• -Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0,3 mg Pasireotid.
• -Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0,6 mg Pasireotid.
• -Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0,9 mg Pasireotid.
• +Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.3 mg Pasireotid.
• +Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.6 mg Pasireotid.
• +Eine Ampulle zu 1 ml enthält 0.9 mg Pasireotid.
• -Die empfohlene Initialdosis von Signifor ist eine subkutane (s.c.) Injektion von 0,6 mg zweimal täglich.
• -Beim Auftreten eines Verdachts auf unerwünschte Wirkungen kann die Signifor-Dosis vorübergehend reduziert werden. Es wird empfohlen, die Dosisreduktion in 0,3 mg Schritten zweimal täglich vorzunehmen.
• -Einen Monat nach Beginn der Signifor-Behandlung sollen die Patienten im Hinblick auf den klinischen Nutzen untersucht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf 0,9 mg (zweimal täglich) kann, bei Ansprechen auf die Behandlung, in Betracht gezogen werden sofern die 0,6 mg Dosierung vom Patienten gut vertragen wurde. Für Patienten, welche nach zwei Monaten nicht auf die Behandlung mit Signifor ansprechen, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten mit klinisch signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin [UFC] und einer Besserung der Zeichen und Symptome der Erkrankung sollten die Behandlung mit Signifor solange fortsetzen wie sie davon profitieren. Die maximale UFC Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten beobachtet.
• +Die empfohlene Initialdosis von Signifor ist eine subkutane (s.c.) Injektion von 0.6 mg zweimal täglich.
• +Beim Auftreten eines Verdachts auf unerwünschte Wirkungen kann die Signifor-Dosis vorübergehend reduziert werden. Es wird empfohlen, die Dosisreduktion in 0.3 mg Schritten zweimal täglich vorzunehmen.
• +Einen Monat nach Beginn der Signifor-Behandlung sollen die Patienten im Hinblick auf den klinischen Nutzen untersucht werden. Eine Erhöhung der Dosis auf 0.9 mg (zweimal täglich) kann, bei Ansprechen auf die Behandlung, in Betracht gezogen werden sofern die 0.6 mg Dosierung vom Patienten gut vertragen wurde. Für Patienten, welche nach zwei Monaten nicht auf die Behandlung mit Signifor ansprechen, sollte ein Abbruch der Therapie in Erwägung gezogen werden. Patienten mit klinisch signifikanter Abnahme des freien Cortisols im Urin [UFC] und einer Besserung der Zeichen und Symptome der Erkrankung sollten die Behandlung mit Signifor solange fortsetzen wie sie davon profitieren. Die maximale UFC Reduktion wird typischerweise nach zwei Behandlungsmonaten beobachtet.
• +Wenn eine Dosis Signifor versäumt wurde, so sollte die nächste Injektion zur geplanten Zeit verabreicht werden. Dosen sollten nicht doppelt verabreicht werden, um verpasste Dosen nachzuholen.
• +
• -Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig.
• +Bei Patienten mit verminderter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (Child Pugh A). Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) ist 0,3 mg zweimal täglich. Die maximal empfohlene Dosis für Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion beträgt 0,6 mg zweimal täglich. Signifor sollte bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung notwendig (Child Pugh A). Die empfohlene Anfangsdosis bei Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh B) ist 0.3 mg zweimal täglich. Die maximal empfohlene Dosis für Patienten mit mittlerer beeinträchtigter Leberfunktion beträgt 0.6 mg zweimal täglich. Signifor sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child Pugh C) nicht angewendet werden (s. «Kontraindikationen»).
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.
• -Ältere Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht.
• +Ältere Patienten (über 65 Jahren)
• -Bei schwer beeinträchtigter Leberfunktion (Child Pugh C).
• +Schwere Leberinsuffizienz (Child Pugh C).
• -Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte kurzzeitige Glucocorticoid-Therapie durchgeführt werden.
• -Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.
• +Die Behandlung mit Signifor führt zu einer schnellen Unterdrückung der Ausschüttung von ACTH (Adrenocorticotropes Hormon). Eine schnelle Unterdrückung von ACTH kann zu einem vorübergehenden Hypocortisolismus führen mit den Anzeichen Schwäche, Ermüdung, Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Hyponatriämie oder Hypoglykämie bis zur Addisonkrise. Über Hypocortisolismus-Fälle wurde in der Phase-III-Studie berichtet; sie traten im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Je nach klinischer Situation sollte die Behandlung abgebrochen, die Signifor-Dosis reduziert und/oder eine niedrig dosierte temporäre Glucocorticoid-Substitution durchgeführt werden.Die Patienten sollten regelmässig kontrolliert und über die mit Hypocortisolismus verbundenen Symptome informiert werden.
• -Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämie, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg von HbA1c, weniger häufig Hypoglykämie, wurden in klinischen Studien mit Pasireotid beobachtet. Das Entstehen einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Der Grad der Glukosederegulation ist ausgeprägter bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus.
