• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Estrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
• -Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Estrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
• -Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Estrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
• +Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt).
• +Adjuvante Behandlung von postmenopausalen Frauen mit frühem Mammakarzinom (Östrogen- oder Progesteronrezeptorstatus positiv oder unbekannt), welche eine adjuvante Therapie mit Tamoxifen von 5 Jahren erhalten haben (erweiterte adjuvante Therapie).
• +Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen mit Östrogen- oder Progesteron-positivem oder mit unbekanntem Rezeptorstatus, wobei die Postmenopause physiologisch oder nach einem künstlichen Eingriff eingetreten sein kann.
• -Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich, aber Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patientinnen mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score C) sollten engmaschig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min) liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patientinnen mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≥10 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Zu Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min liegen ungenügende Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Wenn es jedoch fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosisschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Ãœberproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).
• +Vergessene Einnahme
• +Eine vergessene Dosis sollte eingenommen werden, sobald sich die Patientin daran erinnert. Falls jedoch die Einnahme der nächsten Dosis bereits unmittelbar bevorsteht, sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden, und die Patientin sollte ihr normales Dosierungsschema weiter befolgen. Dosen sollten nicht verdoppelt werden, da es bei täglichen Dosen von mehr als der empfohlenen Dosis von 2.5 mg zu einer Ãœberproportionalität der systemischen Exposition kommen kann (s. «Pharmakokinetik»).
• -Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Oestradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
• +Vor Therapiebeginn muss bei Patientinnen, deren Postmenopausenstatus unklar scheint, eine Bestimmung der LH-, FSH- und/oder Estradiolwerte durchgeführt werden, um den Menopausenstatus eindeutig festzulegen.
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Helvepharm mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Oestrogenen oder mit Oestrogen-enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Helvepharm mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
• -Letrozol Helvepharm senkt die zirkulierenden Estrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Helvepharm zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Abständen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Prophylaxe oder eine Behandlung der Osteoporose initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• +Letrozol Helvepharm senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Helvepharm zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
• -An Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Helvepharm nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Helvepharm das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• +Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Helvepharm nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Helvepharm das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
• -Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) war die systemische Belastung und die terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr doppelt so gross. Diese Patientinnen sollten deshalb eng überwacht werden (s. «Pharmakokinetik»). Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• +Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
• -Inhibitoren der Aktivität von CYP3A4 und CYP2A6 könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderen Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Inhibitoren von CYP3A4 und CYP2A6 indiziert sind, Vorsicht angebracht.
• +CYP3A4- und CYP2A6-Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.
• -Induktoren der Aktivität von CYP3A4 könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einem Absinken der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können die Exposition gegenüber Letrozol vermindern. Daher ist bei Patientinnen, bei denen starke Induktoren von CYP3A4 indiziert sind, Vorsicht angebracht. Es sind keine Arzneimittel bekannt, die auf CYP2A6 als Induktoren wirken.
• +CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer Abnahme der Letrozol-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht bekannt.
• -Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung von Brustkrebs zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol, noch das Auftreten von Nebenwirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
• +Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol, noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
• -Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich von CYP2C19 abhängt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). Es sind keine Substrate von CYP2A6 bekannt, die eine geringe therapeutische Breite haben.
• -In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit einer geringen therapeutischen Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch signifikanten Arzneimittelinteraktionen führte.
• +Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.
• +In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.
• -Letrozol Helvepharm ist während der Schwangerschaft und der Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• -Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern von Müttern, die Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»).Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über notwendige und angemessene Empfängnisverhütung informieren. Letrozol Helvepharm ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Letrozol Helvepharm ist während Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert (s. «Kontraindikationen»).
• +Es gibt Berichte nach Markteinführung über spontane Aborte und Geburtsdefekte bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft Letrozol eingenommen haben (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und auch «Präklinische Daten»). Der Arzt muss Frauen im gebärfähigen Alter, Frauen im Klimakterium und Frauen, welche kürzlich menopausal wurden, über die Notwendigkeit einer adäquaten Kontrazeption informieren. Letrozol Helvepharm ist nur bei postmenopausalen Frauen indiziert (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und Somnolenz gelegentlich beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.
• +Da Müdigkeit und Schwindel im Zusammenhang mit der Anwendung von Letrozol beobachtet worden sind und gelegentlich Somnolenz beschrieben wurde, ist Vorsicht angebracht beim Lenken von Fahrzeugen oder bei der Bedienung von Maschinen.
• -Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80%, und bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässiger Natur.
• -Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Arthralgie, Ãœbelkeit und Müdigkeit. Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Haarausfall und vaginale Blutung) können auf den Estrogenentzug zurückgeführt werden.
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:
• -Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen
• -Gelegentlich: Harnwegsinfekt.
• -Blut und Lymphsystem
• +Unerwünschte Wirkungen traten bei der adjuvanten Therapie und erweiterten adjuvanten Therapie bei 80% sowie bei der Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei etwa einem Drittel der behandelten Patientinnen auf. Normalerweise waren die beobachteten unerwünschten Wirkungen schwacher bis mittelmässig starker Natur.
