• +Kapseln zu 0.25 mg Fingolimod (als Hydrochlorid).
• -Gilenya ist zur Behandlung von Patienten mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.
• +Gilenya ist zur Behandlung von Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 10 Jahren mit schubförmig remittierend verlaufender Multipler Sklerose (MS) zur Reduzierung der Schubhäufigkeit und zur Verzögerung des Fortschreitens der Behinderung indiziert.
• -Die empfohlene Dosis von Gilenya beträgt eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• +Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis von Gilenya eine Kapsel mit 0.5 mg einmal täglich oral, die mit oder ohne Nahrung eingenommen werden kann.
• +Bei Kindern und Jugendlichen (ab 10 Jahren) hängt die empfohlene Dosis vom Körpergewicht ab:
• +·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von 40 kg oder weniger: eine Kapsel zu 0.25 mg einmal täglich oral.
• +·Kinder und Jugendliche mit einem Körpergewicht von mehr als 40 kg: eine Kapsel zu 0.5 mg einmal täglich oral.
• +Kinder und Jugendliche, die zu Beginn der Behandlung Kapseln zu 0.25 mg erhalten haben, sollten bei Erreichen eines stabilen Körpergewichts von mehr als 40 kg auf Kapseln zu 0.5 mg umgestellt werden.
• +Bei einer Umstellung der Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg wird empfohlen, die Verabreichung der ersten erhöhten Dosis wie bei der Ersteinnahme bei Therapiebeginn zu überwachen
• +Nach Therapieunterbruch wird eine Dosisüberwachung wie bei Einleitung der Behandlung empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Tabelle 1: Überwachung nach Erstgabe von Gilenya – Tabellarische Zusammenfassung
• +Tabelle 1 Überwachung nach Erstgabe von Gilenya – Tabellarische Zusammenfassung
• - 
• -Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhyhmie-bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.
• +Falls während der ersten Dosisgabe eine medikamentöse Behandlung Bradyarrhythmie bedingter Symptome erforderlich ist, sollte der Patient bzw. die Patientin in einer medizinischen Einrichtung über Nacht beobachtet werden. Bei der Gabe der zweiten Dosis sollte die initiale Überwachungsstrategie angewendet werden.
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• - 
• -Bei Patienten unter ·Betablockern ·Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, oder Dilitiazem) ·anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin) sollte, vor Behandlungsbeginn: ein Kardiologe konsultiert werden ·zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder ·Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.
• +Bei Patienten unter ·Betablockern ·Calciumkanalblockern (mit verlangsamender Wirkung auf die Herzfrequenz wie Verapamil, oder Dilitiazem) ·anderen Substanzen, die die Herzfrequenz reduzieren (z.B. Ivabradin, Digoxin, Azetylcholinesterasehemmer, Pilocarpin) sollte, vor Behandlungsbeginn:ein Kardiologe konsultiert werden ·zwecks Prüfung, ob eine Umstellung des Arzneimittels auf eine Substanz ohne Herzfrequenz verlangsamende Wirkung bzw. verzögernde Wirkung auf die AV-Überleitung möglich ist. oder ·Falls eine Umstellung der Medikation nicht möglich ist, sollte das geeignete kardiale Monitoring, (inkl. kontinuierlichem EKG) mindestens über Nacht durchgeführt werden.
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• -Gilenya ist nicht für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen indiziert (s. «Pharmakokinetik» und «Kontraindikationen»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern unter 10 Jahren wurde bisher nicht untersucht. Gilenya soll bei Kindern unter 10 Jarhen nicht angewendet werden. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre stehen nur limiterte Daten zur Verfügung (s. «Klinische Wirksamkeit») .
• -·Kinder und Jugendliche sollen nicht mit Gilenya behandelt werden.
• -Die Einleitung der Behandlung mit Gilenya bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Gilenya alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik, Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• -Die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Gilenya sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• -Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch «Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung»).
• +Die Einleitung der Behandlung mit Gilenya bewirkt eine vorübergehende Verlangsamung der Herzfrequenz und kann zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»). Nach der ersten Dosis beginnt sich die Herzfrequenz innerhalb einer Stunde zu verringern, wobei der niedrigste Wert innert den ersten 6 Stunden bzw. bei einigen Patienten innerhalb von 24 Stunden erreicht wird. Aus diesem Grund sollten nach der Ersteinnahme von Gilenya alle Patienten mindestens während den ersten 6 Stunden auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden. Im weiteren Verlauf kehrt die Herzfrequenz bei kontinuierlicher Behandlung innerhalb eines Monats auf den Ausgangswert zurück (s. «Pharmakodynamik, Unterabschnitt «Herzfrequenz und Herzrhythmus»). Bei Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhalten, verlangsamt sich die Herzfrequenz um etwa 8 Schläge pro Minute (/Min.). Selten wurden Herzfrequenzen unter 40/Min. (bei Erwachsenen) und unter 50/Min. (bei Kindern und Jugendlichen) festgestellt (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen eine Bradykardie auftrat, waren im Allgemeinen asymptomatisch, jedoch entwickelten einige Patienten leichte bis moderate Symptome wie Hypotension, Schwindel, Müdigkeit, Palpitationen und Schmerzen im Brustbereich, die üblicherweise innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder abklangen. Falls erforderlich, kann die Bradykardie mit der parenteralen Gabe von Atropin oder Isoprenalin behandelt werden.
