• -·Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (1 Filmtablette Irbesartan-HCT-Mepha 150/12.5 pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg (Irbesartan- Mepha 150) allein nicht ausreichend eingestellt ist.
• -·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (1 Filmtablette Irbesartan-HCT-Mepha 300/12.5 pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg (Irbesartan- Mepha 300) oder Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12.5) nicht ausreichend eingestellt ist.
• -·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg (1 Filmtablette Irbesartan-HCT-Mepha 300/25 pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12.5) oder Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 300/12.5) nicht ausreichend eingestellt ist. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».
• +·Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (1 Filmtablette Irbesartan-HCT-Mepha 150/12.5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan 150 mg (Irbesartan- Mepha 150 mg) allein nicht ausreichend eingestellt ist.
• +·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (1 Filmtablette Irbesartan-HCT-Mepha 300/12.5 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 300 mg (Irbesartan-Mepha 300 mg) oder Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12.5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist.
• +·Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 25 mg (1 Filmtablette Irbesartan-HCT-Mepha 300/25 mg pro Tag) für Patienten, deren Blutdruck mit Irbesartan 150 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 150/12.5 mg) oder Irbesartan 300 mg/Hydrochlorothiazid 12.5 mg (Irbesartan-HCT-Mepha 300/12.5 mg) nicht ausreichend eingestellt ist. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen».
• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
• +Hypoglykämie
• +Irbesartan kann eine Hypoglykämie verursachen, insbesondere bei Patienten, die wegen Diabetes behandelt werden. Daher kann es notwendig sein, die Dosis einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid oder Insulin anzupassen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Informieren Sie die Patienten, insbesondere diejenigen, die wegen Diabetes behandelt werden, über das Risiko einer Hypoglykämie während der Behandlung mit Irbesartan.
• -Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Falls die gleichzeitige Verabreichung jedoch als unvermeidbar angesehen wird, ist sie auf individuell beurteilte Einzelfälle zu beschränken und in jedem Fall durch einen Experten mittels engmaschiger und häufiger Kontrollen des Blutdrucks, des Ionenblutspiegels und der Nierenfunktion zu begleiten. Die gleichzeitige Anwendung von Irbesartan-HCT-Mepha und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• -Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR)/Selektive COX-2 Hemmer
• +Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Falls die gleichzeitige Verabreichung jedoch als unvermeidbar angesehen wird, ist sie auf individuell beurteilte Einzelfälle zu beschränken und in jedem Fall durch einen Experten mittels engmaschiger und häufiger Kontrollen des Blutdrucks, des Ionenblutspiegels und der Nierenfunktion zu begleiten.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Irbesartan-HCT-Mepha und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• +Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) / Selektive COX-2 Hemmer
• +Repaglinid
• +Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan bei Verabreichung einer Stunde vor Repaglinid die Cmax von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,3-Fache erhöhte. In einer anderen Studie wurde bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Daher kann die Dosisanpassung einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Schwangerschaft
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bei Menschen, aber Tierstudien mit Irbesartan zeigten toxische Wirkungen (Vergrösserung des Nierenbeckens, Hydroureter oder subkutane Ödeme) auf die Föten von Ratten; diese Effekte waren reversibel und verschwanden nach der Geburt. Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht schlüssig, aber ein gering erhöhtes Risiko ist nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
• +Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierstudien mit Irbesartan zeigten reproduktionstoxikologische Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
• +Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht schlüssig, aber ein gering erhöhtes Risiko ist nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
• -Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Thiazide gelangen in die Muttermilch und können in hoher Dosierung eine intensive Diurese bewirken, was die Milchproduktion hemmen kann. Während der Behandlung mit Irbesartan-HCT-Mepha soll nicht gestillt werden. Wegen einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Tierstudien zeigten, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Thiazide gelangen in die Muttermilch und können in hoher Dosierung eine intensive Diurese bewirken, was die Milchproduktion hemmen kann. Während der Behandlung mit Irbesartan-HCT-Mepha soll nicht gestillt werden. Wegen einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien am Menschen vor. Tierstudien mit Irbesartan zeigen keine toxischen Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +
• -Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Postmarketing-Phase - berichtet: Vertigo, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit.
