• -In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathie: IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbesteht.
• +In sehr seltenen Fällen wurde während oder nach der Behandlung mit einigen Statinen über eine immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (immune-mediated necrotizing myopathie: IMNM) berichtet. Die klinischen Charakteristika einer IMNM sind persistierende proximale Muskelschwäche und erhöhte Serum-Kreatinkinase-Werte, die trotz Absetzen der Behandlung mit Statinen fortbestehen.
• -HIV-Protease-Inhibitor (Lopinavir plus Ritonavir), Fibrate (ausser Gemfibrozil), Colchicin, Niacin, Antimykotika des Azol-Typs. Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden
• -Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir) Nicht mehr als 20 mg Atorvastatin täglich verwenden
• -HIV-Protease-Inhibitor (Nelfinavir), Hepatitis-C-Protease-Inhibitor (Boceprevir) Nicht mehr als 40 mg Atorvastatin täglich verwenden
• +HIV-Protease-Inhibitor (Lopinavir plus Ritonavir), Fibrate (ausser Gemfibrozil), Colchicin, Niacin, Antimykotika des Azol-Typs. Mit Vorsicht anwenden und niedrigste notwendige Dosis verwenden
• +Clarithromycin, Itraconazol, HIV-Protease-Inhibitoren (Saquinavir plus Ritonavir*, Darunavir plus Ritonavir, Fosamprenavir, Fosamprenavir plus Ritonavir) Nicht mehr als 20 mg Atorvastatin täglich verwenden
• +HIV-Protease-Inhibitor (Nelfinavir), Hepatitis-C-Protease-Inhibitor (Boceprevir) Nicht mehr als 40 mg Atorvastatin täglich verwenden
• -·Transporter Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5,2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (AUC, siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
• -·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10–40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), oder mit dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermieden werden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombinationen der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Inhibitor Boceprevir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 40 mg nicht überschreiten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• -·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet.
• -·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-AUC aber nicht -Cmax beobachtet (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• -·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer signifikanten Erhöhung der AUC, Cmax und t½ von Atorvastatin verbunden (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• -·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• +·Transporter Inhibitoren: Atorvastatin und seine Metaboliten sind Substrate des OATP1B1-Transporters. Hemmer des OATP1B1 (z.B. Ciclosporin) können die Bioverfügbarkeit von Atorvastatin erhöhen. Die gleichzeitige Verabreichung von 10 mg Atorvastatin und 5.2 mg/kg/Tag Ciclosporin führte zu einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (Verhältnis AUC: 8.7, siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin und Ciclosporin soll vermieden werden.
• +·Erythromycin/Clarithromycin: Bei gesunden Personen führte die gleichzeitige Einnahme von Erythromycin 500 mg 4× täglich zu erhöhten Atorvastatin-Plasmaspiegeln. Die Atorvastatin AUC war nach gleichzeitiger Anwendung von Atorvastatin 80 mg und Clarithromycin 500 mg 2× täglich signifikant erhöht (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• +·Protease-Inhibitoren: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin 10–40 mg und (Kombinationen von) HIV-Protease-Inhibitoren (z.B. Lopinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir), oder mit dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir war mit einer signifikanten Erhöhung der Atorvastatin-Plasmakonzentration verbunden (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Deshalb sollte bei Patienten, die mit der Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Tipranavir/Ritonavir oder dem Hepatitis-C-Protease-Inhibitor Telaprevir behandelt werden, die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin vermieden werden. Patienten, welche die Kombination der HIV-Protease-Inhibitoren Lopinavir/Ritonavir einnehmen, sollten mit Vorsicht und der niedrigsten notwendigen Dosis Atorvastatin behandelt werden. Bei Patienten, welche die Kombinationen der HIV-Protease-Inhibitoren Saquinavir/Ritonavir, Darunavir/Ritonavir, Fosamprenavir oder Fosamprenavir/Ritonavir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten, welche den HIV-Protease-Inhibitor Nelfinavir oder den Hepatitis-C-Inhibitor Boceprevir erhalten, sollte die tägliche Dosis von Atorvastatin 40 mg nicht überschreiten. Diese Patienten sollen engmaschig überwacht werden.
• +·Cimetidin: In einer Interaktionsstudie mit Cimetidin und Atorvastatin wurde keine klinisch signifikante Wechselwirkung beobachtet (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2».