• -Der Blutzuckerstatus (Nüchternblutzucker und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt werden und regelmässig während der Behandlung überwacht werden. Eine Selbstüberwachung der Blutglukose- und FPG/HbA1c-Werte sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich und danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen erfolgen. Nach jeder Dosiserhöhung sollte ebenfalls eine Selbstüberwachung der Blutglukose- und FPG/HbA1c-Werte über die ersten zwei bis vier Wochen erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen und die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• -Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit Morbus Cushing und schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidosis). In Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten Diabetes Kontrolle und Überwachung vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• +Unter Behandlung des M. Cushing mit Pasireotid ist mit Veränderungen der Glukoseregulation zu rechnen. Hyperglykämie, erhöhter Nüchternblutzucker und ein Anstieg des HbA1c sowie weniger häufig Hypoglykämie, wurden in klinischen Studien beobachtet. Das Auftreten einer Hyperglykämie ist mit einer verminderten Ausschüttung von Insulin und Inkretinhormonen (d.h. Glukagon-ähnliches Peptid-1 [GLP-1] und Glukoseabhängiges insulinotropes Polypeptid [GIP]) korreliert. Bei prädiabetischer Stoffwechsellage und manifestem Diabetes mellitus ist der Grad der Glukosederegulation ausgeprägter. Der Blutzuckerstatus (Nüchternglukose und HbA1c) sollte vor Behandlungsbeginn abgeklärt und während der Behandlung regelmässig überwacht werden. Eine Selbstmessung der Blutglukose und/oder eine Bestimmung des Nüchternblutzuckerspiegels sollte während der ersten zwei bis drei Behandlungsmonate wöchentlich, danach periodisch in klinisch angemessenen Intervallen sowie wöchentlich während der ersten zwei bis vier Wochen nach einer Dosissteigerung erfolgen. Die FPG-Werte sollten bis drei Wochen und die HbA1c-Werte bis drei Monate nach Ende der Behandlung überwacht werden.
• +Falls eine Hyperglykämie auftritt, ist die Einleitung oder die Anpassung einer Therapie der Hyperglykämie mit Inkretinen, Insulinsecretagoga und/oder Insulin angezeigt. Falls die Hyperglykämie trotz geeigneten medizinischen Massnahmen nicht kontrolliert werden kann, soll die Signifor Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden. Patienten mit Morbus Cushing und schlecht kontrollierter Glykämie (definiert als HbA1c Werte >8% unter antidiabetischer Behandlung) haben ein grösseres Risiko, eine schwere Hyperglykämie und dazugehörige Komplikationen zu entwickeln (z.B. Ketoacidosis). Bei Patienten mit schlecht kontrollierter Glykämie sollten das Management und die Überwachung des Diabetes vor und während der Behandlung intensiviert werden.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie, wie z.B. eine Vorgeschichte von klinisch signifikanter Bradykardie, eines akuten Herzinfarkts oder Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), instabiler Angina, ventrikulärer Tachykardie oder Kammerflimmern müssen sorgfältig überwacht werden. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• -In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen.
• -Bei Patienten mit signifikantem Risiko hinsichtlich einer Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, z.B. bei:
• -·kongenitalem Long-QT-Syndrom.
• -·unkontrollierter oder signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Herzinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie.
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid wurden Bradykardien beobachtet. Patienten mit Herzerkrankungen und/oder Risikofaktoren für Bradykardie müssen sorgfältig überwacht werden. Hierzu gehören: klinisch relevante Bradykardie in der Anamnese, Mobitz Typ II Block, Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III oder IV), Z.n. Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern in der Anamnese. Dosisanpassungen von Medikamenten wie Betablocker, Kalziumkanalblocker oder Substanzen, die das Elektrolyt-Gleichgewicht kontrollieren, können nötig sein.
• +·In einer Studie an gesunden Probanden hat sich gezeigt, dass Pasireotid das QT-Intervall im EKG verlängert. Die klinische Bedeutung dieser Verlängerung ist unbekannt. Bei zwei von 201 Patienten wurde ein QTcF Wert von >500 ms gemessen. Diese Episoden waren sporadisch und traten ein einziges Mal auf und blieben ohne klinische Konsequenz. «Torsade de pointes» Episoden wurden nicht beobachtet, weder in diesen Studien, noch in klinischen Studien in anderen Patientenpopulationen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für eine Verlängerung des QT-Intervalls soll Pasireotid mit Vorsicht angewendet werden, so z.B. bei:kongenitalem Long-QT-Syndrom.
• +·klinisch signifikanter Herzerkrankung, inklusive kürzlichem Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris oder klinisch signifikante Bradykardie.
• -·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie.
