• -Übliche Dosierung
• +Dosierung
• -Therapiedauer
• -Dauer der Behandlung bei Erwachsenen und Kindern: max. 2 Tage.
• +Maximale Therapiedauer
• +Dauer der Behandlung bei Erwachsenen und Kindern: max. 2 Tage.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Klinische Erfahrungen mit der intravenösen Anwendung von Paracetamol während der Schwangerschaft und Stillzeit sind begrenzt.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Tierversuche zur Reproduktionstoxizität wurden mit der intravenösen Form von Paracetamol nicht durchgeführt. Studien zur oralen Anwendung ergaben jedoch keine Fehlbildungen oder fetotoxische Effekte. Prospektive Daten zur Paracetamol-Überdosierung in der Schwangerschaft ergaben kein erhöhtes Fehlbildungsrisiko.
• -Epidemiologische Daten zur Anwendung von oralen therapeutischen Paracetamol-Dosen zeigen keine Nebenwirkungen auf den Schwangerschaftsverlauf oder auf die Gesundheit des Fetus/des Neugeborenen.
• -Dennoch sollte Paracetamol Fresenius während der Schwangerschaft nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung angewendet werden. Die empfohlene Dosierung und Dauer der Anwendung sind in diesem Fall strikt einzuhalten.
• +Epidemiologische Studien zur Neuroentwicklung von Kindern, die im Uterus Paracetamol ausgesetzt waren, weisen keine eindeutigen Ergebnisse auf. Das Risiko von Funktions- und Organschäden, Missbildungen und Adaptionsstörungen bei einer Paracetamol-Anwendung während der Schwangerschaft in korrekter Dosierung gilt z.Zt. als gering. Man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Falls es klinisch erforderlich ist, kann Paracetamol während der Schwangerschaft angewendet werden. Es sollte jedoch in der niedrigsten wirksamen Dosis für die kürzest mögliche Zeit und mit der niedrigstmöglichen Häufigkeit angewendet werden.
• -Bei stillenden Müttern geht weniger als 1% der verabreichten Paracetamol-Dosis in die Muttermilch über Die Paracetamol-Konzentrationen in der Muttermilch erreichen ca. 50-100% der Paracetamol-Konzentrationen im Plasma der stillenden Mütter.
• -Es wurde über Hautausschläge bei Kindern, welche gestillt wurden, berichtet. Die Anwendung von Paracetamol während der Stillzeit ist jedoch möglich.
• +Paracetamol tritt in die Muttermilch über. Die Konzentration in der Muttermilch ist ähnlich wie die momentane Konzentration im Plasma der Mutter. Es wurde über Hautausschlag bei den gestillten Säuglingen berichtet. Es sind jedoch keine bleibenden, nachteiligen Folgen für den Säugling bekannt. Obwohl die Anwendung von Paracetamol als vereinbar mit Stillen betrachtet wird, ist bei der Anwendung von Paracetamol Fresenius während der Stillzeit Vorsicht geboten.
• +Fertilität
• +Klinische Daten zur Fertilität sind nicht verfügbar. In tierexperimentellen Studien mit Paracetamol wurde eine Auswirkung auf die Fertilität festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).
• -Anzeichen und Symptome
• -Behandlung
• +Notfallmassnahmen
• -Lebertests müssen von Anfang an durchgeführt und alle 24 Stunden wiederholt werden. Üblicherweise beobachtet man eine Erhöhung der Leberenzyme (ALAT und ASAT), die sich nach ein bis zwei Wochen normalisiert. Eine ergänzende symptomatische Behandlung (nach N-Acetylcystein i.v. oder oral) soll aufgrund der Paracetamol-Blutspiegel und der Zeitspanne seit der Paracetamol-Überdosierung festgelegt werden.
• +Lebertests müssen von Anfang an durchgeführt und alle 24 Stunden wiederholt werden. Üblicherweise beobachtet man eine Erhöhung der Leberenzyme (ALAT und ASAT), die sich nach ein bis zwei Wochen normalisiert.
• +Eine ergänzende symptomatische Behandlung (nach N-Acetylcystein i.v. oder oral) soll aufgrund der Paracetamol-Blutspiegel und der Zeitspanne seit der Paracetamol-Überdosierung festgelegt werden.
• -ATC-Code: N02BE01
• +ATC-Code
• +N02BE01
• +Klinische Wirksamkeit
• +Keine Angaben.
