• -Die Einnahme von Zoely soll am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor eingenommenen COC spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen tablettenfreien Intervall bzw. der Placebophase des bisherigen COC begonnen werden. Falls ein Vaginalring oder Transdermalpflaster angewendet wurde, ist mit der Einnahme von Zoely vorzugsweise am Tag der Entfernung, spätestens jedoch am Tag der nächsten fälligen Applikation zu beginnen.
• +Die Einnahme von Zoely soll am Tag nach der Einnahme der letzten wirkstoffhaltigen Tablette des zuvor eingenommenen COC, spätestens jedoch am Tag nach dem üblichen tablettenfreien Intervall bzw. der Placebophase des bisherigen COC begonnen werden. Falls ein Vaginalring oder Transdermalpflaster angewendet wurde, ist mit der Einnahme von Zoely vorzugsweise am Tag der Entfernung, spätestens jedoch am Tag der nächsten fälligen Applikation zu beginnen.
• -Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen. Vorausgesetzt, dass an den vorangegangenen 7 Tagen, bevor die erste Tablette vergessen wurde, die Tabletten regelmässig eingenommen wurden, ist keine Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden erforderlich. Wurde jedoch mehr als 1 Tablette vergessen, sollte der Anwenderin geraten werden, in den nächsten 7 Tagen zusätzliche Verhütungsmethoden anzuwenden.
• +Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen. Vorausgesetzt, dass an den vorangegangenen 7 Tagen, bevor die erste Tablette vergessen wurde, die Tabletten regelmässig eingenommen wurden, ist keine Anwendung zusätzlicher Verhütungsmethoden erforderlich. Wurde jedoch mehr als 1 Tablette vergessen, sollte der Anwenderin geraten werden in den nächsten 7 Tagen eine zusätzliche Kontrazeptionsmethode anzuwenden.
• -1.Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen, bis die weissen Tabletten aufgebraucht sind. Die 4 Placebotabletten aus der letzten Reihe müssen verworfen werden. Es muss sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass bis zum Abschnittsende der weissen wirkstoffhaltigen Tabletten aus der zweiten Blisterpackung eine Entzugsblutung eintritt, allerdings sind an den Tagen, an denen Tabletten eingenommen werden, Durchbruch- oder Schmierblutungen möglich.
• -2.Der Anwenderin kann auch geraten werden, die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Sie sollte dann bis zu 4 Tagen, einschliesslich der Tage, an denen sie Tabletten vergessen hat, Placebotabletten aus der letzten Reihe einnehmen und anschliessend mit der neuen Blisterpackung fortfahren.
• +1.Sobald die Anwenderin es bemerkt, sollte sie die Einnahme der zuletzt vergessenen weissen Tablette nachholen, auch wenn dies bedeutet, dass gleichzeitig zwei Tabletten einzunehmen sind. Die folgenden Tabletten werden dann wieder zur gewohnten Tageszeit eingenommen, bis die weissen Tabletten aufgebraucht sind. Die 4 Placebotabletten aus der letzten Reihe müssen verworfen werden. Es muss sofort mit der nächsten Blisterpackung begonnen werden. Es ist unwahrscheinlich, dass bis zum Ende der weissen wirkstoffhaltigen Tabletten aus der zweiten Blisterpackung eine Entzugsblutung eintritt, allerdings sind Durchbruch- oder Schmierblutungen möglich.
• +2.Der Anwenderin kann auch geraten werden, die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten aus der aktuellen Blisterpackung abzubrechen. Sie sollte dann Placebotabletten aus der letzten Reihe für maximal 3 Tage einnehmen, so dass die Gesamtzahl der Placebotabletten plus vergessener wirkstoffhaltiger weisser Tabletten nicht mehr als 4 beträgt, und anschliessend mit der nächsten Blisterpackung fortfahren.
• -Wenn die Anwenderin vergessen hat Tabletten einzunehmen und während der nachfolgenden Phase mit den Placebotabletten keine Entzugsblutung bekommt, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• +Wenn die Einnahme der Tabletten vergessen wurde und während der nachfolgenden Placebophase keine Entzugsblutung eintritt, sollte die Möglichkeit einer Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.
• -lm Falle von schweren gastrointestinalen Störungen unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) - ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden. Bei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme einer weissen Tablette sollte so bald wie möglich eine neue Tablette eingenommen werden. Falls möglich sollte die neue Tablette innerhalb von 12 Stunden nach der normalen Einnahmezeit eingenommen werden. Vergehen mehr als 12 Stunden, sind die Hinweise zu vergessenen Tabletten anzuwenden, wie oben unter «Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme» beschrieben. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, muss/müssen die zusätzliche(n) weisse(n) Tablette(n) einer weiteren Packung entnommen werden.