• -Die Überwachung einer möglichen Wirkung auf das QTc-Intervall ist ratsam, und es wird empfohlen, vor Beginn der Signifor-Behandlung und wenn klinisch angebracht ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Signifor-Behandlung korrigiert werden und sollen während der Behandlung periodisch gemessen werden.
• +·Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie
• +Die Überwachung eines möglichen Einfluss auf das QTc-Intervall ist ratsam, und es wird empfohlen, vor Beginn der Signifor-Behandlung und wenn klinisch angebracht ein EKG als Ausgangsbefund zu erstellen. Eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie müssen vor der Signifor-Behandlung korrigiert werden und sollen während der Behandlung periodisch überwacht werden.
• -Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3× ULN und Bilirubin-Werte über 2× ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird das Überwachen der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.
• -Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten sollten diese Werte mit einer zweiten Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei erhöhten Werten sollten häufig Leberfunktionstests durchgeführt werden bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht werden.
• -Die Pasireotid Behandlung sollte abgebrochen werden wenn Patienten einen Ikterus oder andere Anzeichen einer klinisch signifikanten Leberfunktionsstörung entwickeln sowie auch im Falle einer Erhöhung der AST oder ALT Werte über 5× ULN oder einer Erhöhung der ALT Werte über 3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin Erhöhung über 2× ULN. Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Genesung überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.
• -Gallenblase
• -Die Bildung von Gallensteinen ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Abständen Ultraschalluntersuchungen der Gallenblase durchzuführen. Das Auftreten von Gallensteinen bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Steine sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden.
• +Unter der Behandlung mit Pasireotid werden oft vorübergehende, leichte Erhöhungen der Aminotransferasen in gesunden Personen und Patienten beobachtet. In seltenen Fällen wird eine gleichzeitige Erhöhung der ALT (Alanin Aminotransferase) über 3× ULN und Bilirubin-Werte über 2× ULN beobachtet. Alle Fälle von dieser gleichzeitigen Erhöhung wurden innerhalb von 10 Tagen nach Behandlungsbeginn mit Signifor festgestellt, alle Individuen haben sich ohne klinische Folgen erholt und die Resultate der Leberfunktionstests sind nach Behandlungsunterbruch auf die Ausgangswerte zurückgegangen. Deshalb wird eine Kontrolle der Leberfunktion vor und während den ersten zwei bis drei Behandlungsmonaten (nach 1, 2, 4, 8 und 12 Wochen) mit Signifor empfohlen, danach falls klinisch angezeigt.
• +Bei Patienten mit erhöhten Transaminase-Werten sollten diese Werte mit einer zweiten Leberfunktionsanalyse bestätigt werden. Bei Patienten mit erhöhten Transaminasen sollten häufig Leberfunktionstests durchgeführt werden, bis die Ausgangswerte vor Behandlungsbeginn wieder erreicht sind.
• +In den folgenden Fällen sollte die Behandlung mit Signifor abgebrochen werden:
• +·bei Auftreten eines Ikterus oder anderer Zeichen einer klinisch relevanten Leberfunktionsstörung
• +·bei anhaltender Erhöhung der Aspartat-Aminotransferase (AST) oder der ALT auf ≥5× ULN
• +·bei Anstieg von ALT oder AST auf Werte ≥3× ULN und gleichzeitiger Bilirubin-Erhöhung auf ≥2× ULN
• +Nach einem Therapieabbruch sollten die Patienten bis zur Wiedererstellung der Leberfunktion überwacht werden. Die Behandlung soll nicht wieder aufgenommen werden.
• +Unerwünschte Wirkungen an der Gallenblase
• +Eine Cholelithiasis ist eine bekannte unerwünschte Wirkung bei der Langzeit-Behandlung mit Somatostatin-Analoga und wurde in klinischen Studien mit Pasireotid häufig beobachtet. Deshalb wird empfohlen, vor der Behandlung mit Signifor und anschliessend in 6- bis 12-monatigen Intervallen eine Sonographie der Gallenblase durchzuführen. Eine Cholelithiasis bei mit Signifor behandelten Patienten ist weitgehend asymptomatisch; symptomatische Konkremente sollten entsprechend klinischer Praxis behandelt werden.
• -Eine Defizienz an von der Hypophyse ausgeschütteten Hormonen ist eine häufige Folge von transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach der Behandlung mit Bestrahlung der Hypophyse. Patienten mit Morbus Cushing mit persistierendem oder rezidivierendem Verlauf können deshalb eine Defizienz bei einem oder mehreren Hypophysenhormonen aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, GH/IGF-1) vor Beginn der Signifor-Behandlung und periodisch während der Behandlung, wie klinisch angebracht, überwacht werden.
• -Fruchtbarkeit
• -Der Effekt von Pasireotid auf die Fruchtbarkeit im Menschen ist unbekannt, bei der Behandlung von Frauen in gebärfähigem Alter sollte berücksichtigt werden, dass die weibliche Fruchtbarkeit reduziert sein könnte.