• +·Diltiazem: Bei gleichzeitiger Verabreichung von einer einmaligen Dosierung von Atorvastatin (40 mg) und Diltiazem (240 mg täglich im Steady state) wurden höhere Atorvastatin-Plasmakonzentrationen beobachtet (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).
• +·Itraconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Atorvastatin (20-40 mg) und Itraconazol (200 mg) war mit einer Erhöhung der AUC von Atorvastatin verbunden (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Bei Patienten, die diese Kombination erhalten, soll die tägliche Dosis von Atorvastatin 20 mg nicht überschreiten und mit Vorsicht angewendet werden.
• +·Grapefruitsaft: Grapefruitsaft enthält eine oder mehrere Komponenten, die CYP3A4 hemmen, und kann die Plasmaspiegel von Arzneimitteln, die über CYP3A4 metabolisiert werden, erhöhen, speziell bei übermässigem Konsum (>1.2 l täglich) (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).
• -Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Atorvastatin und Digoxin führten zu einer Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State um ca. 20% (siehe Tabelle 3, «Pharmakokinetik»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• -Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Einfluss auf die Muskulatur»).
• +Digoxin: Die gleichzeitige Einnahme von Mehrfach-Dosierungen von Digoxin mit 10 mg Atorvastatin führte zu keiner Erhöhung der Plasmakonzentration von Digoxin im Steady-State. (Die Digoxin-Plasmakonzentration hingegen erhöhte sich nach gleichzeitiger Einnahme von Digoxin mit täglich 80 mg Atorvastatin (Verhältnis AUC: 1.15: siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 3»). Patienten, die Digoxin einnehmen, sollten deshalb entsprechend überwacht werden.
• +Gemfibrozil/Fibrate: Bei gleichzeitiger Gabe von Fibraten kann das Risiko für das Auftreten einer durch Atorvastatin ausgelösten Myopathie erhöht sein. Nach Ergebnissen aus In-vitro-Studien hemmt Gemfibrozil die Atorvastatin-Glucuronidierung. Dies kann möglicherweise zu erhöhten Plasmaspiegeln von Atorvastatin führen (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Die gleichzeitige Anwendung von Gemfibrozil und Atorvastatin sollte vermieden werden. Die gleichzeitige Anwendung von anderen Fibraten und Atorvastatin sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Einfluss auf die Muskulatur»).
• -Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von oralen Kontrazeptiva führte zu einem Anstieg von AUC und Cmax von Norethindron und Ethinyl-Estradiol (siehe Tabelle 3, «Pharmakokinetik»). Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• +Orale Kontrazeptiva: Die gleichzeitige Einnahme von Atorvastatin mit oralen Kontrazeptiva mit Norethindron und Ethinyl-Estradiol führte zu einem Anstieg der AUC-Werte von Norethindron (Verhältnis AUC: 1.28) und Ethinyl-Estradiol (Verhältnis AUC: 1.19) (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 3»). Dies sollte bei der Wahl der Dosierung des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.
• -Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (ungefähr 25%, siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• -Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin um ca. 35%. Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• +Colestipol: Die Plasmaspiegel von Atorvastatin waren bei gleichzeitiger Einnahme von Colestipol gesenkt (Konzentrationsverhältnis: 0.74: siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»). Die Senkung des Lipidspiegels war jedoch bei gleichzeitiger Einnahme von Atorvastatin und Colestipol grösser als bei alleiniger Gabe des jeweiligen Arzneimittels.
• +Antazida: Die gleichzeitige Einnahme einer Antazidasuspension mit Magnesium und Aluminiumhydroxid als Wirkstoffe und Atorvastatin führten zu einer Senkung des Plasmaspiegels von Atorvastatin (Verhältnis AUC: 0.66: siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2: Maalox TC®»). Die LDL-Cholesterin-Senkung war unverändert.
• -Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe Tabelle 2, «Pharmakokinetik»).
• +Amlodipin: In einer Arzneimittelinteraktionsstudie mit gesunden Probanden führte die gleichzeitige Verabreichung von 80 mg Atorvastatin und 10 mg Amlodipin zu einer klinisch nicht bedeutenden Erhöhung der Atorvastatin-Exposition (siehe «Pharmakokinetik - Tabelle 2»).
• -Die Behandlung mit Atorvastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzten.
• +Die Behandlung mit Atorvastatin-Mepha ist während einer unverzichtbaren systemischen Fusidinsäuretherapie abzusetzen.
