• -Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas).
• +Wirkstoff: Pasireotidum (ut Pasireotidum diaspartas)
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe „Pharmakokinetik“).
• -Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämie, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämie, wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosederegulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen und die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• -Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit Morbus Cushing und schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidosis). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• +Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämie, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämie, wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosederegulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich , danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen und die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• +Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit Morbus Cushing und schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidosis). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• -·In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:kongenitalem Long-QT-Syndrom.
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• +·In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von > 500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z. B. bei:kongenitalem Long-QT-Syndrom.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3× ULN und Bilirubin-Werte über 2× ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird eine Kontrolle der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3x ULN und Bilirubin-Werte über 2x ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird eine Kontrolle der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.
• -·bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• -·bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5× ULN
• -·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2× ULN
• -Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.
• +bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• +bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5x ULN
• +bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3x ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2x ULN
• +Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.
• -Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik Präklinische Daten). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• -Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid in klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), der Influx Transporter OATP 1B1 oder 1B3 oder der Efflux Transporter P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) oder BSEP (bile salt export pump) erwartet.
• +Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid in klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx- Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), der Influx Transporter OATP 1B1 oder 1B3 oder der Efflux Transporter Pgp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) oder BSEP (bile salt export pump) erwartet.
• -Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 (z.B. Quinidin, Terfenadin) metabolisiert werden.
• -Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.
• +Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden . Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 (z.B. Quinidin, Terfenadin) metabolisiert werden.
• +Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden. .
• -Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• +Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100).
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämie (38.9%), Diabetes mellitus (17.9%).
• +Stoffwechselund Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (38.9 %), Diabetes mellitus (17.9%).
• -Häufig: Erbrechen, Schmerzen im oberen Bauchbereich, Lipase erhöht, erhöhte Blutamylase.
• -Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Erbrechen, Schmerzen im oberen Bauchbereich, Lipase erhöht, erhöhte Blutamylase.
• +Leberund Gallenerkrankungen
• -Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).
• +Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).
• -In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6 mg oder 0.9 mg zweimal täglich behandelt.
• -Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2× ULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
• +In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6mg oder 0.9mg zweimal täglich behandelt.
• +Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2xULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
• -Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24 Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24 Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
• +Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
• -Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0× ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0× ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
• +Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0 x ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0 x ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
• -Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• -Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von P-gp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.
• +Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 L. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• +Pasireotid ist vermutlich ein Substrat von Pgp, die Liquorgängigkeit ist nicht untersucht.
• -Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t½ ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.
• +Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t1/2 ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.
• -Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.
• +Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.
• -Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.
• -Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• +Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht. Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• -In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• +In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh A, B and C), denen eine subkutane Einzeldosis von 600 µg Pasireotid in Form von Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. Nach Korrektur der Kovarianteneffekte (Alter, BMI und Albumin) war die AUCinf um 60% bis 79%, die Cmax um 67% bis 69% erhöht, und die CL/F um 37% und 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh A, B and C), denen eine subkutane Einzeldosis von 600µg Pasireotid in Form von Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. Nach Korrektur der Kovarianteneffekte (Alter, BMI und Albumin) war die AUCinf um 60% bis 79%, die Cmax um 67% bis 69% erhöht, und die CL/F um 37% und 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• -In sicherheitspharmakologischen Studien hatte Pasireotid keine adversen Effekte auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der generellen Aktivität und Verhaltensaktivität bei Mäusen wurde bei einer Dosis von 12 mg/kg beobachtet, dies ist äquivalent zur 32-fachen empfohlenen humanen Maximaldosis (MRHD) basierend auf der Oberfläche.
• +In sicherheitspharmakologischen Studien hatte Pasireotid keine adversen Effekte auf respiratorische oder kardiovaskuläre Funktionen. Eine Abnahme der generellen Aktivität und Verhaltensaktivität bei Mäusen wurde bei einer Dosis von 12mg/kg beobachtet, dies ist äquivalent zur 32-fachen empfohlenen humanen Maximaldosis (MRHD) basierend auf der Oberfläche.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in maternotoxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und postnatalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.
• -In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30 °C lagern.
• +In der Originalpackung, vor Licht geschützt und nicht über 30°C lagern.
• -61254 (Swissmedic).
• +61254 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Recordati AG, 6340 Baar
• -November 2017.
• +November 2017