• +Die im Rahmen der klinischen Studien am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen waren Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Hyperhidrose und Ermüdung (einschliesslich Lethargie, Unwohlsein und Asthenie). Zahlreiche unerwünschte Wirkungen (z.B. Hitzewallungen, Alopezie und vaginale Blutungen) können auf den Östrogenentzug zurückgeführt werden.
• +Folgende unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen klinischer Studien sowie in der Post-Marketing-Phase beobachtet:
• +Häufigkeitsangaben: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Gelegentlich: Harnwegsinfektion.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Immunsystem
• -Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion.
• -Endokrine Störungen
• -Sehr häufig: Hitzewallungen (10.9%).
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Nicht bekannt: anaphylaktische Reaktion, Angioödem.
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie.
• -Häufig: Appetitlosigkeit, gesteigerter Appetit, Gewichtszunahme.
• -Gelegentlich: Gewichtsabnahme.
• -Psychiatrische Störungen
• -Häufig: Depressionen.
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (bis zu 42%).
• +Häufig: Appetit vermindert, Appetitsteigerung, Gewicht erhöht.
• +Gelegentlich: Gewicht erniedrigt.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression.
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel.
• -Gelegentlich: Schläfrigkeit, Schlaflosigkeit, Gedächtnisstörungen, Dysästhesien, Parästhesien, Hypoästhesien; Störung des Geschmacksempfindens, Karpaltunnelsyndrom.
• -Augen
• -Gelegentlich: Katarakt, Augenreizungen, verschwommenes Sehen.
• -Herz
• -Gelegentlich: Herzklopfen, Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (einschliesslich neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf), Angina Pectoris, Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, Herzversagen.
• -Gefässe
• -Häufig: Hypertonie, Thromboembolie.
• -Gelegentlich: oberflächliche und tiefe Thrombophlebitis, Hypotonie, zerebrovaskulärer Insult.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerz, Schwindelgefühl, Vertigo.
• +Gelegentlich: Somnolenz, Schlaflosigkeit, Dysästhesie, Parästhesie, Hypoästhesie, Geschmacksstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Karpaltunnelsyndrom.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Verschwommenes Sehen, Augenreizung, Katarakt.
• +Herzerkrankungen
• +Häufig: Palpitationen.
• +Gelegentlich: Tachykardie, ischämische Herzkrankheit (wie einschliesslich Angina pectoris [neu auftretende oder sich verschlechternde Angina, Angina mit Operationsbedarf], Myokardinfarkt), Herzinsuffizienz.
• +Gefässerkrankungen
• +Sehr häufig: Hitzewallungen (bis zu 51%).
• +Häufig: Hypertonie, venöse thromboembolische Ereignisse.
• +Gelegentlich: Hypotonie, oberflächliche Thrombophlebitis, zerebrovaskulärer Insult (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken).
• -Atmungsorgane
• -Gelegentlich: Dyspnoe, Husten.
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Ãœbelkeit, Erbrechen, Verdauungsstörungen, Obstipation, Diarrhoe, Abdominalschmerzen.
• -Gelegentlich: Stomatitis, trockener Mund, trockene Schleimhäute.
• -Leber und Galle
• -Gelegentlich: erhöhte Leberenzyme.
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Gelegentlich: Husten, Dyspnoe.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Abdominalschmerz, Ãœbelkeit, Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, Diarrhoe.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, trockene Schleimhaut, Stomatitis.
• +Affektionen der Leber und Gallenblase
• +Gelegentlich: Leberenzyme erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus.
• -Haut
• -Sehr häufig: verstärktes Schwitzen.
• -Häufig: Haarausfall, trockene Haut, erythematöse, maculo-papuläre, psoriasiforme und vesikuläre Hautausschläge.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hyperhidrosis (bis zu 26%).
• +Häufig: trockene Haut, erythematöser, makulo-papulöser, psoriasisähnlicher und vesikulärer Ausschlag, Alopezie.
• -Nicht bekannt: Angiooedem, toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme.
• -Muskelskelettsystem
• -Sehr häufig: Arthralgie (13.1%).
• -Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Osteoporose, Knochenbrüche.
• -Gelegentlich: Arthritis.
• +Nicht bekannt: Erythema multiforme, toxische epidermale Nekrolyse.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Sehr häufig: Arthralgie (bis zu 40%).
• +Häufig: Myalgie, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen, Arthritis, Osteoporose, Knochenfrakturen.
• -Nieren und Harnwege
• -Gelegentlich: erhöhte Miktionshäufigkeit.
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Gelegentlich: Pollakisurie.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Gelegentlich: vaginaler Ausfluss, trockene Scheide, Brustschmerzen.
• -Allgemeine Störungen
• -Sehr häufig: Müdigkeit, Asthenie, Krankheitsgefühl.
• -Häufig: periphere Oedeme.
• -Gelegentlich: generalisierte Oedeme, Fieber, Durst.
• +Gelegentlich: vulvovaginale Trockenheit, vaginaler Ausfluss, Brustschmerz.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Sehr häufig: Ermüdung (bis zu 26%) (einschliesslich Lethargie, Asthenie, Unwohlsein).
• +Häufig: peripheres Ödem, Brustkorbschmerz.
• +Gelegentlich: Durst, Fieber, generalisierte Ödeme.