• -Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen können die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
• +Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge und Maschinen zu bedienen, beeinträchtigt sein.
• -Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5,2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4,0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).
• +Von 16'066 über einen mittleren Zeitraum von 53 Wochen behandelten Patienten brachen 5,2% der Atorvastatinpatienten verglichen mit 4.0% der Placebopatienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen ab (Quelle: Datenbank placebokontrollierter klinischer Studien mit 8'755 Atorvastatin- vs. 7'311 Placebopatienten).
• -Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Die Häufigkeitsangaben entsprechen folgenden geschätzten Inzidenzen: Häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• -In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6,5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3,3 Jahre.
• +In der doppelblinden und placebo-kontrollierten ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) wurden Patienten mit behandelter oder unbehandelter Hypertonie einer Therapie mit Amlodipin oder einem Betablocker randomisiert zugeordnet. Patienten mit einem Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l (bzw. 251 mg/dl) erfüllten das Kriterium für den lipidsenkenden Arm der Studie (ASCOT-LLA), wurden randomisiert auf zwei Arme aufgeteilt und erhielten entweder 10 mg Atorvastatin oder Placebo. Der mediane Nachuntersuchungszeitraum betrug in diesem Studienarm 3.3 Jahre.
• -In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6,5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16,1% für Atorvastatin und 20,3% für Placebo.
• -Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0,64 (95% CI 0,50–0,83) (p= 0,0005; Atorvastatin 1,9%, Placebo 3,0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p= 0,0001; Atorvastatin 0,9%, Placebo 1,8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p= 0,0008; Atorvastatin 7,6%, Placebo 9,5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p= 0,0002; Atorvastatin 1,4%, Placebo 2,5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p= 0,0006; Atorvastatin 3,5%, Placebo 4,8%).
• +In die Studie wurden 19'342 Patienten aufgenommen, 10'305 wurden dem lipidsenkenden Arm zugeordnet (Stratum mit Gesamtcholesterin ≤6.5 mmol/l). Ein Fünftel der Patienten waren Frauen. Die vorzeitige Studienabbruchrate betrug 16.1% für Atorvastatin und 20.3% für Placebo.
• +Beim primären Endpunkt (Kombination aus tödlicher koronarer Herzkrankheit und nicht tödlichem Myokardinfarkt) zeigte sich ein hochsignifikanter Unterschied in der Hazard Ratio 0.64 (95% CI 0,50–0.83) (p= 0.0005; Atorvastatin 1.9%, Placebo 3.0%). Das Risiko symptomatischer, nicht tödlicher Myokardinfarkte wurde signifikant reduziert (p= 0,0001; Atorvastatin 0.9%, Placebo 1.8%). Die Zahl koronarer Ereignisse mit tödlichem Ausgang betrug 41 in der Atorvastatin-Gruppe, verglichen mit 46 für Placebo. Die Zahl nicht tödlicher Ereignisse lag unter Atorvastatin bei 60, unter Placebo bei 108. Atorvastatin verminderte zudem die Gesamthäufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen und Revaskularisationsmassnahmen signifikant um 20% (p= 0,0008; Atorvastatin 7.6%, Placebo 9,5%), wobei die Zahl der Revaskularisationsmassnahmen um 42% gesenkt wurde (p= 0,0002; Atorvastatin 1,4%, Placebo 2.5%). Auch die Häufigkeit koronarer Ereignisse insgesamt wurde signifikant um 29% reduziert (p= 0,0006; Atorvastatin 3.,5%, Placebo 4.8%).
• -Die NNT beträgt 90–100 für 3,3 Jahre.
• -In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40–75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4,14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• -In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n= 1'428) oder Placebo (n= 1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3,9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• +Die NNT beträgt 90–100 für 3.3 Jahre.
• +In der CARDS-Studie (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) wurde die Wirkung von Atorvastatin auf tödliche und nicht tödliche kardiovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetikern beurteilt. Die Studie umfasste 2'838 Typ-2-Diabetiker (40–75 Jahre) ohne kardiovaskuläre Erkrankung in der Anamnese, mit einem LDL-Cholesterinspiegel ≤4.14 mmol/l (160 mg/dl) und Triglyzeridwerten ≤6,78 mmol/l (600 mg/dl). Zusätzlich wiesen alle Patienten mindestens 1 der folgenden Risikofaktoren auf: Hypertonie (80%), Rauchen (23%), Retinopathie (30%), Mikroalbuminurie (9%) oder Makroalbuminurie (3%).