• +lm Falle von schweren gastrointestinalen Störungen - unabhängig von deren Ursache (d.h. auch bei Arzneimittel-induzierter Diarrhoe etc.) - ist die Resorption möglicherweise unvollständig, und zusätzliche kontrazeptive Methoden sollten angewendet werden. Bei Erbrechen innerhalb von 3-4 Stunden nach Einnahme einer weissen Tablette sollte so bald wie möglich eine neue Tablette eingenommen werden. Falls möglich sollte die neue Tablette innerhalb von 12 Stunden nach der normalen Einnahmezeit eingenommen werden. Vergehen mehr als 12 Stunden, sind die Hinweise zu vergessenen Tabletten anzuwenden, wie oben unter «Vorgehen bei vergessener Tabletteneinnahme» beschrieben. Wenn das gewohnte Einnahmeschema beibehalten werden soll, muss/müssen die zusätzliche(n) weisse(n) Tablette(n) einer weiteren Packung entnommen werden.
• -·Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
• +·gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für venöse thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
• -·hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z.B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans);
• -·Gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
• +·hereditäre oder erworbene Prädisposition für eine arterielle Thromboembolie, wie z. B. Hyperhomocysteinämie oder Antiphospholipid-Antikörper (Anticardiolipin-Antikörper, Lupusantikoagulans);
• +·gleichzeitiges Vorliegen mehrerer Risikofaktoren für arterielle thromboembolische Ereignisse, wie sie in der Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben sind;
• -Der Nutzen der Anwendung eines CHC, wie Zoely sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken - unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen Faktors oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren - abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung von Zoely entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.
• -Vor Beginn der Einnahme oder erneuter Anwendung eines CHC wie Zoely soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben, sowie unter Beachtung der «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane, inkl. Zervixzytologie und relevante Laboruntersuchungen ein.
• -Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei die Häufigkeit und Art auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine vorübergehende transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, siehe «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Male auftreten können.
• -Alle nachfolgend angegebenen Informationen basieren auf epidemiologischen Daten von kombinierten oralen Kontrazeptiva (COC), die Ethinylestradiol enthalten. Zoely enthält 17β-Estradiol. Für Estradiol-haltige COC liegen keine epidemiologischen Daten vor; es wird jedoch davon ausgegangen, dass die Warnhinweise auch auf die Anwendung von Zoely zutreffen.
• +Der Nutzen der Anwendung eines CHC wie Zoely sollte gegen die nachfolgend aufgeführten Erkrankungen/Risiken - unter Berücksichtigung des Schweregrades jedes einzelnen Faktors oder dem Aufeinandertreffen mehrerer Faktoren - abgewogen und mit jeder Patientin besprochen werden, bevor man sich zur Anwendung von Zoely entschliesst (siehe auch «Kontraindikationen»). Die Patientin ist zudem anzuweisen, die Packungsbeilage sorgfältig zu lesen und die darin gegebenen Ratschläge zu befolgen.
• +Vor Beginn der Einnahme oder erneuter Anwendung eines CHC wie Zoely soll eine sorgfältige Eigen- und Familienanamnese erhoben sowie unter Beachtung der Kontraindikationen und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen eine gründliche allgemeine und gynäkologische Untersuchung durchgeführt werden, um behandlungsbedürftige Erkrankungen sowie deren Risikofaktoren feststellen und eine Schwangerschaft ausschliessen zu können. Diese Untersuchungen schliessen im Allgemeinen Blutdruck, Mammae, Abdomen, Beckenorgane inkl. Zervixzytologie und relevante Laboruntersuchungen ein.
• +Während der Anwendung des CHC müssen diese Untersuchungen in regelmässigen Abständen wiederholt werden, wobei die Art und Häufigkeit auf die individuelle Anwenderin abgestimmt werden und sich an den Richtlinien der Schweizer Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (SGGG) orientieren sollten. Bei diesen Kontrollen sollten die Kontraindikationen (z.B. eine vorübergehende transitorische ischämische Attacke) und Risikofaktoren (z.B. Familienanamnese venöser oder arterieller Thrombosen, siehe «Risikofaktoren für VTE» und «Risikofaktoren für ATE») erneut überprüft werden, da diese während der Anwendung eines CHC zum ersten Male auftreten können.