• -Zusätzlich zu den aufgelisteten unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen bei der adjuvanten Behandlung für Letrozol bzw. Tamoxifen (mittlere Behandlungsdauer von 5 Jahren) berichtet: Angina mit Operationsbedarf (1.0% vs. 1.0%); Herzinsuffizienz (1.1% vs. 0.6%); Hypertonie (5.6% vs. 5.7%); zerebrovaskuläres Ereignis/transiente ischämische Attacke (2.1% vs. 1.9%).
• -In der erweiterten adjuvanten Behandlung wurden für Letrozol (mittlere Behandlungsdauer 5 Jahre) bzw. Placebo (mittlere Behandlungsdauer 3 Jahre) die folgenden Ereignisse beobachtet: Angina mit Operationsbedarf (0.8% bzw. 0.6%), neu auftretende oder sich verschlechternde Angina (1.4% bzw. 1.0%), Myokardinfarkt (1.0% und 0.7%), Thromboembolisches Ereignis* (0.9% bzw. 0.3%), Hirnschlag/TIA (1.5% bzw. 0.8%).
• -Mit * markierte Ereignisse waren statistisch signifikant unterschiedlich in den beiden Behandlungsarmen.
• +In der Studie zur adjuvanten Therapie wurden unter Letrozol Myokardinfarkte häufiger, venöse thromboembolische Ereignisse hingegen seltener beobachtet als unter Tamoxifen.
• -Im verlängerten adjuvanten Setting kam es bei signifikant mehr Patientinnen unter der Behandlung mit Letrozol zu Knochenbrüchen oder Osteoporose (Knochenbrüche 10,4% bzw. Osteoporose 12,2%) als unter Placebo (5,8% bzw. 6,4%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.
• +Im verlängerten adjuvanten Setting kam es unter Behandlung mit Letrozol gegenüber Placebo bei signifikant mehr Patientinnen zu Osteoporose (12.2% vs. 6.4%) oder Frakturen (10.4% vs. 5.8%). Die mittlere Behandlungsdauer mit Letrozol betrug 5 Jahre, verglichen mit 3 Jahren für Placebo.
• -Es wurde über vereinzelte Fälle von Ãœberdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Ãœberdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
• +Es wurde über vereinzelte Fälle von Ãœberdosierung mit Letrozol berichtet. Eine spezifische Behandlung der Ãœberdosierung ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv sein.
• -Die Ausschaltung der stimulatorischen Estrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum estrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Estrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Estrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
• -Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Estrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.
• -
• +Letrozol ist ein selektiver nichtsteroidaler Aromatasehemmer, der die Aromatase durch kompetitive Bindung an das Häm der Cytochrom-P450-Untereinheit des Enzyms hemmt und dadurch die Östrogenbiosynthese in allen Geweben reduziert.
• +Die Ausschaltung der stimulatorischen Östrogenwirkung ist eine Voraussetzung dafür, dass eine Tumorerkrankung, bei der das Tumorwachstum östrogenabhängig ist, auf die Behandlung anspricht. Bei Frauen nach der Menopause wird Östrogen hauptsächlich durch das Enzym Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere, vor allem Androstendion und Testosteron, in Estron (E1) und Estradiol (E2) umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Tumorgewebe selbst kann daher durch die spezifische Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.
• -Bei gesunden Frauen nach der Menopause verringert Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron um 75–78% und von Estradiol um 78% gegenüber dem Ausgangswert. Der maximale Effekt wird innerhalb von 48–78 h erreicht.
• -Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium verringern Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen um 75–95% gegenüber dem Ausgangswert. Bei einer Dosierung von 0.5 mg und darüber liegen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Estrogenverminderung erreicht. Die Unterdrückung der Estrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
• +Bei gesunden Frauen nach der Menopause reduzierte Letrozol in Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg die Serumspiegel von Estron gegenüber dem Ausgangswert um 75-78%, jene von Estradiol um 78%. Der maximale Effekt wurde innerhalb von 48-78 h erreicht.
• +Bei postmenopausalen Frauen mit Mammakarzinom in fortgeschrittenem Stadium reduzierten Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg die Plasmaspiegel von Estradiol, Estron und Estronsulfat aller behandelten Patientinnen gegenüber dem Ausgangswert um 75-95%. Bei einer Dosierung ≥0.5 mg lagen viele Werte von Estron und Estronsulfat unter der Nachweisgrenze; mit diesen Dosen wurde also eine stärkere Östrogensuppression erreicht. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese hielt während der Behandlung in allen Fällen an.
• +Sicherheitspharmakodynamik
• +
• -Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Daraus geht hervor, dass die Hemmung der Estrogenbiosynthese nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen führt. Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
• +Bei gesunden postmenopausalen Frauen, die Einzeldosen von 0.1/0.5 und 2.5 mg Letrozol erhielten, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) gefunden; bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0.1 bis 5 mg behandelt wurden, wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentration von Androstendion gefunden. Die Hemmung der Östrogenbiosynthese führt damit nicht zu einer Akkumulation der androgenen Vorstufen.
• +Die Plasmakonzentrationen von LH und FSH werden bei Patientinnen, die Letrozol erhalten, nicht beeinträchtigt; dies gilt auch für die Schilddrüsenfunktion, wie sich anhand von TSH, T4- und T3-Aufnahme zeigte.