• +Die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya wurde mit verzögerter atrioventrikulärer (AV-) Überleitung in Verbindung gebracht, in der Regel als AV-Block ersten Grades (verlängertes PR-Intervall im Elektrokardiogramm). Weniger als 0.2% der erwachsenen Patienten, die 0.5 mg Gilenya erhielten, entwickelten einen atrioventrikulären Block zweiten Grades, üblicherweise vom Mobitz-Typ I (Wenckebach). Die Überleitungsanomalien waren meistens vorübergehend, asymptomatisch, erforderten in der Regel keine Behandlung und klangen innerhalb der ersten 24 Stunden der Behandlung wieder ab. Seit Markteinführung von Gilenya sind einzelne Fälle eines vorübergehenden, spontan abklingenden, kompletten AV-Blocks berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakodynamik»).
• +Kardiale Überwachungsmassnahmen bei Erstgabe (s. auch «Tabellarische Zusammenfassung unter Dosierung/Anwendung»)
• +Wenn bei Kinder und Jugendlichen die Tagesdosis von 0.25 mg auf 0.5 mg umgestellt wird, sollten dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe ergriffen werden.
• -·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute
• +·Herzfrequenz <45 Schläge pro Minute bei Erwachsenen, <55 Schläge pro Minute bei Jugendlichen und Kindern ab 12 Jahren oder <60 Schläge pro Minute bei Kindern ab 10 oder 11 Jahren. der niedrigsten Herzfrequenz seit Beginn der Monitorisierung, so dass der maximale pharmakodynamische Effekt noch nicht eingetreten ist
• -Gilenya sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz, Herzstillstand in der Vorgeschichte, zerebrovaskulärer Krankheit, einer Vorgeschichte mit rezidivierenden Synkopen und/oder symptomatischer Bradykardie, unkontrolliertem Bluthochdruck schwerer unbehandelter Schlafapnoe können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. «Interaktionen»).
• +Gilenya sollte in bestimmten Patientenpopulationen nur dann in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die potentiellen Risiken überwiegt. Patienten mit bekannter ischämischer Herzkrankheit (einschliesslich Angina pectoris), Myokardinfarkt in der Vorgeschichte, Stauungsinsuffizienz und zerebrovaskulärer Krankheit können eine Bradykardie gegebenenfalls schlecht tolerieren. Falls eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte vor Behandlungsbeginn ein Kardiologe konsultiert werden, um das geeignete kardiale Monitoring (mindestens über Nacht) festzulegen. (s. «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Risikos für schwere Herzrhythmusstörungen sollte Gilenya bei Patienten mit einem sinuatrialen Block bzw. mit symptomatischer Bradykardie oder rezidivierenden Synkopen in der Anamnese nicht angewendet werden.
• +Da eine signifikante Bradykardie von Patienten mit einem Herzstillstand, einer unkontrollierten Hypertonie oder einer schweren unbehandelten Schlafapnoe in der Anamnese möglicherweise schlecht toleriert wird, sollte Gilenya bei diesen Patienten nicht angewendet werden
• +
• -Falls die Gilenya-Therapie nach dem ersten Behandlungsmonat mehr als 2 Wochen unterbrochen wird, können sich die Auswirkungen auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung bei Fortsetzung der Behandlung erneut einstellen, so dass dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe gelten. Während der ersten beiden Behandlungswochen werden nach einer Therapieunterbrechung von einem Tag oder mehr dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe empfohlen; während der dritten und vierten Behandlungswoche werden nach einer Therapieunterbrechung von mehr als 7 Tagen dieselben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe empfohlen.
• +Die Auswirkung auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung können sich bei Wiederaufnahme der Gilenya-Behandlung je nach Länge des Therapieunterbruchs und der Länge der zuvor durchgeführten Gilenya-Behandlung wiederholen.