• +
• -Paracetamol wird beim Erwachsenen in der Leber über die zwei folgenden hauptsächlichen Stoffwechselwege metabolisiert: die Glucuronidierung (60–80%) und Sulfokonjugation (20–40%). Der letztere Abbauweg kann bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs sehr schnell gesättigt werden. Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion rasch entgiftet und nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursäure) über den Urin ausgeschieden wird. Jedoch ist die Menge der toxischen Metabolite nach massiver Überdosierung erhöht.
• +Paracetamol wird beim Erwachsenen in der Leber über die zwei folgenden hauptsächlichen Stoffwechselwege metabolisiert: die Glucuronidierung (60–80%) und Sulfokonjugation (20–40%). Der letztere Abbauweg kann bei Dosierungen oberhalb des therapeutischen Bereichs sehr schnell gesättigt werden. Ein kleiner Teil (weniger als 4%) wird durch Cytochrom P450 zu einem reaktiven Zwischenprodukt (N-Acetylbenzoquinonimin) metabolisiert, welches, bei normaler Anwendung, durch reduziertes Glutathion rasch entgiftet und nach Konjugation mit Cystein und Acetylcystein (Mercaptursäure) über den Urin ausgeschieden wird. Jedoch ist die Menge der toxischen Metabolite nach massiver Überdosierung erhöht.
• -Nierenfunktionsstörungen
• -Niereninsuffizienz: Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da diese Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls die Kreatininclearance weniger als 10 ml/min beträgt, soll Paracetamol nicht i.v. verabreicht werden, da dazu keine Daten existieren. Die Anwendung von Paracetamol i.v. bei Patienten mit Dialyse wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• -Leberfunktionsstörungen
• -Leberinsuffizienz: Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit einer geringen Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
• +Niereninsuffizienz
• +Im Falle einer schweren Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 10–30 ml/min) ist die Paracetamol-Elimination wenig verlangsamt, die Eliminationshalbwertszeit liegt zwischen 2 und 5,3 Stunden. Die Eliminationsgeschwindigkeit der Glucuronide und Sulfokonjugate ist 3-mal langsamer bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz als bei Gesunden. Es ist jedoch bei dieser Population keine Dosisanpassung notwendig, da diese Glucuronide und Sulfokonjugate nicht toxisch sind. Allerdings wird empfohlen, den Mindestabstand zwischen den einzelnen Anwendungen auf 6 Stunden zu verlängern, wenn Paracetamol bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) angewendet wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Falls die Kreatininclearance weniger als 10 ml/min beträgt, soll Paracetamol nicht i.v. verabreicht werden, da dazu keine Daten existieren. Die Anwendung von Paracetamol i.v. bei Patienten mit Dialyse wurde nicht untersucht und wird nicht empfohlen.
• +Leberinsuffizienz
• +Die Plasmahalbwertszeit ist bei Patienten mit einer geringen Leberinsuffizienz weitgehend unverändert. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz ist sie jedoch erheblich verlängert.
• -Kinder und Jugendliche
• -Neugeborene, Säuglinge und Kinder: Die beobachteten pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol bei Säuglingen und Kindern sind ähnlich wie diejenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasmahalbwertszeit, die wenig kürzer ist (1,5 bis 2 Stunden). Bei Neugeborenen ist die Plasmahalbwertszeit länger als bei Säuglingen, d.h. ca. 3,5 Stunden. Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 10 Jahre eliminieren signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfokonjugate als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist altersunabhängig.
• +Neugeborene, Säuglinge und Kinder
• +Die beobachteten pharmakokinetischen Parameter von Paracetamol bei Säuglingen und Kindern sind ähnlich wie diejenigen bei Erwachsenen, mit Ausnahme der Plasmahalbwertszeit, die wenig kürzer ist (1,5 bis 2 Stunden). Bei Neugeborenen ist die Plasmahalbwertszeit länger als bei Säuglingen, d.h. ca. 3,5 Stunden. Neugeborene, Säuglinge und Kinder bis 10 Jahre eliminieren signifikant weniger Glucuronide und mehr Sulfokonjugate als Erwachsene. Die totale Exkretion von Paracetamol und seiner Metaboliten ist altersunabhängig.
• -Präklinische Daten ergeben keinen Hinweis auf spezielle Gefahren für den Menschen, die über die Informationen in anderen Abschnitten dieser Fachinformation hinausgehen.