• -In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) mit über 8'000 postmenopausalen Frauen mit Rezeptor-positivem frühem Mammakarzinom, wurde in eine der folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
• +In einer doppelblinden, randomisierten Studie (BIG 1-98) an über 8'000 postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem frühem Mammakarzinom wurden die folgenden Behandlungen randomisiert: Tamoxifen während 5 Jahren (A), Letrozol während 5 Jahren (B), Tamoxifen während 2 Jahren gefolgt von Letrozol während 3 Jahren (C) oder Letrozol während 2 Jahren gefolgt von Tamoxifen während 3 Jahren (D).
• -1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war;
• -2. Ob der Wechsel endokriner Agentien bei ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Agens für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
• -Die Erst-Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol für 5 Jahre war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Ãœberleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70, 0.93; P= 0.003). Die Werte für das 5-jährige krankheitsfreie Ãœberleben waren für Letrozol 84.0% und 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70, 1.06).
• -Nach einem medianen Follow-up von insgesamt 73 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monaten) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.88, CI 95% 0.78, 0.99; P= 0.03), während der Unterschied im Gesamtüberleben nicht statistisch signifikant blieb (HR 0.87, CI 95% 0.75, 1.02).
• -Betreffend der zweiten primären Fragestellung gab es keinen signifikanten Unterschied zwischen einem Behandlungswechsel bei ungefähr zwei Jahren mit einer Weiterführung des identischen Agens für 5 Jahre.
• -Nach einer Behandlung von 60 Monaten wurde ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkt mit Letrozol (1.0%) im Vergleich zu Tamoxifen (0.5%) beobachtet (relatives Risiko, RR 2.0, CI 95% 1.00, 3.99), wogegen ein signifikant niedrigeres Risiko thromboembolischer Ereignisse mit Letrozol (2.1%) als mit Tamoxifen (3.6%) beobachtet wurde (RR 0.57, CI 95% 0.41, 0.80). Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse. Ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen wurde mit Letrozol (10.1%) im Vergleich mit Tamoxifen (7.1%) beobachtet (RR 1.42, CI 95% 1.18, 1.71), sowie ein höheres Osteoporoserisiko (Letrozol 5.1%; Tamoxifen 2.7%; RR 1.88, CI 95% 1.40, 2.52).
• -Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für endometriale Hyperplasie oder Krebs mit Letrozol (0.2%) im Vergleich zu Tamoxifen (2.3%) (RR 0.11, CI 95% 0.05, 0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignitäten traten, besonders während der Studienbehandlung weniger häufig mit Letrozol als mit Tamoxifen auf.
• -Eine separate Studie (D2407) der Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarker und Serumlipidspiegel, in welcher 262 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen in der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Es wurde eine mediane Abnahme der BMD der Lendenwirbelsäule mit Letrozol von –4.1% bei zwei Jahren beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme +0.3% mit Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der BMD der Hüfte beobachtet.
• +1. Ob die Monotherapie mit Letrozol für 5 Jahre der Monotherapie mit Tamoxifen für 5 Jahre überlegen war; 2. Ob der Wechsel des endokrinen Wirkstoffs nach ungefähr 2 Jahren einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für insgesamt 5 Jahre überlegen war.
• +Die primäre Analyse, welche die erste Fragestellung adressierte, wurde nach einem medianen Follow-up von 26 Monaten durchgeführt (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) und schloss Daten von den Behandlungsarmen ohne Wechsel (Arme A und B) zusammen mit Daten, die bis 30 Tage nach dem Wechsel in den Wechselarmen (Arme C und D) erhoben wurden, ein. Letrozol war Tamoxifen in allen Endpunkten ausser Gesamtüberleben und kontralateralem Brustkrebs überlegen. Für den primären Endpunkt der Studie, krankheitsfreies Ãœberleben (DFS), war Letrozol signifikant wirksamer als Tamoxifen (hazard ratio (HR): 0.81; CI 95%: 0.70-0.93; p = 0.003). Das berechnete 5-Jahres DFS betrug 84.0% für Letrozol gegenüber 81.4% für Tamoxifen. Im Gesamtüberleben gab es zwischen Letrozol und Tamoxifen keinen signifikanten Unterschied (166 Todesfälle mit Letrozol, 192 mit Tamoxifen; HR 0.86; CI 95%: 0.70-1.06).
• +Am Studienende nach einem medianen Follow-up von 96 Monaten (mediane Therapiedauer 60 Monate) war der Unterschied im DFS weiterhin signifikant (HR 0.87; CI 95%: 0.78-0.97; p = 0.01). Im Gesamtüberleben zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (HR 0.89; CI 95%: 0.77-1.02). Bei der finalen Analyse zeigte sich, bei insgesamt n = 4'922 auswertbaren Patientinnen, unter der Behandlung mit Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen eine Reduktion des Risikos für ein kontralaterales invasives Mammakarzinom (HR 0.62; CI 95%: 0.43-0.90).
• +Betreffend der zweiten primären Fragestellung fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen einem Behandlungswechsel nach ungefähr zwei Jahren und einer Weiterführung des identischen Wirkstoffes für 5 Jahre.
