lymphomen und weitere dermatologische Neoplasien.
• +Kutane Malignome
• +Basalzellkarzinome (BCC) und andere kutane Neoplasien wie malignes Melanom, Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom und Merkelzellkarzinom wurden bei Patienten berichtet, die mit Gilenya behandelt wurden (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei allen Patienten, insbesondere mit aber auch ohne erhöhtem Risiko für maligne kutane Neoplasien, sollen vor Beginn einer Therapie mit Gilenya und im weiteren Verlauf regelmässige dermatologische Untersuchungen erfolgen.
• +Da ein potenzielles Risiko für maligne kutane Neoplasien besteht, sollten Patienten, die mit Gilenya behandelt werden, vor ungeschützter Exposition gegenüber Sonnenlicht gewarnt werden. Diese Patienten sollten keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA.Photochemotherapie erhalten.
• +Lymphome
• +Patienten, die Immunsuppressiva erhalten, sind in der Regel einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an einem Lymphom oder anderen malignen Neoplasien zu erkranken. In klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphom berichtet. Die berichteten Fälle waren heterogener Natur, es handelte sich vor allem um Non-Hodgkin-Lymphome, einschliesslich B-Zell- und T-Zell-Lymphomen. Auch Fälle von kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides) wurden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Umstellung von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen muss die Halbwertszeit und die Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Reaktivierung der Krankheit zu vermindern. Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich erstelltes grosses Blutbild (d.h. nach Absetzen der vorherigen Therapie) verfügbar sein, um sicher zu stellen, dass allfällige Immunwirkungen (d.h. Zytopenie) abgeklungen sind.
• +Bei der Umstellung von anderen krankheitsmodifizierenden Behandlungen müssen die Eliminationshalbwertszeit und die Wirkungsweise der anderen Therapie berücksichtigt werden, um einen additiven Immuneffekt zu vermeiden und gleichzeitig das Risiko einer Reaktivierung der Krankheit zu vermindern. Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich erstelltes grosses Blutbild (d.h. nach Absetzen der vorherigen Therapie) verfügbar sein, um sicher zu stellen, dass allfällige Immunwirkungen (d.h. Zytopenie) abgeklungen sind.
• -Infolge der langen Halbwertszeit von Natalizumab oder Teriflunomid ist bei der Umstellung der Patienten von diesen Therapien auf Gilenya in Bezug auf mögliche additive Immunwirkungen Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung mit Gilenya nach sorgfältiger Beurteilung von Fall zu Fall festzulegen.
• +Infolge der langen Eliminationshalbwertszeit von Natalizumab oder Teriflunomid ist bei der Umstellung der Patienten von diesen Therapien auf Gilenya in Bezug auf mögliche additive Immunwirkungen Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, den Zeitpunkt der Therapieeinleitung mit Gilenya nach sorgfältiger Beurteilung von Fall zu Fall festzulegen.
• -Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Gilenya berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Gilenya beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Gilenya und darüber hinaus berichtet.Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Gilenya abgesetzt wird (s. unten „Absetzen der Therapie“). Nach Absetzen von Gilenya müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Nach der Markteinführung wurden Fälle von schwerer Exazerbation der Krankheit mit zum Teil fulminant verlaufenden Schubereignissen nach dem Absetzen von Gilenya berichtet. Dies wurde in der Regel innerhalb von 12 Wochen nach dem Absetzen von Gilenya beobachtet, aber auch bis zu 24 Wochen nach dem Absetzen von Gilenya und darüber hinaus berichtet. Daher ist Vorsicht geboten, wenn die Behandlung mit Gilenya abgesetzt wird (s. unten «Absetzen der Therapie»). Nach Absetzen von Gilenya müssen die Patienten auf relevante Anzeichen und Symptome einer verstärkten Krankheitsaktivität überwacht werden. Bei Bedarf muss eine entsprechende Behandlung eingeleitet werden.
