• -Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto
• +Leflunomid 10 mg
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 19.20 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30 (E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• +Überzug: Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat: 0.6 mg/Tablette, Macrogol 4000
• +Leflunomid 20 mg
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 34.40 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30 (E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• +Überzug: Titandioxid (E171), Macrogol 6000, Talk, Eisenoxid gelb
• +Leflunomid 100 mg
• +Mikrokristalline Cellulose, Lactose-Monohydrat: 192.0 mg/Tablette, vorverkleisterte Stärke, Povidon K30 (E1201), Crospovidon (E1202), hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (E470b)
• +Überzug: Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat: 3.00 mg/Tablette, Macrogol 4000
• +Art der Anwendung
• +Die Tabletten zu 20 mg und 100 mg haben eine Zierbruchrille. Die Tabletten dürfen dort nicht geteilt werden.
• -Aufgrund seines Laktosegehalts darf dieses Arzneimittel im Falle von angeborener Galaktosämie, Glukose-Galaktose-Malabsorptions- oder Lactasemangel-Syndrom nicht verabreicht werden.
• +Aufgrund seines Lactosegehalts sollen Patienten mit der seltenen hereditäten Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Substrate von Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Protein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• -Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• +Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BCRP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• -Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnositizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflumonid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflumonid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Cholestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• -Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändert nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamten Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.
• +Die Organization of Teratology Information Specialists (OTIS) hat eine prospektive Studie zum Ende der Schwangerschaft durchgeführt, um das Risiko kongenitaler Missbildungen und anderer unerwünschter Folgen einer unbeabsichtigten Leflunomid-Exposition während der ersten drei Schwangerschaftsmonate zu beurteilen. Hierzu wurden schwangere Probandinnen in drei Gruppen aufgeteilt: Frauen mit diagnostizierter rheumatoider Arthritis, die mindestens 1 Leflunomid-Dosis erhalten hatten (N=64) und im Vergleich hierzu Probandinnen mit derselben Erkrankung, bei denen in der Schwangerschaft keine Leflunomid-Exposition stattgefunden hatte (N=108) sowie schwangere, gesunde Frauen (N=78). Eine unbeabsichtigte Leflunomid-Exposition in den ersten drei Schwangerschaftsmonaten mit anschliessendem Abbruch der Behandlung und einer Auswaschmassnahme mit Colestyramin führte bei 5,4% der lebenden Neugeborenen zu grösseren strukturellen Schädigungen (gegenüber 4,2% in der Gruppe mit entsprechender Erkrankung und 4,2% in der Gruppe gesunder Schwangerer).
• +Die Ergebnisse der Studie, die aufgrund abnehmender Probandinnenzahlen vorzeitig abgebrochen wurde, ändern nichts an der ursprünglichen Kontraindikation für Leflunomid während der Schwangerschaft. Insbesondere blieben in der Studie die potenziellen Risiken von Leflunomid während der gesamten Embryonalentwicklung ungeklärt, da alle Probandinnen in der Gruppe mit Leflunomid-Exposition die Behandlung abbrachen, als sie von ihrer Schwangerschaft erfuhren. Bei fast allen wurde mindestens ein Verfahren zur Eliminierung der Substanz durchgeführt, und bei den meisten Probandinnen fand nach den 3 Monaten nach der Empfängnis keine Leflunomid-Exposition statt.
• -Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (> 1/10), häufig (> 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1000, < 1/100), selten (> 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10'000), nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• +Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
• -Häufig: eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l), gelegentlich Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l) und selten schwere Leukopenie (Leukozyten <2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus). Sehr selten eine Agranulozytose.
• +Häufig: eine Leukopenie (Leukozyten >2 G/l).
• +Gelegentlich: Anämie, mässige Thrombozytopenie (Plättchen <100 G/l).
• +Selten: schwere Leukopenie (Leukozyten <2 G/l), Eosinophilie und Panzytopenie (wahrscheinlich über einen antiproliferativen Mechanismus).
• +Sehr selten: Agranulozytose.
• -Häufig: allergische Reaktionen und sehr selten schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender kutaner Vaskulitis).
• +Häufig: allergische Reaktionen.
• +Sehr selten: schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen und Vaskulitiden (einschliesslich nekrotisierender kutaner Vaskulitis).
