• -Die Leflunomidtherapie beginnt mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Leflunomidtherapie beginnt mit einer Initialdosis von 100 mg einmal täglich über 3 Tage. Das Auslassen der Initialdosis kann das Risiko von Nebenwirkungen senken (Näheres zur Initialdosis ist im Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» zu finden). Die empfohlene Erhaltungsdosis liegt bei 20 mg Leflunomid einmal täglich. Falls 20 mg schlecht vertragen werden, kann die Dosis auf 10 mg einmal täglich herabgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Überempfindlichkeit gegen Leflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
• +Überempfindlichkeit gegen Leflunomid, Teriflunomid (insbesondere Vorgeschichte von Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom oder polymorphem Erythem) oder irgendeinen der Hilfsstoffe.
• +Leflunomid wird zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht empfohlen, da entsprechende klinische Erfahrungen fehlen.
• +
• -Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid Gebro Filmtabletten schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• +Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid Gebro Filmtabletten schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• +Eine gleichzeitige Verabreichung von Teriflunomid und Leflunomid wird nicht empfohlen, da Leflunomid die Muttersubstanz von Teriflunomid ist.
• +
• -Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Le­flunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass folgende Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• +Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass folgende Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• -Da A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, stark plasmaproteingebunden ist und über Verstoffwechslung in der Leber und Gallenexkretion ausgeschieden wird, kann der Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder Leberinsuffizienz ist Leflunomid Gebro Filmtabletten kontraindiziert.
• +Da A771726, der aktive Metabolit von Leflunomid, stark plasmaproteingebunden ist und über Verstoffwechslung in der Leber und Gallenexkretion ausgeschieden wird, kann der Plasmaspiegel von A771726 bei Patienten mit Hypoproteinämie erhöht sein. Bei Patienten mit schwerer Hypoproteinämie oder Leberinsuffizienz sind Leflunomid Gebro Filmtabletten kontraindiziert.
• -– Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substan­zen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie.
• +– Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie.
• -Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor. Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomid Gebro Filmtabletten und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen.
• +Es liegen Berichte über sehr seltene Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom oder Lyell-Syndrom sowie von toxischer Nekrolyse der Epidermis und DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms) bei mit Leflunomid behandelten Patienten vor (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Sobald eine Haut- bzw. Schleimhautreaktion dieser Art auftritt, die Anlass zum Verdacht auf derartige schwerwiegende Reaktionen gibt, müssen Leflunomid Gebro Filmtabletten und jedes andere potenziell verdächtige Begleitmedikament abgesetzt und unverzüglich Auswaschmassnahmen («washout») eingeleitet werden. In einem solchen Fall ist Leflunomid unbedingt vollständig auszuwaschen (siehe Abschnitt «Überdosierung»).
• -Patienten mit Tuberkulinreaktivität müssen wegen der Gefahr einer Tuberkulosereaktivierung sorgfältig überwacht werden.
• +Vor Beginn der Behandlung sollten alle Patienten gemäss den Empfehlungen vor Ort auf aktive und inaktive (latente) Tuberkulose untersucht werden. Patienten, die bereits Tuberkulose hatten, sollten wegen einer möglichen Reaktivierung der Infektion sorgfältig überwacht werden.
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Threrapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Periphere Neuropathie
• +Es liegen Berichte über Fälle einer peripheren Neuropathie bei Patienten vor, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei den meisten dieser Patienten trat nach Abbruch der Leflunomid-Behandlung eine Genesung ein; manche jedoch zeigten anhaltende Symptome. Bei einem Alter von mehr als 60 Jahren, neurotoxischer Begleitmedikation und Diabetes kann das Risiko peripherer Neuropathien ansteigen. Falls bei einem mit Leflunomid behandelten Patienten eine periphere Neuropathie auftritt, sind ein Abbruch der Leflunomid-Behandlung sowie die Durchführung der im Abschnitt «Schwangerschaft /Stillzeit» beschriebenen Auswaschmassnahme in Betracht zu ziehen.