• +Tumefaktive Läsionen
• +Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle von tumefaktiven Läsionen im Zusammenhang mit MS-Schüben berichtet. Bei schweren Schüben sollte eine MRI-Untersuchung erfolgen, um tumefaktive Läsionen auszuschliessen. Das Absetzen der Behandlung mit Gilenya sollte vom Arzt bzw. von der Ärztin im Einzelfall unter Berücksichtigung des Nutzens und der Risiken für den betroffenen Patienten geprüft werden.
• +
• -Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Gilenya abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. oben «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya»).
• +Wenn entschieden wird, die Behandlung mit Gilenya abzusetzen, muss bedacht werden, dass Fingolimod nach der letzten Dosis bis zu zwei Monate lang im Blut bleibt und pharmakodynamische Auswirkungen hat, wie beispielsweise verringerte Lymphozytenwerte. Üblicherweise kehren die Lymphozytenwerte innerhalb von 1-2 Monaten nach Ende der Therapie wieder in den Normbereich zurück (s. «Pharmakokinetik»). Auch eine Überwachung auf Infektionen sollte über bis zu 2 Monate fortgesetzt werden und Patienten sollte in diesem Zeitraum weiterhin Anzeichen einer Infektion melden. Werden in diesem Zeitraum andere Therapien begonnen, kommt es zu einer gleichzeitigen Exposition gegenüber Fingolimod. Die Anwendung von Immunsuppressiva kurz nach Absetzen von Gilenya kann zu einem additiven Effekt auf das Immunsystem führen, daher ist Vorsicht geboten (s. «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya»).
• -·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie» oben). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• +·Bei der Gabe der ersten Dosis sind Vorsichtsmassnahmen zu befolgen (siehe «Bradyarrhythmie»). Dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der ersten Einnahme werden auch empfohlen, wenn Patienten von der 0,25 mg Tagesdosis auf die 0,5 mg Tagesdosis umgestellt werden.
• +Schwangerschaft, Frauen im gebärfähigen Alter, Risiko für den Fetus und Empfängnisverhütung
• +Gilenya ist während der Schwangerschaft, bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption und in der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Aufgrund des potenziellen hohen Risikos für den Fetus sollte bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn der Behandlung mit Gilenya ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und negativ sein. Es sollte eine ärztliche Beratung bezüglich des Risikos schädlicher Auswirkungen auf den Fetus im Zusammenhang mit der Behandlung stattfinden. Während der Behandlung mit Gilenya sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung ist während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung durchzuführen. (s. «Kontraindikationen», «Schwangerschaft/Stillzeit» sowie den Abschnitt oben: «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya»).
• +
• -Pharmakodynamische Interaktionen
• -Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Gilenya ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien»).
• -Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nicht beobachtet.
• -Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer. Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Gilenya eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichem EKG überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Gilenya kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Gilenya und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Gilenya zu vermeiden. (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Populationspharmakokinetische Analyse möglicher Arzneimittelwechselwirkungen
• -Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wird die Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen, Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.
• -Labortests, die für die zirkulierende mononukleäre Zellen benötigt werden, erfordern wegen der Verringerung der Anzahl der Lymphozyten im Blutkreislauf grössere Blutmengen.
• -
• +Labortests, für die zirkulierende mononukleäre Zellen benötigt werden, erfordern wegen der Verringerung der Anzahl der Lymphozyten im Blutkreislauf grössere Blutmengen.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +Eine gleichzeitige Anwendung antineoplastischer, immunmodulierender oder immunsupprimierender Therapien (inklusive Kortikosteroide) sollte wegen des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem unterbleiben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Spezifische Entscheidungen über die Dosierung und die Dauer der gleichzeitigen Behandlung mit Kortikosteroiden, sollten auf einer klinischen Einschätzung beruhen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Kortikosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei der Umstellung der Patienten von lang wirkenden Therapien mit Immun-Effekten wie Natalizumab, Teriflunomid oder Mitoxantron auf Gilenya ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Vorherige Behandlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien»).