• +In der randomisierten, multizentrischen und placebo-kontrollierten Doppelblindstudie erhielten die Patienten entweder 10 mg Atorvastatin täglich (n= 1'428) oder Placebo (n= 1'410) über einen mittleren Zeitraum von 3.9 Jahren. Aufgrund des vorzeitig festgestellten, signifikanten Nutzens der Atorvastatin-Behandlung in Bezug auf den primären Endpunkt wurde die CARDS-Studie 2 Jahre früher als geplant beendet.
• -Ereignis Relative Risiko-reduktion (%) Anzahl der Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo) Absolute Risiko-reduktion1 (%) p-Wert
• +Ereignis Relative Risiko-reduktion (%) Anzahl der Ereignisse (Atorvastatin vs. Placebo) Absolute Risiko-reduktion1 (%) p-Wert
• -¹ Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3,9 Jahren.
• +¹ Basierend auf der Differenz der Ereignisraten (Rohdaten) über den medianen Nachuntersuchungszeitraum von 3.9 Jahren.
• -Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27% beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p= 0,0592).
• +Für die Gesamtmortalität wurde eine relative Risikoreduktion von 27% beobachtet (82 Todesfälle in der Placebogruppe verglichen mit 61 Todesfällen im Behandlungsarm; p= 0.0592).
• -In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21–92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL-Cholesterins bei 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1,9 mmol/l) und 129 mg/dl (3,3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4,9 Jahren.
• -Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0,85; 95% KI, 0,72–1,00; p= 0,05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p= 0,03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9,1% (216/2365) im Vergleich zu 8,9% (211/2366) unter Placebo.
• -In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2365, 9,2% vs. 274/2366, 11,6%, p= 0,01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2365, 2,3% vs. 33/2366, 1,4%, p= 0,02).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4,06; 95% CI, 0,84–19,57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27–9,82).
• -Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4,99; 95% CI, 1,71–14,61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0,76; 95% CI, 0,57–1,02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/Tag erhöht wird.
• -Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15,6% (7/45) im Vergleich zu 10,4% (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10,9% (77/708) verglichen mit 9,1% (64/701) unter Placebo.
• +In der Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)-Studie wurde die Wirkung einer täglichen Gabe von Atorvastatin 80 mg oder Placebo auf das Auftreten eines Schlaganfalls bei 4731 Patienten evaluiert, welche innerhalb der 6 vorangegangenen Monate einen Insult oder eine TIA erlitten hatten und anamnestisch keine bekannte KHK aufwiesen. 60% der Patienten waren Männer. Das Alter lag bei 21–92 Jahre (Durchschnittsalter 63 Jahre) und der durchschnittliche Ausgangswert des LDL -Cholesterins bei 133 mg/dl (3.4 mmol/l). Der mittlere LDL-C-Wert betrug während der Behandlung mit Atorvastatin 73 mg/dl (1.9 mmol/l) und 129 mg/dl (3.3 mmol/l) unter Placebo. Die durchschnittliche Nachbeobachtungsdauer (follow-up) lag bei 4.9 Jahren.
• +Atorvastatin 80 mg reduzierte das Risiko des primären Endpunktes tödlicher oder nicht tödlicher Schlaganfall im Vergleich zu Placebo um 15% (HR 0.85; 95% KI, 0,72–1,00; p= 0.05 oder nach Anpassung an die Baseline-Faktoren 0.84; 95% CI, 0,71–0,99; p= 0,03). Die allgemeine Mortalität (alle Ursachen) lag unter Atorvastatin bei 9.1% (216/2365) im Vergleich zu 8.9% (211/2366) unter Placebo.
• +In einer Post-hoc-Analyse senkte Atorvastatin 80 mg im Vergleich zu Placebo die Inzidenz eines ischämischen Schlaganfalles (218/2365, 9.2% vs. 274/2366, 11.6%, p= 0.01) und erhöhte die Inzidenz eines hämorrhagischen Insults (55/2365, 2.3% vs. 33/2366, 1.4%, p= 0.02).
• +Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen hämorrhagischen Insult erlitten hatten (7/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 4.06; 95% CI, 0.84–19,57). Das Risiko hinsichtlich eines ischämischen Insults war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (3/45 unter Atorvastatin versus 2/48 unter Placebo; HR 1.64; 95% CI, 0.27–9.82).