• -
• +Ein Mangel hypophysärer Hormone ist eine häufige Folge von transsphenoidalen Operationen und noch häufiger nach der Behandlung mit Bestrahlung der Hypophyse. Patienten mit Morbus Cushing mit persistierendem oder rezidivierendem Verlauf können deshalb einen Mangel eines oder mehreres Hypophysenhormonen aufweisen. Da die pharmakologische Wirkung von Pasireotid die Wirkung von Somatostatin imitiert, kann eine Hemmung anderer Hypophysenhormone neben ACTH nicht ausgeschlossen werden. Deshalb sollte die Hypophysenfunktion (z.B. TSH/freies T4, GH/IGF-1) vor Beginn der Signifor-Behandlung und periodisch während der Behandlung, wie klinisch angebracht, überwacht werden.
• +Fertilität
• +Tierexperimentelle Studien mit subkutan verabreichtem Pasireotid haben Auswirkungen auf die weibliche Fortpflanzungsfunktion gezeigt (s. Rubrik «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Auswirkungen beim Menschen ist nicht bekannt.
• +Die therapeutischen Vorteile einer Reduzierung oder Normalisierung des Serumcortisolspiegels bei Patientinnen mit Morbus Cushing, die mit Pasireotid behandelt werden, können zu einer Verbesserung der Fertilität führen.
• +Gegebenenfalls sollten Patientinnen im gebärfähigen Alter angewiesen werden, während einer Pasireotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• +Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, metabolisch stabil und weder Substrat noch Hemmer oder Induktor wichtiger CYP450-Enzyme in der Leber.Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters p-Glykoprotein (p-Gp) zu sein. Allerdings ist Pasireotid in klinisch relevanten Konzentrationen kein Induktor von p-Gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), der Influx Transporter OATP 1B1 oder 1B3 oder der Efflux Transporter P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) oder BSEP (bile salt export pump) erwartet.
• +Einfluss von Pasireotid auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Einige wenige publizierte Daten deuten darauf hin, dass Somatostatin-Analoga durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons indirekt die metabolische Clearance von Substanzen reduzieren könnte, die via CYP450-Enzyme metabolisiert werden. Auf der Basis der verfügbaren Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 (z.B. Quinidin, Terfenadin) metabolisiert werden.
• +Bei Hunden führte Pasireotid durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin zu einer Senkung des Cyclosporin-Blutspiegels. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Eine Anpassung der Cyclosporin-Dosis kann nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.
• +Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.
• +Pharmakodynamische Interaktionen
• +
• -Voraussichtliche Interaktionen mit Auswirkungen auf andere Medikamente
• -Pasireotid ist moderat an Proteine gebunden, ist metabolisch stabil und ist in vitro weder Substrat noch Hemmer oder Induktor von CYP450.
• -Pasireotid scheint ein Substrat des Efflux-Transporters P-gp (P-glycoprotein) zu sein. Allerdings ist Pasireotid in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inducer von P-gp. Pasireotid ist weder Substrat des Efflux-Transporters BCRP (breast cancer resistance protein) noch der Influx-Transporter OCT1 (organic cation transporter 1), OATP (organic anion-transporting polypeptide) 1B1, 1B3 oder 2B1. In klinisch relevanten Konzentrationen wird von Pasireotid keine Hemmung von UGT1A1 (uridine diphosphate glucuronosyltransferase 1A1), der Influx Transporter OATP 1B1 oder 1B3 oder der Efflux Transporter P-gp, BCRP, MRP2 (multiresistance protein 2) oder BSEP (bile salt export pump) erwartet.
• -Es gibt einige wenige veröffentlichte Daten, die nahelegen, dass Somatostatin-Analoga eine indirekte Wirkung haben könnten die die metabolische Clearance von Substanzen, die via CYP450 Enzyme metabolisiert werden, herabsetzt, und zwar durch Unterdrückung der Ausschüttung des Wachstumshormons. Aufgrund verfügbarer Daten kann die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche indirekte Wirkung entfalten könnte, nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist geboten, wenn Pasireotid zusammen mit Medikamenten verabreicht wird, die einen niedrigen therapeutischen Index haben und hauptsächlich via CYP3A4 (z.B. Quinidin, Terfenadin) metabolisiert werden.
• -Bei Hunden wurde gezeigt, dass Pasireotid den Cyclosporin Blutspiegel durch eine verminderte intestinale Absorption von Cyclosporin senkt. Es ist nicht bekannt, ob eine solche Interaktion auch beim Menschen erfolgt. Deshalb kann eine Cyclosporin-Dosisanpassung nötig sein, wenn Pasireotid und Cyclosporin zusammen verabreicht werden.
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Bromocriptin mit Somatostatin-Analoga kann die Verfügbarkeit von Bromocriptin erhöht sein. Die Möglichkeit, dass Pasireotid eine solche Wirkung zeigen könnte, kann nicht ausgeschlossen werden.