• +Die selben Vorsichtsmassnahmen wie bei der Erstgabe werden empfohlen, bei Unterbruch der Therapie für:
• +·einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Wochen der Behandlung
• +·mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche
• +·mehr als zwei Wochen nach dem ersten Monat der Behandlung
• +·Ist der Zeitraum der Behandlungsunterbrechnung kürzer, als oben genannt, sollte die Behandlung wie geplant mit der nächsten Dosis fortgesetzt werden.
• -Da die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Gilenya bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»). Falls bei folgenden Patientengruppen eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte ein Kardiologe konsultiert werden um das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierlicher EKG- Überwachung mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festzulegen:
• -·Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei Frauen, QTc >450 ms bei Männern) vor Behandlungsbeginn.
• +Da die Einleitung einer Behandlung mit Gilenya die Herzfrequenz verringert und das QT-Intervall verlängert, ist die Behandlung mit Gilenya bei Patienten mit Baseline-QTc-Intervall ab 500 ms kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei folgenden Patientengruppen sollte eine Anwendung mit Gilenya möglichst vermieden werden. Falls dennoch eine Behandlung mit Gilenya in Betracht gezogen wird, sollte vorrangig ein Kardiologe konsultiert werden um das geeignete kardiale Monitoring (inkl. kontinuierlicher EKG- Überwachung mindestens über Nacht in einer medizinischen Einrichtung) festzulegen:
• +·Patienten mit signifikanter QTc-Verlängerung (QTc >470 ms bei erwachsenen Frauen, QTc >460 ms bei Mädchen, QTc >450 ms bei erwachsenen Männern und bei Jungen) vor Behandlungsbeginn.
• -Aufgrund der Auswirkungen von Gilenya auf das Immunsystem (s. «Pharmakokinetik») kann sich das Infektionsrisiko (einschliesslich opportunistischer Infekte) erhöhen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich durchgeführtes grosses Blutbild (d.h. innerhalb von 6 Monaten oder nach Abbruch einer früheren Therapie) vorhanden sein.
• +Aufgrund der Auswirkungen von Gilenya auf das Immunsystem (s. «Pharmakokinetik») kann sich das Infektionsrisiko (einschliesslich opportunistischer Infekte) erhöhen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Vor Einleitung einer Behandlung mit Gilenya sollte ein kürzlich durchgeführtes grosses Blutbild (d.h. innerhalb von 6 Monaten oder nach Abbruch einer früheren Therapie) vorhanden sein.
• -Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe. Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate dauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»).
• -Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte eine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien nicht erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Corticosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Gilenya kurze Corticosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• +Bei Patienten, die während der Therapie Anzeichen einer Infektion entwickeln, sind daher unverzüglich geeignete diagnostische und therapeutische Massnahmen anzuwenden, insbesondere auch bei Verdacht auf Vorliegen einer Infektion mit Viren der Herpesgruppe. Weil die Elimination von Fingolimod nach Therapieende bis zu zwei Monate dauern kann, muss die Überwachung hinsichtlich einer Infektion während dieses Zeitraums fortgeführt werden (s. nachstehenden Unterabschnitt: «Absetzen der Therapie»). Aufgrund des Risikos additiver Auswirkungen auf das Immunsystem sollte eine gleichzeitige Anwendung von antineoplastischen, immunsupprimierenden oder immunmodulierenden Therapien nicht erfolgen. Spezifische Entscheidungen hinsichtlich der Dosierung und Dauer der Behandlung mit Corticosteroiden sind nach klinischem Ermessen zu treffen. In den klinischen Phase-III-Studien hatte ein begleitend zu Fingolimod applizierter kurzer Corticosteroidzyklus (bis zu 5 Tage je nach Studienprotokoll) im Placebovergleich keine Erhöhung der Infektionsgesamthäufigkeit zur Folge. Ausgehend von diesen Daten können in Kombination mit Gilenya kurze Corticosteroidzyklen (bis zu 5 Tage) durchgeführt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»).
• -Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. «Unerwünschte Wirkungen»). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• +Progressive multifokale Leukoenzephalopathie
• +Seit Markteinführung wurden Fälle progressiver multifokaler Leukoenzephalopathie (PML) dokumentiert (s. «Unerwünschte Wirkungen»). PML ist eine opportunistische Infektion, die vom JC-Virus verursacht wird und tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.
• -PML Fälle traten ohne Vorbehandlung mit Natalizumab nach einer ungefähren Behandlungsdauer von 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert). Die Inzidenzrate für PML scheint für Patienten in Japan höher zu sein; die Gründe sind zurzeit nicht bekannt.
• +PML Fälle traten ohne Vorbehandlung mit Natalizumab nach einer ungefähren Behandlungsdauer von 2-3 Jahren auf. Ein genauer Zusammenhang mit der Behandlungsdauer ist nicht bekannt. Zusätzlich gab es PML Fälle in Patienten, welche zuvor mit Natalizumab behandelt wurden (Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für eine PML assoziiert).