• +Alle nachfolgend angegebenen Informationen basieren auf epidemiologischen Daten von kombinierten hormonalen Kontrazeptiva (CHC), die Ethinylestradiol enthalten. Zoely enthält 17β-Estradiol. Für Estradiol-haltige CHC liegen keine epidemiologischen Daten vor; es wird jedoch davon ausgegangen, dass die Warnhinweise auch auf die Anwendung von Zoely zutreffen.
• -·signifikanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
• +·klinisch relevanter Blutdruckanstieg (bei wiederholter Messung)
• -Postmenarchale Jugendliche
• -Die Daten zur Langzeitsicherheit von Zoely sind noch limitiert.
• -Insbesondere ist nicht bekannt, ob der Estradiolgehalt in Zoely ausreicht, um bei Jugendlichen adäquate Estradiolspiegel aufrechtzuerhalten, wie sie für die Knochenreifung erforderlich sind.
• -Darüber hinaus kann das spezifische Risiko thromboembolischer Ereignisse unter Zoely, insbesondere im Vergleich zu Kontrazeptiva der zweiten Generation, bisher nicht beurteilt werden. Daher wird Zoely bis zum Vorliegen weiterer Daten nicht für die Anwendung bei Mädchen <18 Jahren zugelassen.
• -Die Entscheidung, das Arzneimittel anzuwenden, sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:
• +Die Entscheidung das Arzneimittel anzuwenden sollte nur nach einem Gespräch mit der Patientin getroffen werden, bei dem sicherzustellen ist, dass sie Folgendes versteht:
• -Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 5-12 von 10'000 Frauen, die ein niedrig dosiertes (<50 µg Ethinylestradiol) CHC anwenden, eine VTE erleiden; ungefähr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, kommt es im Verlauf eines Jahres zu einer VTE. Bisher ist nicht bekannt, wie das Risiko mit Nomegestrolacetat-haltigen CHC im Vergleich zum Risiko mit Levonorgestrel-haltigen CHC ist.
• -In beiden Fällen ist die Anzahl an VTE pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.
• +Aufgrund der vorliegenden epidemiologischen Daten wird geschätzt, dass im Verlauf eines Jahres 5-12 von 10'000 Frauen, die ein niedrig dosiertes (<50 µg Ethinylestradiol) CHC anwenden, eine VTE erleiden; ungefähr bei 5-7 von 10'000 Frauen, die ein Levonorgestrel-haltiges CHC anwenden, kommt es im Verlauf eines Jahres zu einer VTE. Bisher ist nicht bekannt, wie das Risiko für Nomegestrolacetat-haltige CHC im Vergleich zum Risiko mit Levonorgestrel-haltigen CHC ist.
• +In beiden Fällen ist die Anzahl an VTEs pro Jahr geringer als die erwartete Anzahl während einer Schwangerschaft oder in der postpartalen Phase.
• -Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, insbesondere wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Zoely ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• +Das Risiko für venöse thromboembolische Komplikationen bei Anwenderinnen von CHC kann deutlich ansteigen, wenn bei der Anwenderin zusätzliche Risikofaktoren bestehen, vor allem wenn mehrere Risikofaktoren gleichzeitig vorliegen (siehe Tabelle). Insbesondere ist bei der Nutzen-Risiko-Abwägung zu berücksichtigen, dass das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse überadditiv erhöht sein kann, wenn eine Kombination von Risikofaktoren vorliegt. In diesem Fall muss das Gesamtrisiko für eine VTE in Betracht gezogen werden. Zoely ist kontraindiziert, wenn bei einer Frau mehrere Risikofaktoren gleichzeitig bestehen, die sie insgesamt einem hohen Risiko für eine Venenthrombose aussetzen.
• -Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
• -Längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tablette zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und frühestens zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen. Ggf. ist eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern.Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe muss erwogen werden, wenn Zoely nicht vorab abgesetzt wurde.
• -Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre). Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Zoely getroffen wird.Falls die Evaluation Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Zoely kontraindiziert.
• +Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig, wenn weitere Risikofaktoren vorliegen.
• +Längere Immobilisierung, grössere chirurgische Eingriffe, jeder Eingriff an Beinen oder Hüfte, neurochirurgischer Eingriff oder schweres Trauma In diesen Fällen ist es ratsam, die Anwendung der Tabletten zu unterbrechen (bei einer geplanten Operation mindestens vier Wochen vorher) und frühestens zwei Wochen nach vollständiger Mobilisierung wieder aufzunehmen. Ggf. ist eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden, um eine ungewollte Schwangerschaft zu verhindern. Eine medikamentöse Thromboseprophylaxe muss erwogen werden, wenn Zoely nicht vorab abgesetzt wurde.