• +Wird Fingolimod zusammen mit Atenolol angewendet, kommt es nach Beginn der Behandlung mit Fingolimod zu einer zusätzlichen Verlangsamung der Herzfrequenz um 15%. Dieser Effekt wird mit Diltiazem nicht beobachtet.
• +Bei Patienten, die Betablocker, Calciumkanalblocker mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz (beispielsweise Verapamil oder Diltiazem) oder andere Substanzen erhalten, die die Herzfrequenz verlangsamen können (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin), sollte aufgrund der potenziell additiven Wirkung auf die Herzfrequenz keine Behandlung mit Gilenya eingeleitet werden. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Erwägung gezogen wird, sollte hinsichtlich einer Umstellung auf Arzneimittel ohne verlangsamende Wirkung auf die Herzfrequenz bei Therapieeinleitung ein Kardiologe konsultiert werden. Patienten, welche nicht umgestellt werden können, sollten mindestens über Nacht mit einem kontinuierlichen EKG überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Dosierung/Anwendung»). Bei Einnahme von Klasse Ia - oder Klasse III-Antiarrhythmika ist Gilenya kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Gilenya und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Gilenya zu vermeiden. (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Wirkung von Gilenya auf andere Arzneimittel
• +Populationspharmakokinetische Analyse möglicher Arzneimittelwechselwirkungen
• +Eine bei Patienten mit Multipler Sklerose durchgeführte Untersuchung der Populationspharmakokinetik ergab keine Hinweise auf einen wesentlichen Einfluss von Fluoxetin und Paroxetin (starke CYP2D6-Inhibitoren) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat. Durch die Gabe von Carbamazepin wird die Konzentration von Fingolimodphosphat um weniger als 30% reduziert. Darüber hinaus hatten die folgenden, häufig verschriebenen Substanzen keinen klinisch relevanten Effekt (≤20%) auf die Konzentrationen von Fingolimod oder Fingolimodphosphat: Baclofen, Gabapentin, Oxybutynin, Amantadin, Modafinil, Amitriptylin, Pregabalin, Kortikosteroide und orale Kontrazeptiva.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn einer Behandlung mit Gilenya ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Eine Aufklärung über die möglicherweise schwerwiegenden Folgen für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung mit Gilenya muss erfolgen. Da die Elimination von Gilenya aus dem Körper nach Abbruch der Behandlung etwa 2 Monate dauert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann das Risikopotenzial für den Fetus andauern. Daher muss während dieses Zeitraums die Empfängnisverhütung fortgesetzt werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Wird die Behandlung mit Gilenya wegen einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft abgebrochen,- sind die Abschnitte («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sowie die Unterabschnitte «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya» und «Absetzen der Therapie») zu berücksichtigen.
• +Fingolimod ist bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne ausreichende Kontrazeption kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Daher muss bei Frauen im gebärfähigen Alter vor Beginn einer Behandlung mit Gilenya ein negatives Ergebnis eines Schwangerschaftstests vorliegen. Eine Aufklärung über die möglicherweise schwerwiegenden Folgen für das ungeborene Kind und die Notwendigkeit wirksamer Empfängnisverhütung während der Behandlung und für 2 Monate nach Beendigung der Behandlung mit Gilenya muss erfolgen. Da die Elimination von Gilenya aus dem Körper nach Abbruch der Behandlung etwa 2 Monate dauert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann das Risikopotenzial für den Fetus andauern. Daher muss während dieses Zeitraums die Empfängnisverhütung fortgesetzt werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Wird die Behandlung mit Gilenya wegen einer Schwangerschaft oder geplanten Schwangerschaft abgebrochen siehe Abschnitte («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Unterabschnitte «Rückkehr der Krankheitsaktivität (Rebound) nach Absetzen von Gilenya» und «Absetzen der Therapie»).