• +
• -Patienten mit Niereninsuffizienz. Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• +Patienten mit Niereninsuffizienz: Die hohe Proteinbindung des aktive Metaboliten A771726 ist in Betracht zu ziehen.
• -Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Gabe von Le­flunomid und hepato- bzw. hämatotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln sowie bei Einleitung der Leflunomidtherapie nach Einnahme solcher Arzneimittel ohne Einhaltung einer Auswaschperiode können unerwünschte Wirkungen verstärkt werden. Deshalb ist nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich. In einer kleinen Studie (n= 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid Gebro Filmtabletten. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• -Bei diesen an rheumatoider Arthritis erkrankten Patienten konnte keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (in der Dosis von 10–20 mg täglich) und Methotrexat (in der Dosis von 10–25 mg wöchentlich) nachgewiesen werden.
• +Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Gabe von Leflunomid und hepato- bzw. hämatotoxischen oder immunsuppressiven Arzneimitteln sowie bei Einleitung der Leflunomidtherapie nach Einnahme solcher Arzneimittel ohne Einhaltung einer Auswaschperiode können unerwünschte Wirkungen verstärkt werden. Deshalb ist nach einem Wechsel auf Leflunomid in der Anfangszeit eine engere Überwachung erforderlich.
• +Methotrexat: In einer kleinen Studie (n= 30) mit gleichzeitiger Gabe von Leflunomid (10–20 mg/Tag) und Methotrexat (10–25 mg/Woche) wurde bei 5 der 30 Patienten ein 2- bis 3-facher Anstieg der Leberenzymwerte beobachtet. Alle erhöhten Enzymwerte normalisierten sich, in 2 Fällen unter fortgesetzter Verabreichung beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach Absetzen von Leflunomid Gebro Filmtabletten. Eine über 3-fache Erhöhung der Leberenzymwerte wurde bei 5 weiteren Patienten gesehen. Auch diese Erhöhungen waren reversibel, in 2 Fällen unter der fortgesetzten Gabe beider Arzneimittel und in 3 Fällen nach dem Absetzen von Leflunomid.
• +Impfungen: Es gibt keine klinischen Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.
• +Warfarin (und Cumarin-Derivate): Es wurde über Fälle einer verlängerten Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Leflunomid berichtet. In einer klinischen Pharmakologie-Studie wurde eine pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Aus diesem Grund werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin eine sorgfältige Kontrolle sowie eine Überwachung des INR-Werts empfohlen.
• +Ernährung: Die Absorption wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt.
• -Die an der Verstoffwechslung von Leflunomid und seinen Metaboliten beteiligten Enzyme sind nicht genau bekannt.
• -Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40% an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Le­flunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• -Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin (Zytochrom-P-450-3A4-Hemmer) kam es zwar zu keiner Veränderung der Pharmakokinetik von A771726 oder TFMA, aber bei einigen Probanden zu einem Anstieg der Leflunomidspiegel.
• -In-vitro-Studien mit A771726 an menschlichen Mikrosomen zeigten nur eine schwache Hemmung der Cytochrom-P450-Isoenzyme 2C9 und praktisch keine Wirkung auf die Isoenzyme 1A2, 2D6 oder 3A4.
• -Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Leflunomid und Arzneimitteln wie Phenytoin, Warfarin, Phencoumaron und Tolbutamid, die über CYP2C9 metabolisiert werden, ist besondere Vorsicht angezeigt.
• -Es liegen Berichte über eine verlängerte Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Leflunomid mit Warfarin vor.
• -Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen, da diese Präparate eine rasche und signifikante Senkung der Plasmaspiegel von A771726 verursachen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.
• +Einfluss anderer Arzneimittel auf Leflunomid:
• +In-vitro-Studien zur Hemmung an menschlichen Lebermikrosomen belegen, dass die Cytochrom- P450(CYP)-Enzyme 1A2, 2C19 und 3A4 an der Verstoffwechslung von Leflunomid beteiligt sind. Eine In-vivo-Interaktionsstudie mit Leflunomid und Cimetidin (unspezifischer schwacher Cytochrom-P450(CYP)-Hemmer) hat die Abwesenheit einer deutlichen Auswirkung auf die Exposition gegenüber A771726 aufgezeigt.