• +Positive Familienanamnese (jede venöse Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, z.B. jünger als 50 Jahre). Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Zoely getroffen wird. Falls die Evaluation Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Zoely kontraindiziert.
• -Rauchen Frauen ist anzuraten, nicht zu rauchen, wenn sie ein CHC wie Zoely anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden.
• +Rauchen Frauen ist anzuraten nicht zu rauchen, wenn sie ein CHC wie Zoely anwenden möchten. Frauen über 35 Jahren, die weiterhin rauchen, ist dringend zu empfehlen, eine andere Kontrazeptionsmethode anzuwenden.
• -Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu.Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
• -Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre). Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Zoely getroffen wird.Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Zoely kontraindiziert.
• +Adipositas (Body-Mass-Index über 30 kg/m²) Das Risiko nimmt mit steigendem BMI deutlich zu. Besonders wichtig bei Frauen mit zusätzlichen Risikofaktoren.
• +Positive Familienanamnese (jede arterielle Thromboembolie bei einem Geschwister oder Elternteil, insbesondere in relativ jungen Jahren, d.h. jünger als 50 Jahre). Bei Verdacht auf eine genetische Prädisposition ist die Patientin zur Beratung an einen Spezialisten zu überweisen, bevor eine Entscheidung über die Anwendung von Zoely getroffen wird. Falls die Untersuchung Hinweise auf eine Thrombophilie ergibt, ist die Anwendung von Zoely kontraindiziert.
• -·Plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
• +·plötzlicher Schmerz, Schwellung oder leichte Cyanose einer Extremität;
• -In seltenen Fällen wurden bei CHC -Anwenderinnen gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn bei CHC -Anwenderinnen starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte daher ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• +In seltenen Fällen wurden bei CHC-Anwenderinnen gutartige und noch seltener bösartige Lebertumoren beobachtet. In Einzelfällen führten diese Tumoren zu lebensbedrohlichen intraabdominellen Blutungen. Wenn bei CHC-Anwenderinnen starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominellen Blutung auftreten, sollte daher ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen werden.
• +Zykluskontrolle
• +Bei allen CHC kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine Beurteilung dieser unregelmässigen Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll. Nach dieser Anpassungsphase bewegte sich der Prozentsatz der Frauen, die Zoely anwenden und bei denen Zwischenblutungen auftreten, in einem Bereich von 15-20%.
• +Wenn die unregelmässigen Blutungen bestehen bleiben oder nach vormals regelmässigen Zyklen auftreten, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und angemessene diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Eine Abrasio kann notwendig sein.
• +Bei Frauen, die Zoely anwenden, dauern die Entzugsblutungen im Durchschnitt 3-4 Tage. Die Entzugsblutung kann ausbleiben, ohne dass eine Schwangerschaft besteht. In den klinischen Studien war dies in den Zyklen 1-12 bei jeweils 18-32% der Anwenderinnen der Fall. Das Ausbleiben der Entzugsblutung war nicht mit einem häufigeren Auftreten von Durchbruch-/Schmierblutungen im folgenden Zyklus assoziiert. Die anfänglichen Blutungsmuster in den Zyklen 2-4 ermöglichen eine Vorhersage über die zukünftig zu erwartenden Blutungsmuster.
• +Wenn keine Entzugsblutung eintritt und Zoely wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn Zoely jedoch nicht vorschriftsmässig eingenommen wurde oder die Entzugsblutung zum zweiten Mal ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung von Zoely fortgesetzt wird.
• +Verminderte Wirksamkeit
• +Die Wirksamkeit von CHC kann beeinträchtigt sein, wenn Tabletten vergessen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), bei gastrointestinalen Störungen während der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe «Dosierung/Anwendung») oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel, welche die Plasmakonzentrationen von Nomegestrolacetat reduzieren (siehe «Interaktionen»).
• +Bei Patientinnen mit Hepatitis C, welche gleichzeitig ein Ethinylestradiol-haltiges CHC anwendeten, wurde unter Anwendung der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir signifikant häufiger ein Anstieg der ALT (einschliesslich Fällen einer Erhöhung auf über das Fünffache der Obergrenze des Normbereiches) beobachtet als bei Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden (siehe «Interaktionen»). Unter Anwendung von Estradiol- oder Estradiolvalerat-haltigen Hormonpräparaten waren die ALT-Werte hingegen mit jenen von Patientinnen ohne Östrogentherapie vergleichbar. Aufgrund der limitierten Fallzahlen ist jedoch auch bei gleichzeitiger Verabreichung von Zoely mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.