• +Die Inzidenzrate für PML scheint für Patienten in Japan höher zu sein; die Gründe sind zurzeit nicht bekannt.
• +Kryptokokkeninfektionen
• +Zu Kinder und Jugendlichen beachten Sie bitte auch den Unterabschnitt «Kinder und Jugendliche».
• +
• -Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT) trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. In klinischen Studien mit MS Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG) bei 8.0% (Placebo 1.9%). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%) und die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Bei einem Nachweis von- Transaminasenerhöhungen (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt werden. Bei wiederholtem Nachweis von Transaminasenerhöhung (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der ONG sollte Gilenya abgesetzt werden und erst dann wieder mit Therapie begonnen werden, wenn sich die Werte normalisiert haben.
• +Eine Erhöhung der Leberwerte, insbesondere der Alanin-Aminotransaminasen (ALT) trat unter der Behandlung mit Fingolimod auf. In klinischen Studien mit erwachsenen MS Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT um mehr als das 3-Fache der oberen Normgrenze (ONG) bei 8.0% (Placebo 1.9%). Eine Erhöhung um mehr als das 5-Fache der ONG trat in den klinischen Studien unter Fingolimod bei 1.8% auf (Placebo 0.9%) und die Behandlung wurde in diesen Fällen abgesetzt. Bei erneuter Exposition gegenüber Fingolimod traten bei einigen Patienten erneut erhöhte Lebertransaminasen-Werte auf, was auf einen Zusammenhang mit Fingolimod hindeutet. Bei einem Nachweis von- Transaminasenerhöhungen (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der oberen Normgrenze (ONG) sollten engmaschige Kontrollen durchgeführt werden. Bei wiederholtem Nachweis von Transaminasenerhöhung (insbesondere ALT) um mehr als das 5-Fache der ONG sollte Gilenya abgesetzt werden und erst dann wieder mit Therapie begonnen werden, wenn sich die Werte normalisiert haben.
• -In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Gilenya nicht weiter angewendet werden.
• +In klinischen Studien und im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach der Markteinführung ist in Zusammenhang mit der 0.5-mg-Dosis über seltene Fälle des posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) bei Erwachsenen berichtet worden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den berichteten Symptomen zählten plötzliches Auftreten starker Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, veränderter Geisteszustand, Sehstörungen und Krämpfe. Die Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können sich aber zu einem ischämischen Schlaganfall oder einer zerebralen Hämorrhagie weiterentwickeln. Eine verzögerte Diagnose und Behandlung kann zu chronischen neurologischen Folgeschäden führen. Bei Verdacht auf PRES darf Gilenya nicht weiter angewendet werden.
• +Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
• +Es wird empfohlen, bei Kindern und Jugendlichen erst dann mit der Behandlung mit Gilenya zu beginnen, wenn alle vorgesehenen Impfungen in Übereinstimmung mit den geltenden Impfrichtlinien durchgeführt wurden.
• +Kinder und Jugendliche (unter 10 Jahren)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 10 Jahren wurde nicht untersucht. Gilenya soll bei Kindern unter 10 Jahren daher nicht angewendet werden.
• +
• -Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher zu vermeiden (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Während und bis zu zwei Monate lang nach der Behandlung mit Gilenya kann die Wirksamkeit von Impfungen eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen kann ein Infektionsrisiko bergen und ist daher auch während der Behandlung mit Gilenya und bis zu 2 Monate nach Abschluss der Behandlung mit Gilenya zu vermeiden. (s. «Unerwünschte Wirkungen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Fingolimod wird während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Gilenya auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Gilenya behandelt werden, nicht stillen.
• +Fingolimod wird während der Laktation in die Milch behandelter Tiere ausgeschieden. Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Gilenya auf gestillte Kinder oder auf die Milchproduktion vor. Da viele Wirkstoffe in die Muttermilch ausgeschieden werden und wegen der Möglichkeit schwer wiegender unerwünschter Arzneimittelreaktionen beim gestillten Kind infolge der Fingolimodexposition dürfen Frauen, die mit Gilenya behandelt werden, nicht stillen.