• +Nach einer medianen Behandlungsdauer von 60 Monaten wurde unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Myokardinfarkte beobachtet (1.0% vs. 0.5%; relatives Risiko [RR] 2.0; CI 95%: 1.00-3.99). Das Risiko venöser thromboembolischer Ereignisse war hingegen unter Letrozol signifikant niedriger als unter Tamoxifen (2.1% vs. 3.6%; RR 0.57; CI 95%: 0.41-0.80). Bezüglich anderer kardiovaskulärer oder cerebrovaskulärer Ereignisse fanden sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen. Unter Letrozol wurden im Vergleich zu Tamoxifen ein signifikant höheres Risiko für Knochenfrakturen (10.2% vs. 7.2%; RR 1.42; CI 95%: 1.18-1.71) sowie ein höheres Osteoporoserisiko (5.1% vs. 2.7%; RR 1.88; CI 95%: 1.41-2.51) beobachtet.
• +Es fand sich ein signifikant geringeres Risiko für Endometriumshyperplasien oder -karzinome unter Letrozol im Vergleich zu Tamoxifen (0.2% vs. 2.3%; RR 0.11; CI 95%: 0.05-0.24). Zweite Nicht-Brust-Primärmalignome waren unter Letrozol ebenfalls weniger häufig als unter Tamoxifen.
• +Eine separate Studie (D2407) zu Knochenmineraldichte (BMD), Knochenmarkern und Serumlipidspiegeln, in welcher 263 Patientinnen bis zu zwei Jahren mit Letrozol oder Tamoxifen behandelt wurden, zeigte einen signifikanten Unterschied zugunsten von Tamoxifen bezüglich der Veränderungen der BMD gegenüber dem Ausgangswert. Nach zwei Jahren wurde unter Letrozol eine mediane Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um -4.1% beobachtet im Vergleich zu einer medianen Zunahme um +0.3% unter Tamoxifen. Ähnliche Ergebnisse wurden für die BMD an der Hüfte beobachtet.
• -In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie mit 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Rezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5–6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol (N= 2'582) oder Placebo (N= 2'586) randomisiert.
• -In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rückfalles im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45, 0.76; P= 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig vom Lymphknoten-Status, Rezeptor-Status oder von vorgängiger adjuvanter Chemotherapie.
• -Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56, 1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38, 0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen war kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68, 2.71) vorhanden.
• +In einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie an 5'168 postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom von positivem oder unbekanntem Hormonrezeptorstatus, die nach Beendigung einer adjuvanten Standardtherapie mit Tamoxifen (4.5-6 Jahre) rezidivfrei waren, wurde auf Therapie mit Letrozol(n = 2'582) oder Placebo (n = 2'586) randomisiert.
• +In der primären Analyse nach einem medianen Follow-up von 28 Monaten (mediane Behandlungsdauer 24 Monate) reduzierte Letrozol das Risiko eines Mammakarzinom-Rezidives im Vergleich zu Placebo um 42% (total events für Letrozol 92 [3.6%] vs. 155 [6%] für Placebo; HR 0.58; CI 95%: 0.45-0.76; p = 0.00003). Der statistisch signifikante Vorteil für Letrozol war unabhängig von Lymphknoten-Status, Hormonrezeptor-Status oder vorgängiger adjuvanter Chemotherapie.
• +Es wurden insgesamt 113 Todesfälle erfasst (Letrozol 51 [2.0%], Placebo 62 [2.4%]). Der Unterschied zwischen den beiden Gruppen war statistisch nicht signifikant (HR 0.82; CI 95%: 0.56-1.19). Bei Lymphknoten-positiven Patientinnen war das Mortalitätsrisiko unter Letrozol signifikant reduziert (HR 0.61; CI 95%: 0.38-0.97). Bei Lymphknoten-negativen Patientinnen fand sich kein signifikanter Unterschied (HR 1.36; CI 95%: 0.68-2.71).
• -Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten bei median 31 Monaten nach Studieneinschluss zu Letrozol.
• -Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rückfallereignissen statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63, 0.89; P= 0.001). Beim Gesamtüberleben gab es, den Wechsel nicht beachtet, zwischen den Behandlungen keinen signifikanten Unterschied.
• -In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) bei 24 Monaten gab es mit Letrozol eine signifikant grössere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).
• +Nach der Entblindung der Studie konnten die Patientinnen auf ihren Wunsch hin von Placebo zu Letrozol wechseln. 1'551 Patientinnen wechselten im Median 31 Monate nach Studieneinschluss zu Letrozol.
• +Bei der Abschlussanalyse der Studie nach einem medianen Follow-up von 62 Monaten (mediane Behandlungsdauer 60 Monate) war der Unterschied in den Mammakarzinom-Rezidiven statistisch signifikant zugunsten von Letrozol (HR: 0.75; CI 95%: 0.63-0.89; p = 0.001). Unabhängig von einem eventuellen Wechsel fand sich jedoch für das Gesamtüberleben kein signifikanter Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen.