• -Mutagenität
• -Eine vergleichende Literaturrecherche zur Genotoxizität und Karzinogenität von Paracetamol zeigte, dass genotoxische Wirkungen bei Paracetamol nur bei Dosierungen oberhalb des empfohlenen Bereichs auftreten, die zu schweren toxischen Wirkungen führen, einschliesslich einer ausgeprägten Leber- und Knochenmarktoxizität. Der Schwellenwert für Genotoxizität wird bei therapeutischen Dosierungen von Paracetamol nicht erreicht. Tierstudien zeigen kein karzinogenes Potenzial bei nicht-hepatotoxischen Dosen. Tumorfördernde Wirkungen von Paracetamol wurden in älteren Studien nur bei der Verabreichung sehr hoher, zytotoxischer Dosen beobachtet.
• -Karzinogenität
• -In einer Zweijahresfütterungsstudie mit 0, 600, 3000 oder 6000 ppm Paracetamol an Ratten und Mäusen zeigte die Substanz sich sowohl bei männlichen Ratten als auch bei männlichen und weiblichen Mäusen kein karzinogenes Potenzial. Bei weiblichen Ratten gab es mehrdeutige Belege karzinogener Aktivität basierend auf einer erhöhten Inzidenz von mononukleärer Zellenleukämie.
• +Toxizität
• +Sehr hohe akute Dosen von Paracetamol sind hepatotoxisch.
• +Mutagenität / Karzinogenität
• +In verschiedenen Untersuchungen wurde ein genotoxisches Potential festgestellt. Dieses ist jedoch zu relativieren, da dosisabhängig. Auf Grund der mutmasslichen Mechanismen, welche diese Effekte auslösen, kann aber davon ausgegangen werden, dass bei Dosen unterhalb bestimmter Grenzwerte keine genotoxischen Wirkungen auftreten, wobei aber bei verminderter Glutathionreserve tiefere Schwellenwerte möglich sind.
• +Die Schwellenwerte, ab denen im Tierversuch eine genotoxische Wirkung gezeigt werden konnte, liegen jedoch klar im toxischen Dosisbereich, welcher Leber- und Knochenmarkschädigungen verursacht. Zudem sind nicht-hepatotoxische Dosen (bis zu 300 mg/kg bei der Ratte und 1'000 mg/kg bei der Maus) nicht karzinogen. Es kann deshalb praktisch ausgeschlossen werden, dass therapeutische Dosen eine genotoxische oder karzinogene Wirkung haben.
• -Studien zur Reproduktionstoxikologie liegen nicht vor.
• -Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
• +Es sind keine konventionellen Studien verfügbar, in denen die aktuell akzeptierten Standards für die Bewertung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität verwendet werden.
• +Tierexperimentelle Studien mit Paracetamol zeigten jedoch keine Effekte auf die Reproduktion und keine teratogene Wirkung.
• +Mehrfachgabe hoher Dosen von Paracetamol führte zu testikulärer Atrophie bei Maus und Ratte. Die wiederholte Gabe sehr hoher Dosen von Paracetamol (≥500 mg/kg) an männliche Ratten resultierte in verminderter Fertilität (Beeinträchtigung von Libido und sexueller Leistung sowie Spermienbeweglichkeit).
• +Weitere Daten
• -Stabilitätsuntersuchungen zeigen, dass Paracetamol Fresenius bis zu 10-fach mit 0,9%iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%-iger Glucose-Lösung verdünnt werden kann. Nach einer solchen Verdünnung sollte die Lösung visuell untersucht werden und darf nicht angewendet werden, wenn Trübungen, Partikel oder Ausfällungen sichtbar sind. Ausserdem soll die verdünnte Lösung ebenfalls sofort, jedoch nicht mehr als eine Stunde (einschliesslich der Infusionszeit) nach Verdünnung verwendet werden.
• +Stabilitätsuntersuchungen zeigen, dass Paracetamol Fresenius bis zu 10-fach mit 0,9%-iger Natriumchlorid-Lösung oder 5%-iger Glucose-Lösung verdünnt werden kann. Nach einer solchen Verdünnung sollte die Lösung visuell untersucht werden und darf nicht angewendet werden, wenn Trübungen, Partikel oder Ausfällungen sichtbar sind. Ausserdem soll die verdünnte Lösung ebenfalls sofort, jedoch nicht mehr als eine Stunde (einschliesslich der Infusionszeit) nach Verdünnung verwendet werden.
• -Februar 2019
• +September 2020.