• +Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Postmarketing-Phase - berichtet: Vertigo, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Anämie, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit und Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1.29 (95 %-KI: 1.23-1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95 %-KI: 3.68-4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95 %-KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (95 %-KI: 3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95 %-KI: 5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg). (Siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'553 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'883 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1.29 (95 %-KI: 1.23-1.35) für BCC und bzw. 3.98 (95 %-KI: 3.68-4.31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2.1 (95 %-KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (95 %-KI: 3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) und auf 7.7 (95 %-KI: 5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Mutagenität
• -Irbesartan: Es gibt keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung.
• -Kanzerogenität
• -Irbesartan: Es gibt keine Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung.
• +Irbesartan/Hydrochlorothiazid
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Die potenzielle Toxizität der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid nach oraler Verabreichung wurde bei Ratten und Makaken in Studien mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten bewertet. Es wurden keine toxikologischen Befunde mit Relevanz für die menschliche therapeutische Verwendung beobachtet. Die beobachteten Effekte waren auf die pharmakologische Aktivität von Irbesartan zurückzuführen (die Blockade von Angiotensin-II führt zu einer Stimulierung der reninproduzierenden Zellen) und treten auch bei Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren auf. Diese Ergebnisse haben keine Relevanz für die Anwendung therapeutischer Dosen der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid beim Menschen.
• +Mutagenität/Kanzerogenität
• +Bei der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid gab es keine Hinweise auf Mutagenität oder Klastogenität.
• +Das kanzerogene Potenzial von Irbesartan/Hydrochlorothiazid in Kombination wurde in Tierstudien nicht untersucht.
• +Reproduktionstoxizität
• +Bei Ratten, welche die Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid in für die Mutter toxischen Dosen erhielten, wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
• +Die Wirkungen der Kombination von Irbesartan/Hydrochlorothiazid auf die Fertilität wurden in Tierstudien nicht untersucht.
• +Irbesartan
• +Toxizität bei wiederholter Gabe
• +Bei klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
• +Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei der Ratte und dem Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten.
• +Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei > 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei > 10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben.
• +Mutagenität/Kanzerogenität
• +Irbesartan zeigte keine Hinweise auf Mutagenität, Klastogenität oder Kanzerogenität.
• -Bei Kaninchen wurde in einer signifikant toxischen Dosis auf das Muttertier Abort und Resorption in der Frühphase (einschliesslich Absterben der Föten) festgestellt.
• -Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• -Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden: Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts festgestellt.
• +Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag) einschließlich der Mortalität bei der höchsten Dosis führten.
• +Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora Lutea, Implantate oder lebenden Föten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht.
• +Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten- und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
• +Tierversuche mit Irbesartan zeigten vorübergehende toxische Wirkungen (erhöhte Nierenbeckenkavitation, Hydroureter oder subkutanes Ödem) bei Rattenföten, die nach der Geburt aufgelöst wurden. Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden: Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts festgestellt. Bei Kaninchen wurde eine Abtreibung oder frühe Resorption in Dosen festgestellt, die eine signifikante mütterliche Toxizität einschliesslich Mortalität verursachten. Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• +Hydrochlorothiazid
• +Mutagenität/Kanzerogenität
• +Obwohl in einigen experimentellen Modellen mehrdeutige Beweise für eine genotoxische oder karzinogene Wirkung gefunden wurden, konnten die Langzeiterfahrungen bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid am Menschen keinen Zusammenhang zwischen seiner Verwendung und einer Zunahme von Neoplasmen zeigen.
• -Oktober 2020
• -Interne Versionsnummer: 9.2
• +Mai 2021
• +Interne Versionsnummer: 10.1