• -Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Ratten und Kaninchen haben Evidenz einer Schädigung des Fötus durch Pasireotid in therapeutischen Expositionen gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Tierreproduktionsstudien sind nicht immer aussagekräftig für das Ansprechen im Menschen. Signifor sollte nur unter zwingenden Umständen während der Schwangerschaft angewendet werden.
• +Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Studien an Tieren haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• +Da das potentielle Risiko für den Menschen unbekannt ist, sollte Signifor bei Schwangeren nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.
• -Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen an Ratten haben eine Ausscheidung von Pasireotid in der Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Patientinnen während einer Behandlung mit Signifor nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Pasireotid in der menschlichen Muttermilch übertritt. Untersuchungen an Ratten haben einen Übertritt von Pasireotid in die Milch gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Da ein Risiko für das zu stillende Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Signifor stillenden Müttern nicht verabreicht werden.
• -Pasireotid hat keinen Einfluss auf die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen.
• +Entsprechende Studien wurden nicht durchgeführt. Unter der Anwendung von Pasireotid wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel sowie selten über Hypoglykämien berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit beeinträchtigen könnten. Es sollte daher bekannt sein, wie der Patient auf Signifor reagiert, bevor er ein Fahrzeug steuert oder Maschinen bedient.
• -In den Phasen-II- und III-Studien erhielten insgesamt 201 Patienten mit Morbus Cushing eine Behandlung mit Signifor. Das Verträglichkeitsprofil entspricht dem der Somatostatin-Analoga Klasse, mit Ausnahme des Auftretens von Hypocortisolismus und dem Grad der Hyperglykämie.
• -Die unten beschriebenen Daten betreffen 162 Patienten mit Morbus Cushing, die in der Phase-III-Studie mit 0,6 mg oder 0,9 mg Signifor zweimal täglich behandelt wurden. Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren in beiden Dosisgruppen vergleichbar. Die meisten Wirkungen waren Grad 1 oder 2 (57,4%). Unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurden bei 35,8% und Grad 4 bei 2,5% der Patienten beobachtet und standen meistens im Zusammenhang mit Hyperglykämie. Die häufigsten ADRs (Inzidenz >10%) waren Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Ermüdung und erhöhtes HbA1c.
• +In den Phasen-II- und III-Studien erhielten insgesamt 201 Patienten mit Morbus Cushing eine Behandlung mit Signifor. Das Sicherheitsprofil von Signifor stimmt mit jenem der Klasse der Somatostatin-Analoga überein, mit Ausnahme einer höheren Inzidenz und eines höheren Schweregrades von Hyperglykämien unter Signifor. Die unten beschriebenen Daten betreffen 162 Patienten mit Morbus Cushing, die in der Phase-III-Studie mit 0.6 mg oder 0.9 mg Signifor zweimal täglich behandelt wurden. Häufigkeit und Schweregrad der unerwünschten Wirkungen waren in beiden Dosisgruppen vergleichbar. Die meisten Wirkungen waren Grad 1 oder 2 (57.4%). Unerwünschte Wirkungen Grad 3 wurden bei 35.8% und Grad 4 bei 2.5% der Patienten beobachtet und standen meistens im Zusammenhang mit Hyperglykämie. Die häufigsten ADRs (Inzidenz >10%) waren Diarrhöe, Übelkeit, Bauchschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie, Diabetes mellitus, Ermüdung und erhöhtes HbA1c.
• -Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100).
• +Häufigkeiten wurden wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100).
• -Endokrine Störungen
• -Häufig: Nebenniereninsuffizienz.
• -Metabolismus und Ernährungsstörungen
• -Sehr häufig: Hyperglykämie, Diabetes mellitus.
• -Häufig: Diabetes mellitus Typ 2, verminderter Appetit.
• +Endokrine Erkrankungen
• +Häufig: Nebennierenrindeninsuffizienz.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Sehr häufig: Hyperglykämie (38.9%), Diabetes mellitus (17.9%).
• +Häufig: verminderter Appetit.
• -Sehr häufig: Diarrhoe, Übelkeit, Bauchschmerzen.
• +Sehr häufig: Diarrhoe (54.9%), Übelkeit (46.9%), Bauchschmerzen (20.4%).
• -Sehr häufig: Cholelithiasis.
• -Haut und Unterhautgewebestörungen
• +Sehr häufig: Cholelithiasis (29.6%).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Generelle Störungen und Verabreichungsstelle
• -Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle, Müdigkeit.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (13.6%), Müdigkeit (11.7%).
• -Sehr häufig: erhöhtes glykosiliertes Hämoglobin.
• +Sehr häufig: erhöhtes glykosiliertes Hämoglobin (10.5%).
• -Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Patienten, die Pasireotid subkutan erhielten, bekannt. Bei gesunden Probanden wurden Dosen bis zu 2,1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei trat Diarrhöe als unerwünschte Wirkung sehr häufig auf.