• +
• -Obwohl es unter der Einnahme von CHC zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen, die niedrigdosierte CHC (mit <0,05 mg EE) einnehmen, nicht erforderlich. Dennoch sollten Diabetikerinnen - insbesondere während den ersten Monaten der Anwendung von Zoely - sorgfältig überwacht werden.
• +Obwohl es unter der Einnahme von CHC zu einer Beeinflussung der peripheren Insulinresistenz und der Glukosetoleranz kommen kann, scheint eine Änderung des Therapieschemas bei Diabetikerinnen, die niedrigdosierte CHC (mit <0,05 mg EE) einnehmen, nicht erforderlich. Dennoch sollten Diabetikerinnen - insbesondere während der ersten Monate der Anwendung von Zoely - sorgfältig überwacht werden.
• -Zykluskontrolle
• -Bei allen CHC kann es, insbesondere in den ersten Anwendungsmonaten, zu unregelmässigen Blutungen (Schmier- oder Durchbruchblutungen) kommen. Eine Beurteilung dieser unregelmässigen Blutungen ist daher erst nach einer Anpassungsphase von ungefähr drei Zyklen sinnvoll. Nach dieser Anpassungsphase bewegte sich der Prozentsatz der Frauen, die Zoely anwenden und bei denen Zwischenblutungen auftreten, in einem Bereich von 15-20%.
• -Wenn die unregelmässigen Blutungen bestehen bleiben oder nach vormals regelmässigen Zyklen auftreten, sollten nichthormonale Ursachen in Betracht gezogen und angemessene diagnostische Massnahmen zum Ausschluss einer malignen Erkrankung oder einer Schwangerschaft eingeleitet werden. Eine Abrasio kann notwendig sein.
• -Bei Frauen, die Zoely anwenden, dauern die Entzugsblutungen im Durchschnitt 3-4 Tage. Die Entzugsblutung kann ausbleiben, ohne dass eine Schwangerschaft besteht. In den klinischen Studien war dies in den Zyklen 1-12 bei jeweils 18-32% der Anwenderinnen der Fall. Das Ausbleiben der Entzugsblutung war nicht mit einem häufigeren Auftreten von Durchbruch-/Schmierblutungen im folgenden Zyklus assoziiert. Die anfänglichen Blutungsmuster in den Zyklen 2-4 ermöglichen eine Vorhersage über die zukünftig zu erwartenden Blutungsmuster.
• -Wenn keine Entzugsblutung eintritt und Zoely wie in der Rubrik «Dosierung/Anwendung» beschrieben eingenommen wurde, ist eine Schwangerschaft unwahrscheinlich. Wenn Zoely jedoch nicht vorschriftsmässig eingenommen wurde oder die Entzugsblutung zum zweiten Mal ausbleibt, muss eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden, bevor die Anwendung von Zoely fortgesetzt wird.
• -Verminderte Wirksamkeit
• -Die Wirksamkeit von CHC kann beeinträchtigt sein, wenn Tabletten vergessen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»), bei gastrointestinalen Störungen während der Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten (siehe «Dosierung/Anwendung») oder bei gleichzeitiger Einnahme anderer Arzneimittel (siehe «Interaktionen»).
• -Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass die Einnahme oraler Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• +Die Anwenderinnen sind darauf hinzuweisen, dass die Anwendung hormonaler Kontrazeptiva nicht vor HIV-Infektionen (AIDS) und anderen sexuell übertragbaren Krankheiten schützt.
• +Postmenarchale Jugendliche
• +Die Daten zur Langzeitsicherheit von Zoely sind noch limitiert. Insbesondere ist nicht bekannt, ob der Estradiolgehalt in Zoely ausreicht, um bei Jugendlichen adäquate Estradiolspiegel aufrechtzuerhalten, wie sie für die Knochenreifung erforderlich sind.
• +Darüber hinaus kann das spezifische Risiko thromboembolischer Ereignisse unter Zoely, insbesondere im Vergleich zu Kontrazeptiva der zweiten Generation, bisher nicht beurteilt werden. Daher wird Zoely bis zum Vorliegen weiterer Daten nicht für die Anwendung bei Mädchen <18 Jahren zugelassen.
• -Nomegestrolacetat verursacht in vitro keine nennenswerte Induktion oder Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen und zeigt keine klinisch relevanten Interaktionen mit dem P-gp-Transporter.