• -Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine aktive Empfängnisverhütung wird empfohlen (s. «Kontraindikationen»). Wenn eine Frau während der Einnahme von Gilenya schwanger wird, soll Gilenya nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• -Es gibt keine adäquaten und gut-kontrollierten Studien mit Fingolimod in schwangeren Frauen. Daten von Schwangerschaftsregistern in Kanada, Ländern der EU und Südamerika zeigen bislang, dass das Risiko von Geburtsfehlern in der MS Population ähnlich zum Risiko in der Gesamtbevölkerung ist. Aus den Daten eines Schwangerschaftsregisters in den USA erscheint das Risiko für Fehlgeburten und Totgeburten vergleichbar in MS Population und Allgemeinbevölkerung zu sein.
• -Bei über 300 rapportierten prospektiven Fällen von Lebendgeburten mit maternaler Exposition gegenüber Fingolimod, ist der Anteil von angeborenen grossen Fehlbildungen ähnlich der Prävalenz in der Allgemeinbevölkerung.
• +Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung muss angewandt werden (s. «Kontraindikationen»). Wenn eine Frau während der Einnahme von Gilenya schwanger wird, soll Gilenya nicht mehr eingenommen werden. In tierexperimentellen Studien zeigte sich Reproduktionstoxizität, einschliesslich Verlust und Organdefekte des Fetus, d.h. persistierender Truncus arteriosus und Ventrikelseptumdefekt (s. «Präklinische Daten»). Darüber hinaus ist der von Fingolimod beeinflusste Rezeptor (Sphingosin1-Phosphat-Rezeptor) bekanntermassen an der Gefässbildung während der Embryogenese beteiligt. Es ist derzeit nicht bekannt, ob beim Menschen kardiovaskuläre Fehlbildungen auftreten.
• +Es gibt keine adäquaten und gut-kontrollierten Studien mit Fingolimod in schwangeren Frauen.
• +Die verfügbaren Daten für die Anwendung beim Menschen (Daten nach der Markteinführung und Informationen aus dem Schwangerschaftsregister) deuten darauf hin, dass die Anwendung von Gilenya mit einer erhöhten Prävalenz schwerer angeborener Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung verbunden ist. Während der Behandlung sollten Frauen nicht schwanger werden und die Anwendung einer wirksamen Methode zur Empfängnisverhütung wird empfohlen. Sollte eine Frau während der Einnahme von Gilenya schwanger werden, muss die Behandlung mit Gilenya beendet werden. Die Patientinnen müssen über die schädlichen Wirkungen auf den Fetus aufgeklärt werden und eine ärztliche Nachsorgeuntersuchung sollte durchgeführt werden (z.B. Ultraschall). Dabei sollte auch die Möglichkeit einer schwerwiegenden Exazerbation der Erkrankung berücksichtigt werden, wenn Patientinnen die Behandlung mit Gilenya aufgrund einer Schwangerschaft oder einer geplanten Schwangerschaft abbrechen. Die betroffenen Patientinnen sollten den behandelnden Arzt bzw. die behandelnde Ärztin bezüglich möglicher alternativer Behandlungen um Rat fragen (s. «Vorsichtsmassnahmen und Warnhinweise»)
• +Daten von Schwangerschaftsregistern in Kanada, Ländern der EU und Südamerika zeigen bislang, dass das Risiko von Geburtsfehlern in der MS Population ähnlich zum Risiko in der Gesamtbevölkerung ist. Aus den Daten eines Schwangerschaftsregisters in den USA erscheint das Risiko für Fehlgeburten und Totgeburten vergleichbar in MS Population und Allgemeinbevölkerung zu sein.