• +In der Analyse der Knochensubstudie (medianer Follow-up 61 Monate) nach 24 Monaten fand sich unter Letrozol eine signifikant stärkere Abnahme der BMD am Hüftknochen (mediane Abnahme 3.8%) im Vergleich zu Placebo (mediane Abnahme 2.0%).
• -Im Rahmen einer kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Die Analyse zeigte, dass Letrozol Tamoxifen in den folgenden Endpunkten, mit Zeitdauer bis zur Progression als primärem Endpunkt, überlegen war:
• -Mediane Zeitdauer bis zur Progression: 9.4 vs. 6.0 Monate (HR 0.70, P= 0.0001); gesamte objektive Responserate (complete response + partial response): 32% vs. 21% (odds ratio 1.71, P= 0.001); Zeitdauer bis zum Therapieversagen: 9.1 vs. 5.7 Monate (P= 0.0001).
• -Letrozol war Tamoxifen bezüglich objektiver Responserate und Zeitdauer bis zur Progression auch in den Subgruppen mit Rezeptor-positivem Tumorstatus oder unbekanntem Rezeptorstatus überlegen.
• -In der Subgruppe mit Antiestrogen-Vorbehandlung war die Wirksamkeit von Letrozol in der Responserate und der Zeitdauer bis zur Progression jener von Tamoxifen ebenfalls überlegen.
• -Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die Zeitdauer bis zur Progression unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen: 12.2 vs. 5.8 Monate (HR 0.72, P= 0.0001) und die Chancen einer objektiven Response blieben unter Letrozol signifikant höher (odds ratio 1.68, P= 0.0009).
• -Es fand sich auch ein signifikanter Vorteil im Ãœberleben (42 vs. 30 Monate).
• +Im Rahmen einer doppelblinden, kontrollierten Studie wurden 2.5 mg Letrozol und Tamoxifen in der First-line Therapie bei 907 postmenopausalen Frauen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Mammakarzinom verglichen. Das Studiendesign erlaubte bei Progression einen Wechsel zur jeweils anderen Therapie. Letrozol war dabei in den folgenden Endpunkten dem Tamoxifen überlegen: Mediane Zeitdauer bis zur Progression (primärer Wirksamkeitsendpunkt: 9.4 Monate vs. 6.0 Monate; HR 0.72; CI 95%: 0.62-0.83; p <0.0001); gesamte objektive Ansprechrate (complete response + partial response; 32% vs. 21%; odds ratio [OR] 1.78; CI 95%: 1.32-2.40; p = 0.0002); mediane Zeitdauer bis zum Therapieversagen (9.0 Monate vs. 5.7 Monate; HR 0.73; CI 95%: 0.64-0.84; p <0.0001).
• +Auch in den Subgruppen mit Hormonrezeptor-positivem Tumorstatus und unbekanntem Hormonrezeptorstatus war Letrozol bezüglich objektiver Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression dem Tamoxifen überlegen.
• +Letrozol war bezüglich Ansprechrate und Zeitdauer bis zur Progression sowohl bei Patientinnen, die zuvor eine adjuvante Therapie (mit Tamoxifen) erhalten hatten, als auch bei solchen ohne frühere adjuvante Therapie dem Tamoxifen überlegen.
• +Bei Patientinnen ≥70 Jahren war die mediane Zeitdauer bis zur Progression mit 12.1 versus 5.8 Monaten unter Letrozol signifikant länger als unter Tamoxifen. Die Gesamtansprechrate war unter Letrozol signifikant höher als unter Tamoxifen (40.1% vs. 18.9%).
• +Die Analyse des Gesamtüberlebens wurde durch das Studiendesign, das im Falle einer Progression einen Wechsel zwischen den Behandlungsarmen erlaubte, erschwert. Bei Zensierung des Gesamtüberlebens zum Zeitpunkt des Wechsels lag das mediane Ãœberleben unter Letrozol bei 42 Monaten, unter Tamoxifen bei 30 Monaten.
• -Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiestrogenen vergleichen.
• -Statistisch signifikante Unterschiede wurden zu Gunsten von Letrozol 2.5 mg gegenüber Megestrolacetat bei der Ansprechrate (24% vs. 16%, P= 0.04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure) beobachtet (P= 0.04). Die Zeit bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression) war zwischen Letrozol 2.5 mg und Megestrolacetat nicht signifikant verschieden (P= 0.07). Die Gesamtüberlebensrate war zwischen diesen beiden Therapiearmen nicht signifikant verschieden (P= 0.2).
• -In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen Letrozol 2.5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant verschieden (P= 0.06). Letrozol 2.5 mg war Aminoglutethimid statistisch signifikant überlegen bezüglich der Zeit bis zur Progression (Time to Progression, P= 0.008), der Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, P= 0.003) und in der Gesamtüberlebensrate (P= 0.002).
• +Es wurden zwei kontrollierte klinische Studien durchgeführt, die zwei Dosierungen von Letrozol (0.5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. mit Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom nach vorangegangener Therapie mit Antiöstrogenen verglichen.
• +Letrozol 2.5 mg war Megestrolacetat bezüglich Ansprechrate (24% vs. 16%, p = 0.04) und Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.04) signifikant überlegen. Zeitdauer bis zur Progression der Erkrankung (Time to Progression, p = 0.07) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.2) unterschieden sich hingegen nicht signifikant.