• +Die gleichzeitige Verabreichung einer Einzeldosis Leflunomid und mehrerer Dosen Rifampicin (unspezifischer Zytochrom-P-450-Induktor) ergab bei Probanden keine Veränderung in der Pharmakokinetik von Leflunomid und seinem Nebenmetabolit TFMA. Hingegen stieg der Plasmaspiegel von A771726 ohne signifikante AUC-Veränderung um ca. 40% an. Der verantwortliche Mechanismus ist bislang unklar. Bei Patienten, die Leflunomid kombiniert mit Rifampicin erhalten, muss jedoch die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass der Plasmaspiegel von Leflunomid im Anschluss an die Gabe mehrerer Dosen weiter ansteigt.
• +Die Verabreichung von Colestyramin oder Aktivkohle verursacht eine rasche und signifikante Senkung des Plasmaspiegels von A771726. Unter Leflunomidtherapie darf keine Behandlung mit Colestyramin oder Aktivkohle erfolgen. Am betreffenden Mechanismus beteiligt sind wahrscheinlich eine Unterbrechung des enterohepatischen Kreislaufs und/oder das Auftreten einer Gastrointestinaldialyse von A771726.
• -Impfungen: Es gibt keine klinische Daten zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Impfungen unter Leflunomidtherapie. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden jedoch nicht empfohlen. Ein Lebendimpfstoff darf erst zur Anwendung kommen, wenn das Absetzen von Leflunomid mindestens 6 Monate zurückliegt.
• +Einfluss von Leflunomid auf andere Arzneimittel:
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +In-vivo-Interaktionsstudien haben aufgezeigt, dass zwischen Leflunomid und oralen triphasischen Kontrazeptiva keine signifikative Interaktion besteht. Dennoch wurde eine pharmakokinetische Interaktion von oralen Kontrazeptiva (0,03 mg Ethinylestradiol und 0,15 mg Levonorgestrel) und A771726 beobachtet. Auch wenn nicht erwartet wird, dass diese Interaktion die Wirksamkeit der Kontrazeptiva beeinträchtigt, sollte die Art des verschriebenen oralen Kontrazeptivums beachtet werden.
• +Folgende Studien zu pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Interaktionen wurden mit A771726 durchgeführt.
• +Sie haben eine «In vivo»-Hemmung von CYP2C8 durch A771726 aufgezeigt. Aus diesem Grund wird empfohlen, Patienten zu beobachten, die gleichzeitig mit Medikamenten behandelt werden, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, z.B. Repaglinid, Paclitaxel, Pioglitazon oder Rosiglitazon, da ein Risiko einer erhöhten Exposition gegenüber diesen Medikamenten besteht.
• +Die Ergebnisse dieser Studien legen nahe, dass A771726 in vivo eine schwach induzierende Wirkung auf CYP1A2 hat. Arzneimittel, die durch CYP1A2 verstoffwechselt werden (z.B. Duloxetin, Alosetron, Theophyllin und Tizanidin), sollten während einer gleichzeitigen Behandlung mit Leflunomid mit Vorsicht angewendet werden, da dadurch die Wirksamkeit dieser Arzneimittel herabgesetzt werden kann.
• +Die Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermä̈ssigen Exposition gegenü̈ber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankungen und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändert nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamt Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.
• -Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Gebro Filmtabletten erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinyl­estradiol bei gesunden Probandinnen fand sich keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• +Bei Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, Leflunomid Gebro Filmtabletten erst nach Sicherstellung einer verlässlichen Empfängnisverhütung anzuwenden. In einer Studie mit gleichzeitiger Anwendung von Leflunomid und einem oralen 3-Phasen-Kontrazeptivum mit 30 µg Ethinylestradiol bei gesunden Probandinnen fand sich keine Beeinträchtigung der empfängnisverhütenden Wirkung, und die Pharmakokinetik von A771726 blieb innerhalb des erwarteten Bereichs.