• +Bei über 600 prospektiven Schwangerschaften mit Lebendgeburten, Totgeburten oder Schwangerschaftsabbruch aufgrund einer fetalen Anomalie infolge einer Exposition der Mutter gegenüber Fingolimod während der Schwangerschaft, die nach der Markteinführung gemeldet wurden, lag der Anteil der schwerwiegenden angeborenen Fehlbildungen bei ca. 5%. Die Prävalenz schwerwiegender angeborener Fehlbildungen in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 2 bis 4%. Das Muster der im Zusammenhang mit Gilenya gemeldeten Fehlbildungen ist mit dem der Allgemeinbevölkerung vergleichbar. Die häufigsten schwerwiegenden Fehlbildungen sind:
• +·Angeborene Herzerkrankungen wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie
• +·Nierenanomalien
• +·Anomalien des Bewegungsapparates
• +Es gibt keine Hinweise auf eine Häufung spezifischer Geburtsfehler mit Gilenya.
• -Fingolimod wird während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Gilenya auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen der Möglichkeit schwer wiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Gilenya behandelt werden, nicht stillen.
• +Fingolimod ist während der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Fingolimod geht während der Laktation in die Milch behandelter Tiere über. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Gilenya auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Gilenya behandelt werden, nicht stillen.
• +Schwangerschaftstest
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter sollte vor Beginn der Behandlung mit Gilenya überprüft werden, ob eine Schwangerschaft vorliegt.
• +
• -Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»).
• +Tierexperimentelle Studien geben keinen Hinweis, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fruchtbarkeit verbunden wäre (siehe «Präklinische Daten»)
• +Gelegentlich: Malignes Melanom.
• +Selten: Lymphom, Plattenepithelkarzinom.
• +Sehr selten: Kaposi-Sarkom.
• -Psychatrische Erkrankungen
• -Häufig: Depressionen.
• -Gelegentlich: Depressive Verstimmungen.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depressionen
• +Gelegentlich: Depressive Verstimmungen
• -Häufig: Schwindel, Migräne.
• -Gelegentlich: Krampfanfälle.
• +Häufig: Schwindel, Migräne
• +Gelegentlich: Krampfanfälle
• -Leber– und Gallenerkrankungen
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. Die Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• -Unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus Spontanmeldungen und Fällen aus der Literatur nach Markteinführung (Häufigkeit nicht bekannt)
• +* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. The Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• -Lymphome, Melanome.
• +Merkelzellkarzinom.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Arzneimittelwirkungen
• +Untersuchungen
• +Gewichtsabnahme.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Infektionen mit dem humanenm Papillomavirus (HPV), einschliesslich Papillomen, Dysplasie, Warzen und HPV-bedingten Krebserkrankungen, wurden während der Behandlung mit Gilenya nach der Markteinführung berichtet (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Gilenya behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Gilenya kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Gilenya 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5× ONG anstiegen und welche die Gilenya-Therapie fortsetzen, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Multiple Sklerose Patienten, die mit Gilenya behandelt wurden, wurden erhöhte Leberenzymwerte, grösstenteils Alanin-Aminotransaminase (ALT), festgestellt. In klinischen Studien bei Multipler Sklerose entwickelten 8.0% bzw. 1.8% der mit 0.5 mg Gilenya behandelten Patienten eine asymptomatische Erhöhung des Serumspiegels der ALT um mindestens das 3-Fache bzw. um mindestens das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG), in den meisten Fällen innerhalb von 6-9 Monaten. Nach Absetzen von Gilenya kehrte der Serumspiegel der ALT innerhalb von etwa 2 Monaten in den Normbereich zurück. Bei einer kleinen Zahl von Patienten, d.h. bei 10 Patienten, die Gilenya 1.25 mg erhielten, und bei 2 Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, bei denen die Lebertransaminasen um ≥5x ONG anstiegen und welche die Gilenya-Therapie fortsetzen, dauerte es etwa 5 Monate, bis sich die Werte wieder normalisierten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen und beinhalteten B-Zell und T-Zell Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
• +In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen, sie beinhalteten hauptsächlich Non-Hodgkin-Lymphome sowie B-Zell- und T-Zell-Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
• -Wenn eine Überdosierung mit Gilenya erfolgt, ist es wichtig, auch auf Symptome einer Bradykardie/-arrhythmie zu achten. Erfolgte die Überdosierung zu Therapiebeginn ist es wichtig, die Patienten mindestens während der ersten sechs Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-) EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen, wobei die gleichen Massnahmen wie bei einer Erstdosisüberwachung gelten. (s. «Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Gilenya, Rubrik Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Anzeichen und Symptome
• +Wenn eine Überdosierung mit Gilenya erfolgt, ist es wichtig, auch auf Symptome einer Bradykardie/-arrhythmie zu achten. Erfolgte die Überdosierung zu Therapiebeginn ist es wichtig, die Patienten mindestens während der ersten sechs Stunden mit einem kontinuierlichen (Echtzeit-) EKG und stündlichen Messungen von Puls und Blutdruck zu überwachen, wobei die gleichen Massnahmen wie bei einer Erstdosisüberwachung gelten (s. «Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Gilenya, Rubrik Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Behandlung
• +
• -ATC-Code: L04AA27
• +ATC-Code
• +L04AA27
• -Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholine zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare beta-Agonisten.