• +Anmerkung: Die Fachinformationen von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sollten zu Rate gezogen werden, um mögliche Interaktionen auszuschliessen.
• -Enzyminduktoren
• -Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, die mikrosomale Enzyme induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen können, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• -Die max. Enzyminduktion wird im Allgemeinen nach 2 bis 3 Wochen beobachtet und kann während mindestens 4 oder mehr Wochen nach dem Absetzen dieser Arzneimittel andauern. Frauen, welche kurzfristig mit einem dieser Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zu Zoely eine nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach Absetzen der Behandlung verwendet werden. Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten mit der nächsten Packung begonnen werden, d.h. unter Auslassen der Placebo Tabletten.
• -Bei Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln, welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
• +·Enzyminduktoren
• +Interaktionen zwischen hormonalen Kontrazeptiva und Arzneimitteln, welche mikrosomale Enzyme (insbesondere Cytochrom-P450 Enzyme) induzieren und dadurch eine erhöhte Clearance von Sexualhormonen verursachen, können zu einer Verminderung der kontrazeptiven Wirksamkeit sowie zu Durchbruchblutungen führen. Dies gilt z.B. für Barbiturate, Bosentan, Carbamazepin, Felbamat, Modafinil, Oxcarbazepin, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin und Topiramat sowie für Arzneimittel, welche Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten.
• +Eine Enzyminduktion kann bereits nach einigen Tagen der Behandlung auftreten. Die maximale Enzyminduktion wird im allgemeinen nach 2-3 Wochen beobachtet und kann nach dem Absetzen während mindestens 4 oder mehr Wochen andauern.
• +Frauen, welche kurzfristig mit einem der genannten Arzneimittel behandelt werden, sollten dazu aufgefordert werden, vorübergehend zusätzlich zu Zoely eine barrierebildende Kontrazeptionsmethode anzuwenden oder eine andere Art der Kontrazeption zu wählen. Die Barrieremethode sollte während der gleichzeitigen Anwendung der genannten Arzneimittel sowie für weitere 28 Tage nach deren Absetzen verwendet werden.
• +Wird die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminduktors über das Ende der aktuellen Packung des CHC hinaus fortgesetzt, sollte unmittelbar im Anschluss an die Einnahme der wirkstoffhaltigen Tabletten mit der nächsten Packung begonnen werden, d.h. unter Auslassen der Placebo Tabletten.
• +Im Falle einer Langzeitbehandlung mit Arzneimitteln welche zu einer Enzyminduktion in der Leber führen, sollten alternative Kontrazeptionsmethoden angewendet werden.
• -Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease und der Nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein.
• -lnsbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir, oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.
• -Enzyminhibitoren
• -Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika, (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegelkonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• -In einer Studie an postmenopausalen Frauen wurde eine Kombination aus 3,75 mg Nomegestrolacetat und 1,5 mg Estradiol zusammen mit Ketoconazol (200 mg Einzeldosis) verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe wurde die Spitzenkonzentration von Nomegestrolacetat um 85%, die AUC0-∞ um 115% erhöht. Die AUC0-tlast von Estradiol zeigte jedoch nur einen geringfügigen Anstieg von 26%. Ähnliche Veränderungen werden bei gebärfähigen Frauen erwartet.
• +Darüber hinaus ist bekannt, dass verschiedene Inhibitoren der HIV/HCV-Protease (z.B. Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) und der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase (z.B. Efavirenz, Nevirapin) sowie deren Kombinationen zu einer Erniedrigung oder einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Östrogenen oder Gestagenen führen können. Diese Veränderungen können in manchen Fällen klinisch relevant sein. Insbesondere ist für Efavirenz eine klinisch relevante Reduktion der Plasmakonzentrationen einiger Gestagene bekannt. Für Nomegestrelacetat liegen jedoch keine entsprechenden Daten vor.
• +lnsbesondere sind Proteaseinhibitoren wie Ritonavir oder Nelfinavir (einschliesslich deren Kombinationen) zwar als starke Inhibitoren von CYP3A4 bekannt, können jedoch bei gleichzeitiger Anwendung mit Steroidhormonen enzyminduzierende Eigenschaften aufweisen und dadurch die Plasmaspiegel von Östrogenen und Gestagenen reduzieren.
• +·Enzyminhibitoren
• +Starke und moderate CYP3A4-Inhibitoren wie Azol-Antimykotika (z.B. Itraconazol, Voriconazol, Posaconazol, Fluconazol), Makrolid-Antibiotika (Clarithromycin, Erythromycin), Diltiazem, Verapamil und Grapefruitsaft können die Plasmaspiegelkonzentrationen von Östrogenen und/oder Gestagenen erhöhen und dadurch zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen.