• -Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, eine dem klinischen Status des Patienten entsprechende, geeignete unterstützende Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• +Es sind keine Fälle von Überdosierung bei Patienten, die Pasireotid subkutan erhielten, bekannt. Bei gesunden Probanden wurden Dosen bis zu 2.1 mg zweimal täglich verabreicht; dabei trat Diarrhöe als unerwünschte Wirkung sehr häufig auf.
• +Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, entsprechend dem klinischen Status des Patienten eine geeignete supportive Behandlung einzuleiten, bis die Symptome verschwunden sind.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +
• -Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer 1950 µg zweimal täglichen Dosis wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert von 17,5 ms (90%CI: 15,53; 19,38) gemessen. In der anderen Studie wurde bei den Dosen 600 µg zweimal täglich und 1950 µg zweimal täglich mittlere, placebo-bereinigte QTcI Werte von 13,19 ms (90%CI: 11,38; 15,01) respektive 16,12 ms (90%CI: 14,30; 17,95 ms) festgestellt. Bei beiden Dosen kam es zu einer Reduktion der Pulsrate, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (–10,39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (–14,91 bpm).
• +Der Effekt von Signifor auf das QT Intervall wurde in zwei (Open-label, kontrollierten, cross-over dedicated) QT Studien untersucht. In beiden Studien wurde ein Effekt von Pasireotid auf das QT-Intervall beobachtet. In der einen Studie mit einer Dosierung von zweimal täglich 1950 µg wurde der maximale mittlere placebo-bereinigte QTcF Wert mit 17.5 ms (90%CI: 15.53; 19.38) gemessen. In der anderen Studie lag unter Dosen von zweimal täglich 600 µg bzw. 1950 µg die mittlere, placebo-bereinigte QTcI bei 13.19 ms (90%CI: 11.38; 15.01) respektive 16.12 ms (90%CI: 14.30; 17.95 ms). Unter beiden Dosierungen kam es zu einer Reduktion der Pulsfrequenz, mit einer maximalen Abweichung im Vergleich zum Placebo nach 1 Stunde für Pasireotid 600 µg zweimal täglich (-10.39 bpm), und nach 30 Minuten für Pasireotid 1950 µg zweimal täglich (-14.91 bpm).
• -In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0,6 mg oder 0,9 mg zweimal täglich behandelt.
• -Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2×ULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0,3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0,3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1,2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0,3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
• +In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten Phase-III-Studie wurden 162 Patienten mit nach Adenomresektion persistierendem oder rezidivierendem Morbus Cushing und Patienten, für die eine Operation nicht indiziert war oder die eine Operation ablehnten, über 12 Monate mit entweder Pasireotid 0.6 mg oder 0.9 mg zweimal täglich behandelt.
• +Nach drei Monaten Behandlung wurde bei den Patienten, die einen durchschnittlichen 24-Std. UFC Wert ≤2× ULN und Werte, die darunter oder auf dem Niveau der Ausgangswerte lagen hatten, die Behandlung mit der randomisiert zugeteilten Dosierung blind bis zum 6. Monat weitergeführt. Bei Patienten, die diesen Kriterien nicht entsprachen, wurde die Behandlung offengelegt und die Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht. Nach der Behandlungszeit von 6 Monaten begannen die Patienten eine 6-monatige offene Behandlungsperiode. Falls sich der Behandlungserfolg nach 6 Monaten nicht einstellte, oder dieser während der offenen Behandlungsperiode nicht erhalten blieb, konnte die subkutane Dosis um 0.3 mg zweimal täglich erhöht werden. Die maximal injizierte Dosis betrug 1.2 mg s.c. zweimal täglich. Im Falle einer Unverträglichkeit, konnte die Dosierung jederzeit in Schritten von 0.3 mg zweimal täglich nach unten angepasst werden.
• -Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24 Std. in der 0,6 mg zweimal täglich Gruppe und 781 nmol/24 Std. in der 0,9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
• -Nach 6 Monaten wurden bei 14,6% (95% CI 7,0 bis 22,3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0,6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26,3% (95% CI 16,6 bis 35,9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0,9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.
• -Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0,9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0,9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13,4% in der Dosisgruppe mit 0,6 mg zweimal täglich und 25,0% in der Dosisgruppe mit 0,9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0,6 mg zweimal täglich) und 41% (0,9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1,0× ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1,0× ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
• -Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47,9% in beiden Behandlungsgruppen (0,6 und 0,9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67,6% für die 0,6 zweimal täglich und bei 62,4% für die 0,9 zweimal täglich Gruppe.
• +Die Ausgangscharakteristika der beiden Dosisgruppen waren vergleichbar, mit der Ausnahme eines grossen Unterschiedes hinsichtlich des durchschnittlichen 24-Std. UFC Wertes (1.156 nmol/24 Std. in der 0.6 mg zweimal täglich Gruppe und 782 nmol/24 Std. in der 0.9 mg zweimal täglich Gruppe); Normalbereich: 30 bis 145 nmol/24 Std.).