• +Das Risiko eines hämorrhagischen Insults war bei solchen Patienten erhöht, die bereits vor Studienaufnahme einen lakunären Insult erlitten hatten (20/708 unter Atorvastatin versus 4/701 unter Placebo; HR 4.99; 95% CI, 1.71–14.61). Allerdings war auch bei diesen Patienten das Risiko eines ischämischen Insults gesenkt worden (79/708 unter Atorvastatin versus 102/701 unter Placebo; HR 0.76; 95% CI, 0,57–1.02). Es ist jedoch möglich, dass das Nettorisiko für einen Schlaganfall bei Patienten mit einem vorangegangenen lakunären Insult durch die Einnahme von Atorvastatin 80 mg/Tag erhöht wird.
• +Die Gesamtmortalität unter Atorvastatin lag bei 15.6% (7/45) im Vergleich zu 10.4% (5/48) in der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem hämorrhagischen Insult. In der Subgruppe der Patienten mit vorangegangenem lakunären Insult lag die Gesamtmortalität unter Atorvastatin bei 10.9% (77/708) verglichen mit 9.1% (64/701) unter Placebo.
• -Dosis (mg) Veränderung der AUC& Veränderung der Cmax&
• -#Ciclosporin 5.2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 8.7-fach ↑ 10.7-fach
• -#Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe ↑ 9.4-fach ↑ 8.6-fach
• -#Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe ↑ 7.88-fach ↑ 10.6-fach
• -# Lopinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 5.9-fach ↑ 4.7-fach
• -# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 2.3-fach ↑ 2.66-fach
• -#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3.9-fach ↑ 4.3-fach
• -#Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage ↑ 4.4-fach ↑ 5.4-fach
• -#Darunavir 300 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 3.4-fach ↑ 2.25-fach
• -#Itraconazol 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 3.3-fach ↑ 20%
• -#Fosamprenavir 700 mg 2 ×tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2.53-fach ↑ 2.84-fach
• -#Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage ↑ 2.3-fach ↑ 4.04-fach
• -#Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage ↑ 74% ↑ 2.2-fach
• -#*Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe ↑ 37% ↑ 16%
• -Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 51% Keine Veränderung
• -Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe ↑ 33% ↑ 38%
• -Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe ↑ 15% ↓ 12%
• -Cimetidin 300 mg 1× tägl., 4 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen ↓ weniger als 1% ↓ 11%
• -Colestipol 10 mg 2× tägl., 28 Wochen 40 mg 1× tägl. für 28 Wochen Nicht bestimmt ↓ 26%**
• -Maalox TC® 30 ml 1× tägl., 17 Tage 10 mg 1× tägl. für 15 Tage ↓ 33% ↓ 34%
• -Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage ↓ 41% ↓ 1%
• -#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung)† 40 mg als Einmalgabe ↑ 30% ↑ 2.7-fach
• -#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe ↓ 80% ↓ 40%
• -#Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 35% ↓ weniger als 1%
• -#Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe ↑ 3% ↑ 2%
• +Dosis (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +#Ciclosporin 5.2 mg/kg/Tag, stabile Dosis 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 8.7 10.7
• +#Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 9.4 8.6
• +#Telaprevir 750 mg alle 8 h, 10 Tage 20 mg als Einmalgabe 7.9 10.6
• +# Boceprevir 800 mg 3× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 2.3 2.7
• +# Lopinavir 400 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 20 mg 1× tägl. für 4 Tage 5.9 4.7
• +#‡ Saquinavir 400 mg 2× tägl./ Ritonavir 400 mg 2× tägl., 15 Tage 40 mg 1× tägl. für 4 Tage 3.9 4.3
• +#Clarithromycin 500 mg 2× tägl., 9 Tage 80 mg 1× tägl. für 8 Tage 4.5 5.4
• +#Darunavir 300 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 9 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 3.4 2.2