• +In der zweiten Studie war Letrozol 2.5 mg Aminoglutethimid bezüglich Zeit bis zur Progression (Time to Progression, p = 0.008), Zeit bis zum Therapieversagen (Time to Treatment Failure, p = 0.003) und Gesamtüberlebensrate (p = 0.002) überlegen, nicht aber bezüglich Ansprechrate.
• -Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und 2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und in den Fäzes von untergeordneter Bedeutung. Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2 ± 7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8 ± 0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84 ± 7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• +Die Elimination erfolgt hauptsächlich, d.h. zu ca. 95% der totalen Plasmaclearance, durch metabolische Clearance (Clm = 2.1 l/h) mit Umwandlung in einen pharmakologisch inaktiven Carbinolmetaboliten, ist jedoch im Vergleich zur Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ langsam. Es zeigte sich, dass CYP3A4 und CYP2A6 in der Lage sind, Letrozol in diesen Metaboliten umzuwandeln. Für die Gesamtelimination von Letrozol sind die Bildung von unbedeutenden, nicht identifizierten Metaboliten und die direkte Ausscheidung über die Niere und die Fäzes von untergeordneter Bedeutung.
• +Innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung von 2.5 mg 14C-markiertem Letrozol wurden bei gesunden postmenopausalen Frauen 88.2±7.6% der Radioaktivität im Urin und 3.8±0.9% in den Fäzes wiedergefunden. Mindestens 75% der nach bis zu 216 h im Urin aufgefundenen Radioaktivität (84±7.8% der Dosis) entfielen auf das Glukuronid des Carbinolmetaboliten, etwa 9% auf 2 nicht identifizierte Metaboliten und 6% auf unverändertes Letrozol.
• -Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2–6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5–2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3,8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2,5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Ãœberproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Ãœberproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Ãœberproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosisschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• +Nach Verabreichung oraler Einzeldosen von bis zu 10 mg (Dosisbereich: 0.01 bis 30 mg) bzw. täglichen Dosen von bis zu 1.0 mg (Dosisbereich: 0.1 bis 5 mg) verhielt sich die Pharmakokinetik von Letrozol dosisproportional. Bei täglicher Einnahme einer Dosis von 2.5 mg werden innerhalb von 2-6 Wochen Steady-State-Konzentrationen erreicht. Dabei liegen die Plasmakonzentrationen im Steady-State etwa 7× höher als nach einer Einzeldosis von 2.5 mg und sind 1.5-2× höher als die Werte, die aus den Konzentrationen nach einer Einzeldosis vorhergesagt wurden, was auf eine geringe Nichtlinearität der Pharmakokinetik von Letrozol verweist. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 30 mg kam es zu einem im Verhältnis zur Dosis leicht überproportionalen Anstieg des AUC-Wertes. Unter täglichen Dosen von 2.5 bzw. 5 mg stiegen die AUC-Werte im Vergleich zu einer Dosis von 1.0 mg um ungefähr das 3.8- bzw. 12-Fache statt wie erwartet um das 2.5- bzw. 5-Fache. Die empfohlene Dosis von 2.5 mg/Tag liegt daher wahrscheinlich im Grenzbereich, ab dem sich eine Ãœberproportionalität bemerkbar macht, wohingegen diese Ãœberproportionalität bei einer Dosis von 5 mg/Tag bereits deutlich ausgeprägt ist. Die Dosis-Ãœberproportionalität ist wahrscheinlich in einer Sättigung der metabolischen Eliminationsprozesse begründet. Nach ein bis zwei Monaten wurden mit allen untersuchten Dosierungsschemata (0.1 bis 5.0 mg täglich) Steady-State-Konzentrationen erreicht. Da sich die Steady-State-Konzentrationen im Verlauf der Zeit nicht verändern, kann geschlossen werden, dass es zu keiner kontinuierlichen Akkumulation von Letrozol kommt.
• -In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9–116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.
• -Zusätzlich zu dieser Studie zum Einfluss einer eingeschränkten Nierenfunktion auf Letrozol wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei Pivotstudien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (Cmin). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.
• -Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.
• +In einer Studie an 16 Probandinnen mit unterschiedlicher Nierenfunktion (24 h-Kreatinin-Clearance 9-116 ml/min) wurde nach Einzeldosen von 2.5 mg keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Letrozol festgestellt.
• +Zusätzlich zu dieser Studie wurde eine kovariate Analyse der Daten aus zwei pivotalen Studien (Studie AR/BC2 und Studie AR/BC3) durchgeführt. Die errechnete Kreatinin-Clearance (CrCl) (Studie AR/BC2 Bereich: 19 bis 187 ml/min; Studie AR/BC3 Bereich: 10 bis 180 ml/min) zeigte keinen statistisch signifikanten Zusammenhang mit den Plasma-Talspiegeln von Letrozol im Steady-State (Cmin). Im Weiteren zeigten die Daten aus den Studien AR/BC2 und AR/BC3 zur Zweitlinienbehandlung bei metastasiertem Brustkrebs keine Hinweise auf unerwünschte Auswirkungen von Letrozol auf die CrCl oder die Nierenfunktion.