• -Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Gilenya herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 Patienten unter Behandlung mit Gilenya (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie 1 D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Gilenya mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• -Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon Beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• +Das zur Charakterisierung des Sicherheitsprofils von Gilenya herangezogene Kollektiv stammt aus zwei placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien und einer aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie an erwachsenen Patienten mit schubförmig remittierender multipler Sklerose. Es umfasst insgesamt 2'431 erwachsene Patienten unter Behandlung mit Gilenya (0.5-oder 1.25-mg-Dosis). Bei Studie 1 D2301 (FREEDOMS) handelte es sich um eine placebokontrollierte klinische Studie über 2 Jahre bei 854 erwachsenen Patienten mit Multipler Sklerose, die mit Fingolimod behandelt wurden (Placebogruppe: 418 erwachsene Patienten). Studie D2309 (FREEDOMS II) war eine 2 Jahre laufende placebokontrollierte klinische Studie an 728 erwachsene Patienten mit multipler Sklerose unter Behandlung mit Fingolimod (Placebo: 355). In den gepoolten Daten aus diesen beiden Studien waren die schwerwiegendsten unerwünschten Reaktionen bei Anwendung der empfohlenen therapeutischen Dosis von 0.5 mg Infektionen, Makulaödem und transiente atrioventrikuläre Blocks nach Behandlungsbeginn. Die häufigsten unerwünschten Reaktionen (Inzidenz ≥10%) bei Gabe der 0.5-mg-Dosis waren Kopfschmerzen, Anstieg der Leberenzymwerte, Diarrhö, Husten, Influenza, Sinusitis und Rückenschmerzen. Das häufigste unerwünschte Ereignis, das bei Gabe von 0.5 mg Gilenya mit einer Inzidenz über 1% auftrat und zu einem Behandlungsabbruch führte, waren ALT-Erhöhungen (2.2%).
• +Die unerwünschten Reaktionen in Studie D2302 (TRANSFORMS), einer aktiv kontrollierten Studie über 1 Jahr, in der 849 erwachsene Patienten mit Multipler Sklerose mit Fingolimod oder dem Vergleichspräparat Interferon Beta-1a behandelt wurden, waren generell ähnlich wie in den placebokontrollierten Studien, wenn man die unterschiedliche Studiendauer berücksichtigt.
• -Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); «sehr selten» (<1/10‘000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt. Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Reaktionen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Gelegentlich: Melanome.
• -Sehr selten: Kaposi-Sarkom.
• +Psychatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depressionen.
• +Gelegentlich: Depressive Verstimmungen.
• -* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. The Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• +* Nicht berichtet in den FREEDOMS, FREEDOMS II und TRANSFORMS Studien. Die Häufigkeitskategorie basiert auf der Inzidenz bei den ungefähr 10'000 Fingolimod-Patienten in allen klinischen Studien.
• -Lymphome.
• +Lymphome, Melanome.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Myalgie, Arthralgie.
• -Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen u.a. viralen (z.B. VZV, JCV das PML verursacht, HSV), fungalen (z.B. Cryptococci einschliesslich Kryptokokkenmeningitis) oder bakteriellen (z.B. atypische Mycobakterien) Krankheitserregern berichtet, mitunter mit tödlichem Ausgang (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Seit Markteinführung wurden Fälle von Infekten mit opportunistischen u.a. viralen (z.B. VZV, JCV das PML verursacht, HSV), fungalen (z.B. Cryptococci einschliesslich Kryptokokkenmeningitis) oder bakteriellen (z.B. atypische Mycobakterien) Krankheitserregern berichtet, mitunter mit tödlichem Ausgang. (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sowohl in klinischen Studien als auch im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde über das Auftreten von Krampfanfällen unter der Behandlung mit Gilenya berichtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse allein mit den Symptomen der Multiplen Sklerose zusammenhingen oder mit Gilenya oder mit einer Kombination aus beidem.
• +Sowohl in klinischen Studien als auch im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen nach der Marktzulassung wurde über das Auftreten von Krampfanfällen inklusive Status epilepticus unter der Behandlung mit Gilenya berichtet. Es ist nicht bekannt, ob diese Ereignisse allein mit den Symptomen der Multiplen Sklerose zusammenhingen oder mit Gilenya oder mit einer Kombination aus beidem.
• -In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen und beinhalteten B-Zell und T-Zell Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet.
• +In den klinischen Studien und nach der Markteinführung wurden Fälle von Lymphomen (einschliesslich eines tödlich verlaufenden Falles des Epstein-Barr-Virus (EBV)-positiven B-Zell-Lymphoms) beobachtet. Die berichteten Fälle waren heterogen und beinhalteten B-Zell und T-Zell Lymphome. Die Inzidenz von B- und T-Zell-Lymphomen war in den klinischen Studien höher als in der Allgemeinbevölkerung erwartet. Es wurden Fälle von kutanem T-Zell-Lymphom (Mycosis fungoides) beobachtet.
• +Kinder und Jugendliche (ab 10 Jahren)
• +In einer kontrollierten pädiatrischen Studie war das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (10 bis unter 18 Jahre), die Gilenya 0.25 mg oder 0.5 mg einmal täglich erhielten, weitestgehend ähnlich wie bei erwachsenen Patienten.