• +#Itraconazol 200 mg 1× tägl., 4 Tage 40 mg als Einmalgabe 3.3 1.20
• +#Fosamprenavir 700 mg 2 ×tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2.5 2.8
• +#Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 4 Tage 2.3 4.0
• +#Nelfinavir 1250 mg 2× tägl., 14 Tage 10 mg 1× tägl. für 28 Tage 1.74 2.2
• +#*Grapefruitsaft, 240 ml, einmal tägl. 40 mg als Einmalgabe 1.37 1.16
• +Diltiazem 240 mg 1× tägl., 28 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.51 1.00
• +Erythromycin 500 mg 4× tägl., 7 Tage 10 mg als Einmalgabe 1.33 1.38
• +Amlodipin 10 mg als Einmalgabe 80 mg als Einmalgabe 1.18 0.91
• +Cimetidin 300 mg 4× tägl., 2 Wochen 10 mg 1× tägl. für 2 Wochen 1.00 0.89
• +Colestipol 10 g 2× tägl., 28 Wochen 40 mg 1× tägl. für 28 Wochen N/A 0.74**
• +Maalox TC® 30 ml 4× tägl., 17 Tage 10 mg 1x tägl. für 15 Tage 0.66 0.67
• +Efavirenz 600 mg 1× tägl., 14 Tage 10 mg für 3 Tage 0.59 1.01
• +#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 7 Tage (gleichzeitige Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe 1.12 2.9
• +#Rifampicin 600 mg 1× tägl., 5 Tage (getrennte Verabreichung) † 40 mg als Einmalgabe 0.20 0.60
• +#Gemfibrozil 600 mg 2× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.35 1.00
• +#Fenofibrat 160 mg 1× tägl., 7 Tage 40 mg als Einmalgabe 1.03 1.02
• -↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
• -& Die Angaben zur x-fachen Veränderung stellen ein einfaches Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine dar (z.B. 1-fach = keine Veränderung). Die Angaben der Veränderung in x Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Bezug auf die Anwendung von Atorvastatin alleine (z.B. 0% = keine Veränderung).
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen (AUC bis zu 1.5-fach und/oder Cmax bis zu 0.71-fach) berichtet.
• -** Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• +* Bei übermässigem Grapefruitsaftkonsum (≥750 ml - 1.2 l täglich) wurde über stärkere Zunahmen von AUC (Verhältnis AUC bis zu 2.5 und/oder Cmax (Verhältnis Cmax bis zu 1.71) berichtet.
• +** Verhältnis basierend auf einem Einzelwert, 8-16 h nach Dosierung.
• -Arzneimittel und Dosierung (mg) Veränderung der AUC& Veränderung der Cmax&
• -80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe ↑ 3% ↓ 11%
• -80 mg 1× tägl. für 14 Tage Digoxin 0.25 mg 1× täglich, 20 Tage# ↑ 15% ↑ 20%
• -40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• - - Norethindron 1 mg ↑ 28% ↑ 23%
• - - Ethinylestradiol 35 μg ↑ 19% ↑ 30%
• -10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2× tägl./Ritonavir 200 mg 2× tägl. für 7 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• -10 mg 1 tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage ↓ 27% ↓ 18%
• -10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage Keine Veränderung Keine Veränderung
• +Arzneimittel und Dosierung (mg) Verhältnis AUC& Verhältnis Cmax&
• +80 mg 1× tägl. für 15 Tage Antipyrin, 600 mg als Einmalgabe 1.3 0.89
• +80 mg 1× tägl. für 10 Tage Digoxin 0.25 mg 1× täglich, 20 Tage# 1.15 1.20
• +40 mg 1× tägl. für 22 Tage Orale Kontrazeptiva 1× tägl., 2 Monate
• + ·Norethindron 1 mg 1.28 1.23
• + ·Ethinylestradiol 35 μg 1.19 1.30
• +10 mg als Einmalgabe Tipranavir 500 mg 2× tägl./ Ritonavir 200 mg 2x tägl. für 7 Tage 1.08 0.96
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 1'400 mg 2× tägl. für 14 Tage 0.73 0.82
• +10 mg 1× tägl. für 4 Tage Fosamprenavir 700 mg 2× tägl./ Ritonavir 100 mg 2× tägl. für 14 Tage 0.99 0.94
• -↑ = Anstieg; ↓ = Abnahme
• -& Die Angaben der Veränderung in × Prozent zeigen den prozentualen Unterschied im Vergleich zur Anwendung ohne Atorvastatin (z.B. 0% = keine Veränderung).
• +& Verhältnis zwischen der Komedikation und der Anwendung von Atorvastatin alleine.
• -Juni 2016.
• -Interne Versionsnummer: 8.2
• +Juni 2017.
• +Interne Versionsnummer: 9.2