• +In einer Studie an postmenopausalen Frauen wurde eine Kombination aus 3,75 mg Nomegestrolacetat und 1,5 mg Estradiol zusammen mit Ketoconazol (200 mg Einzeldosis) verabreicht. Bei gleichzeitiger Gabe wurde die Spitzenkonzentration von Nomegestrolacetat um 85%, die AUC0-∞ um 115% erhöht. Die AUC0-tlast von Estradiol zeigte jedoch nur einen geringfügigen Anstieg um 26%. Ähnliche Veränderungen werden bei gebärfähigen Frauen erwartet.
• -Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer nicht-hormonale Kontrazeptionsmethode empfohlen.
• +Über mögliche Interaktionen bei längerfristiger Komedikation mit Antibiotika (z.B. bei Osteomyelitis oder Borreliose) liegen keine ausreichenden Daten vor. Soll eine Schwangerschaft sicher ausgeschlossen werden, wird in solchen Fällen während der Antibiotikatherapie sowie in den ersten 7 Tagen nach Absetzen die zusätzliche Verwendung einer nicht-hormonalen Kontrazeptionsmethode empfohlen.
• +Nomegestrolacetat verursacht in vitro keine nennenswerte Induktion oder Inhibition von Cytochrom P450-Enzymen und zeigt keine klinisch relevanten Interaktionen mit dem P-gp-Transporter.
• +
• -Eine lnteraktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/ 150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogenkomponente übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen.
• +Eine lnteraktionsstudie mit dem Antiepileptikum Lamotrigin und einem kombinierten oralen Kontrazeptivum (30 µg Ethinylestradiol/150 µg Levonorgestrel) zeigte eine klinisch relevante Steigerung der Lamotrigin-Clearance mit einer entsprechenden signifikanten Abnahme der Lamotrigin-Plasmaspiegel, wenn diese Arzneimittel gleichzeitig verabreicht wurden. Eine derartige Senkung der Plasmakonzentrationen kann mit einer reduzierten Anfallskontrolle einhergehen. Es ist nicht bekannt, in wieweit diese Befunde auf andere kombinierte Kontrazeptiva mit anderer Gestagenkomponente und/oder anderer Östrogenkomponente übertragbar sind. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese Präparate ein vergleichbares lnteraktionspotential aufweisen.
• -Um potentielle Interaktionen zu erkennen, sollte auch die Fachinformation der gleichzeitig verabreichten Arzneimittel konsultiert werden.
• +Interaktionen mit unbekanntem Mechanismus
• +In klinischen Studien kam es bei gleichzeitiger Gabe Ethinylestradiol-haltiger CHC zusammen mit der bei HCV-Infektionen eingesetzten Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir gegenüber Patientinnen, welche ausschliesslich mit den antiviralen Wirkstoffen behandelt wurden, signifikant häufiger zu einer Erhöhung der ALT auf über das Fünffache der oberen Grenze des Normbereiches (Upper Limit of Normal, ULN) oder mehr. Bei Anwendung anderer Östrogene (wie Estradiol oder Estradiolvalerat) war hingegen die Inzidenz einer klinisch relevanten ALT-Erhöhung nicht höher als bei Patientinnen ohne Östrogentherapie. Aufgrund der begrenzten Anzahl Frauen, welche derartige andere östrogenhaltige Arzneimittel einnahmen, ist jedoch bei gleichzeitiger Verabreichung mit der Wirkstoffkombination Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir mit oder ohne Dasabuvir Vorsicht geboten.
• -Häufig: Gewichtsabnahme.
• +Häufig: Gewichtsabnahme
• -Bei Anwenderinnen anderer (Ethinylestradiol-haltiger) kombinierter oraler Kontrazeptiva wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• -Veränderungen der Glukosetoleranz, Unruhe, Aggressivität, Schlafstörungen, Epilepsie, Otosklerose-bedingter Hörverlust, venöse und arterielle Thromboembolien, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Porphyrie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Lebertumore, Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes oder einer Sydenham-Chorea, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
• +Bei Anwenderinnen anderer (Ethinylestradiol-haltiger) kombinierter hormonaler Kontrazeptiva wurde darüber hinaus über folgende unerwünschte Ereignisse berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):
• +Veränderungen der Glukosetoleranz, Unruhe, Aggressivität, Schlafstörungen, Epilepsie, Otosklerose-bedingter Hörverlust, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Porphyrie, hämolytisch-urämisches Syndrom, Lebertumoren, Verschlechterung eines systemischen Lupus erythematodes oder einer Sydenham-Chorea, Erythema nodosum, Erythema multiforme, vaskuläre Purpura.