• +Die Behandlung mit einer Einzeldosis oder mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5 mg oder 1.25 mg für 2 Wochen ist nicht assoziiert mit einer nachweisbaren Erhöhung des Atemwiderstands, gemessen anhand des FEV1 oder FEF25-75. Einzeldosen von ≥5 mg (das 10-Fache der empfohlenen Dosierung) hingegen hatten einen dosisabhängigen Anstieg des Atemwiderstands zur Folge. Die Behandlung mit Mehrfachdosen von Fingolimod 0.5, 1.25 oder 5 mg hat keine beeinträchtigte Sauerstoffzufuhr, Sauerstoff-Entsättigung bei körperlicher Anstrengung oder einen Anstieg der Atemwegsempfindlichkeit auf Methacholine zur Folge. Patienten unter Behandlung mit Fingolimod reagieren mit normaler Empfindlichkeit auf inhalierbare beta-Agonisten.
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Gabe von Gilenya in einer Dosis von 0.25 mg bzw. 0.5 mg (Auswahl der Dosis anhand des Körpergewichts und von Expositionsmessungen) wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht .
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Gabe von Gilenya in einer Dosis von 0.25 mg bzw. 0.5 mg (Auswahl der Dosis anhand des Körpergewichts und von Expositionsmessungen) wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht.
• -Risiko der Progression der Behinderung
• +Risiko der Progression der Behinderung
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• +Median-Wert (Durchschnitt) der Anzahl in
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung†
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• +Mediane (durchschnittliche) Anzahl in
• -Risiko der Progression der Behinderung
• +Risiko der Progression der Behinderung
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81.9%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• +Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81.9%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde.
• +Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• -Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• -MRT-Endpunkte
• +MRT-Endpunkte
• -*Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.05.
• +* Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.05.
• -Bestimmung der p-Werte: Aggregierte ARR: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifizierungsfaktor im interaktiven Sprachdialogsystem, IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren (Offset: Zeit in der Studie); Prozentsatz der schubfrei gebliebenen Patienten: anhand einer Kaplan-Meier-Schätzung; Risiko der Progression der Behinderung: anhand des proportionalen Hazardmodells nach Cox, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren; auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen/neu vergrösserten T2-Läsionen: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der T2-Läsionen zur Baseline (Offset: Zeit in der Studie); Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen pro Scan: durch negative binomiale Regression mit der kumulativen Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen auf allen während der Studie planmässig nach der Baseline durchgeführten MRT-Scans als Reaktionsvariable, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und der Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen zur Baseline (Offset: Anzahl der MRT-Scans); auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate: anhand eines ANCOVA-Modells, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und des Gesamt-Hirnvolumens zur Baseline.