• +Allerdings traten in der pädiatrischen Studie bei 5.6% der mit Fingolimod behandelten Patienten und bei 0.9% der mit Interferon beta-1a behandelten Patienten Krampfanfälle auf.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Die Wirksamkeit von Gilenya wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0.5 mg und 1.25 mg Gilenya an Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Gilenya abgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit von Gilenya wurde in zwei Studien mit einmal täglicher Gabe von 0.5 mg und 1.25 mg Gilenya an erwachsenen Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose aufgezeigt. Bei den Teilnehmern beider Studien handelte es sich um Patienten mit mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder mindestens 1 klinischen Schub in dem einen Jahr vor der Randomisierung und mit einem EDSS (Expanded Disability Status Scale)-Score zwischen 0 und 5.5. Eine dritte Studie mit der gleichen Art von Patienten, wurde nach der Registrierung von Gilenya abgeschlossen.
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit der einmal täglichen Gabe von Gilenya in einer Dosis von 0.25 mg bzw. 0.5 mg (Auswahl der Dosis anhand des Körpergewichts und von Expositionsmessungen) wurde bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 10 bis unter 18 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose untersucht .
• +
• -Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Gilenya behandelten Patienten signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Gilenya im Placebovergleich signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• +Die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (ARR=annualized relapse rate) war bei mit Gilenya behandelten Patienten statistisch signifikant niedriger als in der Placebogruppe. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Zeitraum bis zu einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung, gemessen anhand einer Erhöhung des EDSS-Scores gegenüber dem Baseline-Wert um mindestens 1 Punkt (bei Patienten mit einem EDSS-Baseline-Wert von 5.5 anhand einer Erhöhung um mindestens 0.5 Punkte), die 3 Monate fortbestand. Der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung war bei einer Behandlung mit Gilenya im Placebovergleich statistisch signifikant verzögert. Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis von 1.25 mg.
• -Alle Analysen klinischer Endpunkte wurden in der Intent-to-Treat (ITT)-Population durchgeführt. Für die MRT-Analysen wurden auswertbare Datensätze herangezogen.
• -Monat 24 0.0 (0.4) (p<0.001* zu jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.2)
• +Monat 24 0.0 (0.4) (p<0.001* zu jedem Zeitpunkt) 0.0 (1.2)
• -Alle Analysen klinischer Endpunkte erfolgten im Intent-to-Treat-Kollektiv. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz herangezogen.* Statistische Signifikanz vs. Placebo auf dem zweiseitigen 0.05-Niveau.
• -† Weitere Analysen ergaben, dass die Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgrund falschpositiver Progressionen in der Teilgruppe der Patienten mit einem Baseline-EDSS=0 (n=62, 8.7% des Studienkollektivs) nicht signifikant waren. Bei Patienten mit EDSS>0 (n=651; 91.3% des Studienkollektivs) ergab sich für 0.5 mg Fingolimod eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung gegenüber dem Placebo (HR= 0.70; KI (0.50, 0.98); p=0.040), was mit der Studie FREEDOMS übereinstimmt.
• +† Weitere Analysen ergaben, dass die Ergebnisse im Gesamtkollektiv aufgrund falschpositiver Progressionen in der Teilgruppe der Patienten mit einem Baseline-EDSS=0 (n=62, 8.7% des Studienkollektivs) nicht statistisch signifikant waren. Bei Patienten mit EDSS>0 (n=651; 91.3% des Studienkollektivs) ergab sich für 0.5 mg Fingolimod eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verringerung gegenüber dem Placebo (HR= 0.70; KI (0.50, 0.98); p=0.040), was mit der Studie FREEDOMS übereinstimmt.
• -Bei keinem der Endpunkte wurden signifikante Unterschiede zwischen der 0.5 mg- und der 1.25 mg-Dosis festgestellt.
• +Bei keinem der Endpunkte wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen der 0.5 mg- und der 1.25 mg-Dosis festgestellt.
• - Gilenya 0.5 mg Interferon beta-1a, 30 μg
• + Gilenya 0.5 mg Interferon beta-1a, 30 μg
• -Bei keinem Endpunkt ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis 1.25 mg.
• +Bei keinem Endpunkt ergaben sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der Dosis von 0.5 mg und der Dosis 1.25 mg.