• -L04AA13
• +L04AK01
• -Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Disease-modifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• +Eine multizentrische, kontrollierte, randomisierte Studie (LEADER-Studie) untersuchte die Ansprechrate in Hinblick auf die klinische Wirksamkeit bei DMARD-naiven (Diseasemodifying antirheumatic drug) Patienten (n=121) mit RA (Rheumatoide Arthritis), die mit Leflunomid behandelt wurden. Basiskriterium war eine ACR20-Response, die nach 3 Monaten als Hauptkriterium in 2 Therapiegruppen mit 2 Initialdosen (mit oder ohne Aufsättigungsdosis) evaluiert wurde. Während der dreitägigen anfänglichen Doppelblindphase erhielten 2 Parallelgruppen 20 mg bzw. 100 mg Leflunomid gegenüber Placebo. Auf den Initialzeitraum folgte eine offene Erhaltungsphase über 3 Monate, während der die 2 Gruppen 20 mg Leflunomid täglich erhielten. Die Wirksamkeit von Leflunomid wurde in dieser Studie bestätigt. Ein zusätzlicher globaler Nutzen durch eine Therapie mit einer Aufsättigungsdosis wurde in der untersuchten Population hingegen nicht festgestellt. Bei Studienende lag die ACR20-Responserate bei 58,5% in der Gruppe mit Aufsättigungsdosis im Vergleich zu 77,8% in der Gruppe ohne Aufsättigungsdosis (p=0,025). Bei der Untersuchung der Sekundärkriterien (ACR50, ACR70, DAS28) wurde in den 2 Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeitsgrenze von 0,05 kein wesentlicher Unterschied festgestellt. Ein klinisches Ansprechen wurde im ersten Behandlungsmonat bei mehr als der Hälfte der Probanden beobachtet. Nach 30 Tagen war hinsichtlich aller Wirksamkeitskriterien kein wesentlicher Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen feststellbar.
• -Leflunomid wird durch einen First-pass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C- Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• +Leflunomid wird durch einen Firstpass-Effekt (Ringöffnung) im Bereich von Darmwand und Leber rasch zum aktiven Metaboliten A771726 umgewandelt. 13% der Muttersubstanz werden hydroxyliert und als Glucuronid im Urin ausgeschieden (vorwiegend in den 0–24 h Fraktionen). In einer Studie mit radioaktiv markiertem 14C- Leflunomid an drei gesunden Probanden konnte keine unveränderte Substanz in Plasma, Urin oder Stuhl nachgewiesen werden. Der einzige im Plasma nachgewiesene radioaktive Metabolit war A771726; es erfolgte keine bevorzugte Aufnahme in Erythrozyten. Der Abbau des aktiven Metaboliten erfolgt zur einen Hälfte zu Glucuronid (biliäre Ausscheidung), zur anderen Hälfte durch Umwandlung zu TFMA-Oxanilsäure bzw. TFMA-Glucuronid (4-Trifluormethylanilin; Ausscheidung im Urin). Die Konzentration von TFMA (einem potenziellen Karzinogen) korrelierte im Allgemeinen mit der Konzentration der Muttersubstanz (etwa 1/1000 von Leflunomid). Das Hauptprodukt im Stuhl war A771726. Die metabolische Biotransformation von A771726 wird nicht von einem einzelnen Enzym (Cyp 450) gesteuert und wurde in zellulären Mikrosomen- und Zytosolfraktionen nachgewiesen. TFMA (4-Trifluormethylanilin), ein Nebenmetabolit, wurde zwar im menschlichen Plasma nachgewiesen, aber in einer im Vergleich zu A771726 sehr geringen Konzentration, teilweise unter der Quantifikationsgrenze (<10 ng/ml).
• -Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• +Die Ausscheidung von radioaktiv markiertem Leflunomid verlief langsam; 89–94% der gesamten applizierten Radioaktivität wurden innerhalb von 28 Tagen ausgeschieden. In-vivo- und In-vitro-Metabolisationstudien mit Leflunomid ergaben, dass A771726 durch langsame Ausscheidung über den Stuhl, vermutlich über Gallensekretion, und durch metabolische Biotransformation zum Oxanilsäuremetaboliten über den Harn eliminiert wird. Die scheinbare Clearance bei gesunden Probanden betrug ca. 0,7 ml/min. Der Metabolit A771726 besitzt eine Halbwertszeit von 1 bis 4 Wochen.
• -Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steady-state-Konzentration).
• +Die Pharmakokinetik von A771726 nach oraler Gabe von Leflunomid wurde bei 73 Patienten im Alter zwischen 3 und 17 Jahren mit idiopathischer juveniler rheumatoider Arthritis untersucht. Die Ergebnisse einer Analyse der Populationskinetik zeigten, dass Patienten mit einem Körpergewicht von ≤40 kg im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit rheumatoider Polyarthritis eine verringerte Plasmakonzentration von A771726 aufweisen (Steadystate-Konzentration).
• -Hinweise für die Handhabung
• -Die Tabletten zu 20 mg und 100 mg haben eine Zierbruchrille. Die Tabletten dürfen dort nicht geteilt werden.
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 10 mg 30 Stk. in Dose (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 10 mg 30 Stk. in Blister (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 10 mg 100 Stk. in Dose (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 10 mg 100 Stk. in Blister (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 20 mg 30 Stk. in Dose (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 20 mg 30 Stk. in Blister (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 20 mg 100 Stk. in Dose (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 20 mg 100 Stk. in Blister (A)
• -Leflunomid Gebro Filmtabletten 100 mg 3 Stk. in Blister (A)
• +Leflunomid Gebro 10 mg: Dosen und Blister zu 30 und 100 Filmtabletten (A).
• +Leflunomid Gebro 20 mg (mit Zierbruchrille): Dosen und Blister zu 30 und 100 Filmtabletten (A).
• +Leflunomid Gebro 100 mg (mit Zierbruchrille): Packung zu 3 Filmtabletten (A).