• -Abb. 4: Kaplan-Meier-Grafik für den Zeitraum bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• +Bestimmung der p-Werte: Aggregierte ARR: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifizierungsfaktor im interaktiven Sprachdialogsystem, IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren (Offset: Zeit in der Studie); Prozentsatz der schubfrei gebliebenen Patienten: anhand einer Kaplan-Meier-Schätzung; Risiko der Progression der Behinderung: anhand des proportionalen Hazardmodells nach Cox, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren; auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen/neu vergrösserten T2-Läsionen: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der T2-Läsionen zur Baseline (Offset: Zeit in der Studie); Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen pro Scan: durch negative binomiale Regression mit der kumulativen Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen auf allen während der Studie planmässig nach der Baseline durchgeführten MRT-Scans als Reaktionsvariable, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und der Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen zur Baseline (Offset: Anzahl der MRT-Scans); auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate: anhand eines ANCOVA-Modells, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und des Gesamt-Hirnvolumens zur Baseline
• +Abbildung 4: Kaplan-Meier-Grafik für den Zeitraum bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• -Abb. 5: Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset
• +Abbildung 5: Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset
• -Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Halbwertszeit (t½) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• +Die Blutclearance von Fingolimod beträgt 6.3±2.3 l/Std., und die durchschnittliche scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit(t1/2) beträgt 6-9 Tage. Die Blutkonzentration von Fingolimodphosphat geht in der terminalen Phase parallel zu der von Fingolimod zurück, was ähnliche Halbwertszeiten für die beiden Substanzen ergibt.
• -Linearität
• +Linearität/Nicht Linearität
• -Niereninsuffiziente Patienten
• -Bei schwerer Niereninsuffizienz erhöhen sich Cmax und AUC von Fingolimod um 32% bzw. 43% und Cmax und AUC von Fingolimodphosphat um 25% bzw. 14%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beider Analyte bleibt unverändert. Bei niereninsuffizienten Patienten sind keine Anpassungen der Gilenyadosis erforderlich.
• -Leberinsuffiziente Patienten
• -Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• -Kinder und Jugendliche
• -Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren ist nicht untersucht worden.
• -Ältere Patienten
• -Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich wäre. Allerdings sind die klinischen Erfahrungen bei Patienten über 55 Jahren begrenzt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Die Pharmakokinetik einer Einzeldosis Fingolimod (1 oder 5 mg) war bei Patienten mit leichter, moderater und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse A, B und C) hinsichtlich des Cmax-Werts von Fingolimod unverändert, jedoch erhöhte sich der AUC-Wert um 12%, 44% bzw. 103%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit bleibt bei leichter Leberinsuffizienz unverändert, verlängert sich aber bei moderater und schwerer Leberinsuffizienz um 49-50%. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C) wurde von Fingolimodphosphat der Cmax um 22% reduziert und der AUC-Wert um 38% erhöht. Die Pharmakokinetik von Fingolimodphosphat wurde bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberinsuffizienz nicht bestimmt.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Bei schwerer Niereninsuffizienz erhöhen sich Cmax und AUC von Fingolimod um 32% bzw. 43% und Cmax und AUC von Fingolimodphosphat um 25% bzw. 14%. Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit beider Analyte bleibt unverändert. Bei niereninsuffizienten Patienten sind keine Anpassungen der Gilenyadosis erforderlich.
• +Ältere Patienten
• +Der Eliminationsmechanismus und die Ergebnisse aus den populationspharmakokinetischen Untersuchungen legen nahe, dass bei älteren Patienten keine Dosisanpassung erforderlich wäre. Allerdings sind die klinischen Erfahrungen bei Patienten über 55 Jahren begrenzt.
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren ist nicht untersucht worden.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -In der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.
• +In der Originalverpackung aufbewahren.
• +Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -60916 (Swissmedic).
• +60916 (Swissmedic)
• -Kapseln zu 0.25 mg: Blisterpackung 7 oder 28. [B]
• +Kapseln zu 0.25 mg: Blisterpackung 7 oder 28.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -Juni 2019.
• +Februar 2020