• +Studie D2311 (PARADIGMS) an Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren
• +Bei der Studie D2311 (PARADIGMS) handelte es sich um eine doppelblinde, randomisierte, aktiv-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie mit einer flexiblen Dauer von bis zu 24 Monaten zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von Fingolimod (n=107) im Vergleich mit Interferon beta-1a (n=107) bei Kindern und Jugendlichen mit schubförmig remittierender MS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren. Eine Vorbehandlung mit Interferon-beta, Dimethylfumarat oder Glatirameracetat bis zum Zeitpunkt der Randomisierung war erlaubt. Eingeschlossen wurden Patienten mit mindestens einem klinischen Schub im Jahr zuvor oder mindestens 2 klinischen Schüben in den 2 Jahren vor der Randomisierung oder Nachweis ≥1 Gd verstärkenden Läsion im MRT innerhalb 6 Monate vor Randomisierung und mit einem EDSS zwischen 0 bis 5.5. Neurologische Untersuchungen wurden beim Screening sowie danach alle 3 Monate und bei einem vermuteten Schub durchgeführt. Die MRT-Beurteilungen erfolgten beim Screening und dann alle 6 Monate während der gesamten Studie. Der primäre Endpunkt war die auf das Jahr umgerechnete Schubrate.
• +Das mediane Alter betrug 16 Jahre, die mediane Krankheitsdauer seit dem Auftreten des ersten Symptoms lag bei 1.5 Jahren und der mediane EDSS-Score zur Baseline betrug 1.5. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder Fingolimod oder Interferon beta-1a, das einmal wöchentlich intramuskulär verabreicht wurde, für bis zu 24 Monate. In der Altersgruppe ≥10 und ≤12 Jahre (n=13 unter Gilenya) sowie in der Gewichtskategorie ≤40 kg (n=9 unter Gilenya) wurden wenige Patienten eingeschlossen, so dass in diesen Patientengruppen nur limitierte Daten zur Beurteilung von Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen. Die mediane Behandlungsdauer mit dem Studienmedikament betrug 634 Tage unter Fingolimod und 547 Tage unter Interferon beta-1a.
• +Der primäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Schubrate (Annualized Relapse Rate, ARR) war bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten (relative Reduktion der ARR um 81.9%). Der wichtigste sekundäre Endpunkt, die auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen bis Monat 24, war ausserdem bei den Patienten, die mit Fingolimod behandelt wurden, statistisch signifikant niedriger als bei denen, die Interferon beta-1a erhielten, ebenso wie die Anzahl der vorhandenen Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24. Durch Fingolimod wurde zudem die auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophie- Rate von der Baseline bis Monat 24 statistisch signifikant reduziert. Eine zusätzliche Post-hoc-Analyse zeigte, dass durch Fingolimod im Vergleich mit Interferon beta-1a der Zeitraum bis zum Einsetzen einer 3-monatigen bestätigten Progression der Behinderung statistisch signifikant verlängert wurde. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 5, Abbildung 4 und Abbildung 5 dargestellt.
• +Tabelle 5: Klinische und MRT-Ergebnisse der PARADIGMS-Studie
• + Fingolimod 0.25 mg oder 0.5 mg Interferon beta-1a IM, 30 µg
• +Klinische Endpunkte N=107 N=107#
• +Auf das Jahr umgerechnete Schubrate (primärer Endpunkt) 0.122 (p<0.001*) 0.675
• +Relative Reduzierung (in Prozent) 81.9
• +Anteil der bis Monat 24 schubfrei gebliebenen Patienten (in %) 85.7 (p<0.001*) 38.8
• +Risiko des Fortschreitens der Behinderung
• +Hazard-Ratio (95% KI) (bestätigt über 3 Monate) 0.23 (0.08,0.66) (p=0.007*)
• +Hazard Ration (95%KI) (bestätigt über 6 Monate) 0.20 (0.04; 0.93) (p=0.040**)
• +MRT-Endpunkte
• +Auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen bzw. neu vergrösserten T2-Läsionen n=106 n=102
• +Bereinigter Mittelwert 4.393 (p<0.001*) 9.269
• +Relative Reduzierung (Prozent) 52.6
• +Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan bis Monat 24 n=105 n=95
• +Bereinigter Mittelwert 0.436 (p<0.001*) 1.282
• +Relative Reduzierung (Prozent) 66.0
• +Auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate von der Baseline bis Monat 24 n=96 n=89
• +Kleinste-Quadrate-Mittelwert -0.48 (p=0.014*) -0.80
• +
• +Alle Analysen der klinischen Endpunkte erfolgten am vollständigen Analyseset. Für die MRT-Analysen wurde der auswertbare Datensatz verwendet.# Ein Patient wurde für die Behandlung mit Interferon beta-1a IM, 30 µg wöchentlich randomisiert, war aber nicht in der Lage, die im Rahmen des Double-Dummy-Verfahrens erforderliche zusätzliche Dosis Placebo zu schlucken und wurde aus der Studie herausgenommen. Dieser Patient wurde aus dem vollständigen Analyse- und Sicherheitsset ausgeschlossen.