• +Nach 6 Monaten wurden bei 14.6% (95% CI 7.0 bis 22.3) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.6 mg Pasireotid zweimal täglich und bei 26.3% (95% CI 16.6 bis 35.9) der Patienten in der Behandlungsgruppe mit 0.9 mg Pasireotid zweimal täglich eine Normalisierung der durchschnittlichen UFC Werte beobachtet.
• +Die Studie erfüllte die primäre Zielsetzung für die Wirksamkeit in der Dosisgruppe 0.9 mg zweimal täglich, da die untere Grenze des 95% CI grösser ist, als die vordefinierte 15% Grenze. Dieser Behandlungserfolg in der Gruppe, die 0.9 mg zweimal täglich erhielt, schien aber bei Patienten mit tieferen durchschnittlichen UFC Ausgangswerten grösser zu sein. In beiden Dosisgruppen führte Signifor bereits nach einem Monat zu einer schnellen und deutlichen Reduktion des durchschnittlichen UFC, und diese Reduktion blieb über den ganzen Behandlungszeitraum erhalten. Die Erfolgsrate nach 12 Monaten war mit derjenigen nach 6 Monaten vergleichbar und betrug 13.4% in der Dosisgruppe mit 0.6 mg zweimal täglich und 25.0% in der Dosisgruppe mit 0.9 mg zweimal täglich. Die Erfolgsrate der nach 6 Monaten kontrollierten und teilweise kontrollierten Patienten betrug 34% (0.6 mg zweimal täglich) und 41% (0.9 mg zweimal täglich) der randomisierten Patienten, kontrolliert (UFC ≤1.0× ULN), teilweise kontrolliert (UFC >1.0× ULN, aber Abnahme des UFC ≥50%). Patienten, die sowohl nach einem wie nach zwei Monaten nicht kontrolliert waren, hatten eine grosse Wahrscheinlichkeit (90%), nach 6 und 12 Monaten immer noch unkontrolliert zu sein.
• +Es wurde eine signifikante Reduktion der medianen UFC Level in beiden Behandlungsarmen festgestellt. Nach 6 Monaten war die mediane prozentuale Reduktion der UFC Level 47.9% in beiden Behandlungsgruppen (0.6 und 0.9 zweimal täglich), und nach 12 Monaten betrug die prozentuale Reduktion der UFC Level 67.6% für die 0.6 zweimal täglich und bei 62.4% für die 0.9 zweimal täglich Gruppe.
• -Pasireotid wird nach s.c. Injektion schnell und vollständig absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 0,25–0,5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind sowohl nach einmaliger als auch nach mehrfacher Dosierung annähernd Dosis-proportional.
• +Pasireotid wird nach s.c. Injektion schnell und vollständig absorbiert und maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von 0.25-0.5 Stunden erreicht. Cmax und AUC sind sowohl nach einmaliger als auch nach mehrfacher Dosierung annähernd Dosis-proportional.
• -Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l. Pasireotid ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• +Pasireotid hat ein Verteilungsvolumen (Vz/F) von >100 l. und ist primär im Plasma (91%) zu finden. Die Plasmaproteinbindung ist moderat (88%) und ist von der Konzentration unabhängig.
• -Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3,8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.
• +Pasireotid weist eine niedrige Clearance in gesunden Freiwilligen (6.7 l/h) und Patienten mit Morbus Cushing (3.8 l/h) auf. Pasireotid hat eine lange effektive Halbwertszeit (t½ ungefähr 12 h) in gesunden Freiwilligen.
• -Pasireotid wird intakt hauptsächlich durch Leber-Clearance (biliäre Ausscheidung) eliminiert und nur in geringem Ausmass durch die Niere. 55,9 ± 6,63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48,3 ± 8,16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7,63 ± 2,03% im Urin gemessen wurde.
• -Spezielle Patientengruppen
• -Ältere Patienten
• -Daten von Patienten mit Morbus Cushing im Alter von über 65 Jahren sind begrenzt, aber deuten auf keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich Sicherheit und Wirkung im Vergleich zu jüngeren Patienten hin.
• +Pasireotid wird hauptsächlich unverändert über die Galle eliminiert und nur in geringem Ausmass über die Niere. 55.9 ± 6.63% von radioaktiv markierten Pasireotid wurden während der ersten 10 Tage nach der Verabreichung aufgefunden, wovon 48.3 ± 8.16% der Radioaktivität in den Fäzes und 7.63 ± 2.03% im Urin gemessen wurde.
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• -Es wurden keine Studien bei Kindern durchgeführt.
• +Die Pharmakokinetik von Pasireotid wurde in dieser Altersgruppe nicht untersucht.