• -Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal.
• -Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• +Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal. Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• +Unbekannt: verstreutes Lupus Erythem oder Lupus-ähnliche Reaktionen.
• +Unbekannt: Haut-Lupus Erythem, Psoriasis pustulosa oder Verschlechterung von Psoriasis; DRESS (Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen).
• +
• -Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im Allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.
• +Die Wirksamkeit von Leflunomid bei Patienten mit Arthritis psoriatica wurde in einer placebokontrollierten Doppelblindstudie untersucht und über die PsARC-Response-Kriterien definiert. Diese beinhalten die Wirkung eines Medikaments auf Entzündungen und Gelenkschmerzen sowie die Globalbeurteilung von Patient und Arzt. Leflunomid führte im Vergleich zu Placebo zu einer signifikanten Verbesserung der Symptomatik. Nach 6-monatiger Behandlung erfüllten 59% der mit Leflunomid behandelten und 29,7% der mit Placebo behandelten Patienten die PsARC-Response-Kriterien. Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im Allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.
• +Post-Marketing-Studie:
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während des dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR 70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Die in den 2 Behandlungsgruppen erhaltenen Daten zur Sicherheit entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Leflunomid. Bei den Patienten, die eine Aufsättigungsdosis von 100 mg Leflunomid erhalten hatten, kam es jedoch tendenziell häufiger zu gastrointestinalen Störungen und einem Anstieg der Leberenzyme.
• +
• -Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5–25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clea­rance von A771726.
• +Basierend auf Studien mit wiederholter Applikation an Patienten mit rheumatoider Arthritis scheint es, dass die pharmakokinetischen Parameter während der gesamten Initialphase der klinischen Studien (d.h. 100 mg täglich über 3 Tage) sowie bei einer täglichen Erhaltungsdosis von 5–25 mg linear bleiben. Bei diesen Studien erwies sich die klinische Wirkung als eng mit dem Plasmaspiegel von A771726 und der Tagesdosis von Leflunomid verbunden. Faktoren wie Alter, Geschlecht und Körpergrösse hatten keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von A771726.
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-)Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem (14C-) Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (Ausscheidung Galle), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• -Die Pharmakokinetik von AA771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von AA771726 aufweisen (Steady-state-Konzentration).
• +Die Pharmakokinetik von AA771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von AA771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• -Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäusen, Ratten, Hunden und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastro­intestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).
• +Die wiederholte orale Verabreichung von Leflunomid an Mäusen, Ratten, Hunden und Affen ergab als hauptsächliche Zielorgane der Toxizität Knochenmark, Blut, Gastrointestinaltrakt, Haut, Milz, Thymus und Lymphknoten. Beobachtet wurden in erster Linie Anämie, Leukopenie, verringerte Plättchenzahl und Panmyelopathie, was die grundlegende Wirkungsweise der Substanz widerspiegelt (Hemmung der DNS-Synthese).
• -Die Tabletten zu 20 mg und 100 mg haben eine Zier­bruchrille. Die Tabletten dürfen dort nicht geteilt werden.
• +Die Tabletten zu 20 mg und 100 mg haben eine Zierbruchrille. Die Tabletten dürfen dort nicht geteilt werden.
• -Leflunomid Gebro Filmtabl 10 mg 30. (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabl 10 mg 100. (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabl 20 mg 30. (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabl 20 mg 100. (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabl 100 mg 3. (A)
• +Leflunomid Gebro Filmtabletten 10 mg 30 (A)
• +Leflunomid Gebro Filmtabletten 10 mg 100 (A)
• +Leflunomid Gebro Filmtabletten 20 mg 30 (A)
• +Leflunomid Gebro Filmtabletten 20 mg 100 (A)
• +Leflunomid Gebro Filmtabletten 100 mg 3 (A)
• -Gebro Pharma AG, 4410 Liestal.
• +Gebro Pharma AG, 4410 Liestal
• -März 2009.
• +September 2015.