• +Aus diesem Grund ist bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥10 ml/min) keine Dosisanpassung nötig. Für Patientinnen mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (<10 ml/min) liegen nur sehr begrenzte Informationen vor.
• -In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) etwa um 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Versuchspersonen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wird. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) und 8 gesunden Probandinnen erhöhten sich bei der 1. Studienpopulation die AUC und die t nach einer einmaligen Verabreichung von Letrozol um 95% bzw. 187%. Bei Mammakarzinompatientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei jenen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen eng überwacht werden.
• +In einer Studie an Probandinnen mit unterschiedlicher Leberfunktion lagen die mittleren AUC-Werte bei mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B) um etwa 37% höher als bei Gesunden; sie blieben jedoch innerhalb des Bereichs, der bei Probandinnen ohne Einschränkung der Leberfunktion gefunden wurde. In einer Pharmakokinetik-Vergleichsstudie waren nach einmaliger Applikation von Letrozol AUC und t½ bei 8 Patientinnen mit Leberzirrhose und schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) um 95% bzw. 187% höher als bei 8 gesunden Probandinnen. Bei Mammakarzinom-Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz sind demnach höhere Letrozolspiegel zu erwarten als bei solchen ohne Leberfunktionsstörungen. Da bei Patientinnen, die eine tägliche Dosis von 5 oder 10 mg erhielten, keine erhöhte Toxizität festzustellen war, ist jedoch bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz keine Dosisanpassung angezeigt. Dennoch sollten diese Patientinnen engmaschig überwacht werden.
• -Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen verringert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war bei allen Dosen eine verringerte Fertilität von Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes begleitet. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden, waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.
• +Die pharmakologischen Effekte von Letrozol resultierten in skelettalen, neuroendokrinen und reproduktiven Erkenntnissen in einer Jungtier-Studie mit Ratten. Knochenwachstum und Reifung waren von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg/Tag) in Männchen reduziert und von der niedrigsten Dosis (0.003 mg/kg) in Weibchen erhöht. Die Knochenmineraldichte (BMD) war in Weibchen bei dieser Dosis ebenfalls verringert. In derselben Studie war unter allen Dosierungen eine reduzierte Fertilität begleitet von einer Hypertrophie der Hypophyse, testikulären Veränderungen einschliesslich einer Degeneration des Epithels der Hodenkanälchen und einer Atrophie des weiblichen Reproduktionstraktes. Mit Ausnahme der Knochengrössen in Weibchen und morphologischen Veränderungen in den Hoden waren alle Effekte zumindest teilweise reversibel.
• -In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1 bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m²) via Sondennahrung bis zu 2 Jahren verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Ãœberlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC Werte bei Brustkrebs Patientinnen mit der empfohlenen Dosierung.
• +In einer konventionellen Karzinogenese-Studie wurden Mäusen via Sondennahrung über bis zu 2 Jahre Dosen von 0.6 bis 60 mg/kg/d (ungefähr das 1- bis 100-fache der maximalen humanen Tagesdosis, basierend auf mg/m2) verabreicht. Diese Studie zeigte eine dosisabhängige Zunahme der Inzidenz von gutartigen Stroma-Tumoren des Ovars. Die Inzidenz kombinierter hepatozellulärer Adenome und Karzinome zeigte einen signifikanten Trend bei weiblichen Mäusen, wenn die Hochdosis-Gruppe aufgrund des geringen Ãœberlebens ausgeschlossen wurde. In einer separaten Studie entsprachen die Plasma AUC0-12h Werte bei Mäusen, die eine Dosis von 0.6 mg/kg/d erhielten, dem 0.4-fachen der AUC0-24h Werte bei Brustkrebs-Patientinnen unter der empfohlenen Dosierung.
• -In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz von benignen ovariellen Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.
• -Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz foetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Estrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.
• +In einer 104-wöchigen Studie an Mäusen zur Karzinogenität konnten bei männlichen Mäusen keine behandlungsbedingten Tumore nachgewiesen werden. Bei weiblichen Mäusen wurde unter allen untersuchten Dosisniveaus von Letrozol eine im Wesentlichen dosisabhängige Steigerung der Inzidenz benigner ovarieller Granulosa-Theka-Zell-Tumoren beobachtet. Die Entstehung dieser Tumore wurde auf die pharmakologische Hemmung der Östrogensynthese zurückgeführt und steht möglicherweise mit den infolge verminderter zirkulierender Östrogenspiegel erhöhten LH-Spiegeln in Zusammenhang.
• +Die orale Verabreichung von Letrozol an trächtige Sprague-Dawley Ratten führte zu einem leichten Ansteigen der Inzidenz fetaler Missbildungen (Kuppelkopf und verwachsenes Zentrum/Wirbelsäule) bei den behandelten Tieren. Ähnliche Missbildungen wurden bei Weissen-Neuseeland-Kaninchen nicht beobachtet. Wie weit dies jedoch eine indirekte Konsequenz der pharmakologischen Eigenschaften (Hemmung der Östrogenbiosynthese) oder ein direkter Effekt von Letrozol als solchem war, konnte nicht geklärt werden.
• -November 2013.
• +März 2018.