• +*Zeigt die statistische Signifikanz im Vergleich mit Interferon beta-1a IM mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0.05.
• +** Post-hoc Analyse, Cox Proportional Hazard Model. p=0.180 im Log-rank Test.
• +Bestimmung der p-Werte: Aggregierte ARR: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifizierungsfaktor im interaktiven Sprachdialogsystem, IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren (Offset: Zeit in der Studie); Prozentsatz der schubfrei gebliebenen Patienten: anhand einer Kaplan-Meier-Schätzung; Risiko der Progression der Behinderung: anhand des proportionalen Hazardmodells nach Cox, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der Schübe in den vorangegangenen 2 Jahren; auf das Jahr umgerechnete Anzahl der neu aufgetretenen/neu vergrösserten T2-Läsionen: durch negative binomiale Regression, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und Anzahl der T2-Läsionen zur Baseline (Offset: Zeit in der Studie); Anzahl der Gd-anreichernden Läsionen pro Scan: durch negative binomiale Regression mit der kumulativen Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen auf allen während der Studie planmässig nach der Baseline durchgeführten MRT-Scans als Reaktionsvariable, angepasst nach Behandlung, Land, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und der Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen zur Baseline (Offset: Anzahl der MRT-Scans); auf das Jahr umgerechnete Hirnatrophierate: anhand eines ANCOVA-Modells, angepasst nach Behandlung, Region, Pubertätsstatus (der Stratifikationsfaktor im IVRS) und des Gesamt-Hirnvolumens zur Baseline.
• +Abb. 4: Kaplan-Meier-Grafik für den Zeitraum bis zum ersten bestätigten Schub bis Monat 24 - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset)
• +(image)
• +Abb. 5: Kaplan-Meier-Grafik des Zeitraums bis zur 6-monatigen bestätigten Progression der Behinderung - PARADIGMS-Studie (vollständiges Analyseset
• +(image)
• +Nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe einer Fingolimoddosis von 0.25 mg oder 0.5 mg steigt bei Kindern und Jugendlichen die Konzentration von Fingolimod Phosphat offenbar proportional zur Dosis an.
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht untersucht worden. Gilenya ist nicht für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten indiziert.
• +Die Konzentration von Fingolimod-Phosphat im Steady-State ist bei Kindern und Jugendlichen niedriger als bei Erwachsenen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Gilenya bei Kindern und Jugendlichen unter 10 Jahren ist nicht untersucht worden.
• -Bei der Ratte war bei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen. In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten wurde im Vergleich zu adulten Tieren keine zusätzliche Organtoxizität festgestellt. Wiederholte Stimulationen mit Keyhole-Limpet-Hämocyanin (KLH) ergaben während des Behandlungszeitraums moderat schwächere Reaktionen, am Ende eines 8-wöchigen Erholungszeitraums waren die funktionellen Immunreaktionen jedoch in vollem Umfang wiederhergestellt.
• +Bei der Ratte war bei Dosen, die beim Muttertier keine Toxizität verursachten, das Überleben der F1-Nachkommen in der frühen nachgeburtlichen Phase verringert. Die Behandlung mit Fingolimod hatte jedoch keinen Einfluss auf das Körpergewicht, die Entwicklung, das Verhalten und die Fruchtbarkeit der F1-Nachkommen.
• +Tierexperimentelle Studien an Jungtieren
• +Ergebnisse aus zwei Toxizitätsstudien an jungen Ratten zeigten geringgradige Auswirkungen auf die Knochenmineraldichte und die neurobehaviorale Reaktion sowie eine leichte Verzögerung der sexuellen Reifung und eine geringgradige Verminderung der Immunantwort auf wiederholte Stimulationen mit Schlitzschnecken-Hämocyanin (KLH). Diese Effekte wurden nicht als unerwünschte Ereignisse angesehen. Insgesamt waren die behandlungsbedingten Wirkungen von Fingolimod bei Jungtieren vergleichbar mit denen, die bei erwachsenen Ratten in ähnlicher Dosierung beobachtet wurden, mit Ausnahme des Fehlens einer Hypertrophie der glatten Muskulatur in den Lungen der jungen Ratten. Die NOAEL (no observed adverse effect level)-Werte bei Jungtieren wurden hauptsächlich durch unspezifische Wirkungen auf das Körpergewicht oder den Futterverzehr und weniger durch offenkundige Toxizität bestimmt.
• +Kapseln zu 0.25 mg: Blisterpackung 7 oder 28. [B]
• -Juni 2018.
• +November 2018.