• +Ältere Patienten (über 65 Jahre)
• +Populationskinetische Analysen deuten darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pasireotid nicht in relevanter Weise durch das Alter beeinflusst wird. Eine spezifische pharmakokinetische Studie bei Patienten ≥65 Jahren liegt jedoch nicht vor.
• -Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
• +In einer Studie an Patienten mit leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion sowie mit terminaler Niereninsuffizienz unterschied sich die Pharmakokinetik von Pasireotid nach Gabe einer Einzeldosis von 0.9 mg subkutan nicht relevant von jener bei Nierengesunden.
• -In einer klinischen Studie bei Probanden mit einer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh A, B and C) wurden bei mittlerer bis starker Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion gefunden. Nach Korrektur der Kovarianteneffekte (Alter, BMI und Albumin) war die AUCinf um 60% bis 79%, die Cmax um 67% bis 69% erhöht, und die CL/F um 37% und 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• -Demographie
• -Populations-PK Analysen von Signifor legen nahe, dass Rasse und Geschlecht die PK Parameter nicht beeinflussen.
• +In einer klinischen Studie bei Patienten mit einer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh A, B and C), denen eine subkutane Einzeldosis von 600 µg Pasireotid in Form von Signifor s.c. verabreicht wurde, wurden bei mittlerer bis schwerer Leberfunktionseinschränkung (Child-Pugh B und C) signifikant erhöhte Expositionen im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion gefunden. Nach Korrektur der Kovarianteneffekte (Alter, BMI und Albumin) war die AUCinf um 60% bis 79%, die Cmax um 67% bis 69% erhöht, und die CL/F um 37% und 44% reduziert im Vergleich zur Kontrollgruppe.
• +Geschlecht, Ethnizität und Körpergewicht
• +Populationspharmakokinetische Analysen legen nahe, dass ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Signifor haben.
• -In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 [Ratte] und 1 [Kaninchen] mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6,5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6,5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0,1 mg/kg/Tag (0,6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.
• +In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratte und Kaninchen erwies sich Pasireotid in materno-toxischen Dosen (entsprechend 10 (Ratte) und 1 (Kaninchen) mg/kg/Tag), die zu einer Exposition (AUC 0 bis 24 Std.) von einer 145- (Ratte) und 6.5 (Kaninchen)-fachen Exposition bei der MRHD führten, als nicht teratogen. Bei Dosen von 10 mg/kg/Tag bei der Ratte wurden vermehrt frühe/totale Resorptionen und falsch rotierte Glieder gefunden. Bei Dosen von 5 mg/kg/Tag beim Kaninchen (entsprechend 40-fach Exposition bei der MRHD) kam es zu vermehrten Aborten, reduziertem Gewicht der Föten und nachfolgend skelettalen Veränderungen. Reduziertes Gewicht der Föten und nachfolgend verzögerte Knochenbildung wurden bei einer Dosis von 1 mg/kg/Tag (6.5-fache Exposition bei der MRHD) beobachtet. In einer prä- und post-natalen Studie in Ratten zeigte Pasireotid bis zu einer Dosis von 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) keine Wirkung auf Wehen und Geburt. Pasireotid wird in der Milch ausgeschieden. Eine Verzögerung des physiologischen Wachstums der Jungtiere wurde bei einer Dosis von 2 mg/kg/Tag (10-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) beobachtet. Nach der Entwöhnung war die Körpergewichtszunahme der Jungtierratten, die Pasireotid ausgesetzt waren, derjenigen der Kontrolltiere vergleichbar, was auf Reversibilität hindeutet. Pasireotid-Dosen bis zu 10 mg/kg/Tag (52-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) hatten keinen Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Ratten. Tierstudien haben gezeigt dass die Fruchtbarkeit weiblicher Ratten bei Tagesdosen von 0.1 mg/kg/Tag (0.6-fache MRHD bezogen auf die Oberfläche) abnahm, wie eine reduzierte Anzahl lebender Empfängnisse und Implantationsstellen zeigte. Reduzierte Anzahl Corpora lutea und anormale oder ausbleibende Zyklen wurden bei Dosen von 1 mg/kg/Tag (5-fache MRHD, bezogen auf die Oberfläche) vorgefunden.
• -Signifor wird subkutan durch Selbstinjektion verabreicht. Patienten müssen vom Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal angewiesen werden, wie Signifor subkutan injiziert wird.
• +Signifor wird subkutan durch Selbstinjektion verabreicht. Zur Verringerung von lokalem Unbehagen wird empfohlen, die Lösung vor der Injektion auf Raumtemperatur zu bringen. Patienten müssen vom Arzt oder vom medizinischen Fachpersonal angewiesen werden, wie Signifor subkutan injiziert wird.
• +Die Ampullen sollten erst kurz vor der Anwendung geöffnet und sämtliche Reste entsorgt werden.
• +
• -Juli 2014.
• +Dezember 2016.