• -Frauen wurden ohne Auswirkungen auf die Sicherheit mit mehrfachen Gaben bis zum Fünffachen der Tagesdosis von Zoely und einmaligen Gaben bis zum 40fachen der Tagesdosis von Nomegestrolacetat behandelt. Ausgehend von den allgemeinen Erfahrungen mit kombinierten oralen Kontrazeptiva können im Falle einer Überdosierung folgende Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen sowie bei jungen Mädchen geringfügige vaginale Blutungen. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
• +Frauen wurden ohne Auswirkungen auf die Sicherheit mit mehrfachen Gaben bis zum Fünffachen der Tagesdosis von Zoely und einmaligen Gaben bis zum 40fachen der Tagesdosis von Nomegestrolacetat behandelt. Ausgehend von den allgemeinen Erfahrungen mit kombinierten hormonalen Kontrazeptiva können im Falle einer Überdosierung folgende Symptome auftreten: Übelkeit, Erbrechen sowie bei jungen Mädchen geringfügige vaginale Blutungen. Es gibt kein spezifisches Antidot. Die Behandlung sollte symptomatisch erfolgen.
• -Bei dem in Zoely enthaltenen Östrogen handelt es sich um 17β-Estradiol – ein Östrogen, das mit dem endogenen humanen 17β-Estradiol (E2) identisch ist. Dieses Östrogen unterscheidet sich von dem in anderen CHC verwendeten Östrogen Ethinylestradiol durch die fehlende Ethinylgruppe in der 17alpha-Position. Die durchschnittlichen E2-Konzentrationen unter Anwendung von Zoely sind mit den E2-Konzentrationen während der frühen Follikel- und der späten Lutealphase des Menstruationszyklus vergleichbar.
• +Bei dem in Zoely enthaltenen Östrogen handelt es sich um 17β-Estradiol – ein Östrogen, das mit dem endogenen humanen 17β-Estradiol (E2) identisch ist. Dieses Östrogen unterscheidet sich von dem in anderen CHC verwendeten Östrogen Ethinylestradiol durch die fehlende Ethinylgruppe in der 17-alpha-Position. Die durchschnittlichen E2-Konzentrationen unter Anwendung von Zoely sind mit den E2-Konzentrationen während der frühen Follikel- und der späten Lutealphase des Menstruationszyklus vergleichbar.
• -Zur Beurteilung der Wirkung von Zoely auf Hämostase, Lipide, Kohlenhydratstoffwechsel, Nebennieren- und Schilddrüsenfunktion und Androgene wurde eine randomisierte, offene, komparative, multizentrische Studie durchgeführt. Sechzig Frauen im Alter von 18-50 Jahren wurden während 6 aufeinanderfolgenden Zyklen mit Zoely behandelt. Unter Zoely blieben Glucosetoleranz und Insulinsensitivität unverändert, und es wurden keine klinisch relevanten Effekte auf den Fettstoffwechsel und die Hämostase beobachtet. Bei den untersuchten Hämostase-Parametern handelt es sich jedoch um Surrogat- Marker, welche für die Vorhersage des Risikos thromboembolischer Ereignisse im klinischen Alltag nur eine beschränkte Aussagekraft besitzen.
• +Sicherheit
• +Zur Beurteilung der Wirkung von Zoely auf Hämostase, Lipide, Kohlenhydratstoffwechsel, Nebennieren- und Schilddrüsenfunktion und Androgene wurde eine randomisierte, offene, komparative, multizentrische Studie durchgeführt. Sechzig Frauen im Alter von 18-50 Jahren wurden während 6 aufeinanderfolgender Zyklen mit Zoely behandelt. Unter Zoely blieben Glucosetoleranz und Insulinsensitivität unverändert, und es wurden keine klinisch relevanten Effekte auf den Fettstoffwechsel und die Hämostase beobachtet. Bei den untersuchten Hämostase-Parametern handelt es sich jedoch um Surrogat- Marker, welche für die Vorhersage des Risikos thromboembolischer Ereignisse im klinischen Alltag nur eine beschränkte Aussagekraft besitzen.
• -September 2015.
• -S-CCDS-MK8175A-T-042014/2015-011800
• +Juni 2017.
• +S-CCDS-MK8175A-T-082016/MK8175A-CHE-2017-015356