• -·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden. (Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit».)
• -·Unter Leflunomidtherapie darf nicht gestillt werden.
• +·Schwangere oder Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Leflunomid sowie über eine gewisse Zeit nach Absetzen keine verlässlichen Verhütungsmittel anwenden. (Siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Unter Leflunomidtherapie darf nicht gestillt werden.
• -Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726, besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• +Der aktive Metabolit von Leflunomid, A771726 (Teriflunomid), besitzt eine lange Halbwertszeit von üblicherweise 1–4 Wochen. Daher können selbst nach Beendigung der Behandlung mit Leflunomid schwere unerwünschte Wirkungen (z.B. Hepatotoxizität, Hämatotoxizität oder allergische Reaktionen, siehe unten) auftreten. Wenn solche toxische Reaktionen auftreten, Leflunomid durch ein anderes Basismedikament (z.B. Methotrexat) ersetzt wird oder eine Schwangerschaft geplant bzw. ungewollt bereits eingetreten ist, sind deshalb Auswasch- und Überwachungsmassnahmen durchzuführen (siehe «Überdosierung»).
• -Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass folgende Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• +Es wurde selten über schwere Leberschädigungen mit teilweise tödlichem Verlauf berichtet. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten sechs Behandlungsmonate auf. Obwohl in der Mehrheit der Fälle andere Risikofaktoren vorhanden waren, kann ein kausaler Zusammenhang mit Leflunomid nicht ausgeschlossen werden. Es ist deshalb wichtig, dass die nachfolgenden Überwachungsempfehlungen genau eingehalten werden:
• -·Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie.
• +·Bei gleichzeitiger oder kurz zurückliegender Behandlung mit immunsuppressiven oder hämatotoxischen Substanzen oder bei fehlender zwischenzeitlicher Auswaschperiode nach einer Behandlung mit derartigen Substanzen vor Beginn der Leflunomidtherapie;
• -Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht.
• -Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Es liegt ein Bericht über eine interstitielle Lungenerkrankung sowie ‒ in sehr seltenen Fällen ‒ eine pulmonale Hypertonie unter Leflunomid vor (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte ist das Risiko für deren Auftreten erhöht. Interstitielle Lungenerkrankungen sind lebensbedrohlich. Sie können während einer Therapie akut auftreten. Pulmonale Beschwerden wie Husten und Dyspnoe können einen Therapieunterbruch und Untersuchungen erforderlich machen.
• +Gastrointestinale Störungen
• +Eine Kolitis, einschliesslich einer mikroskopischen Kolitis, wurde bei Patienten berichtet, die mit Leflunomid behandelt wurden. Bei Patienten, die mit Leflunomid behandelt werden und unerklärlichen chronischen Durchfall aufweisen, müssen eine Diagnose gestellt und die richtigen Massnahmen getroffen werden.
• +
• -Warfarin: Es wurde über Fälle einer verlängerten Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Leflunomid berichtet. In einer klinischen Pharmakologie-Studie wurde eine pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Aus diesem Grund werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin eine sorgfältige Kontrolle sowie eine Überwachung des INR-Werts empfohlen.
• +Warfarin (und Cumarin-Derivate): Es wurde über Fälle einer verlängerten Prothrombinzeit bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin und Leflunomid berichtet. In einer klinischen Pharmakologie-Studie wurde eine pharmakodynamische Interaktion beobachtet. Aus diesem Grund werden bei gleichzeitiger Verabreichung von Warfarin eine sorgfältige Kontrolle sowie eine Überwachung des INR-Werts empfohlen.
• -BCRP-Substrate: Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (einem Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• +Substrate von Breast Cancer Resistance Potein (BCRP): Obwohl eine pharmakokinetische Interaktion mit einem Substrat von BCRP (Rosuvastatin) mit A771726 beobachtet wurde, konnte bei 12 Patienten keine pharmakokinetische Interaktion zwischen Leflunomid (10 bis 20 mg pro Tag) sowie Methotrexat (ein Substrat von BCRP; 10 bis 25 mg pro Woche) nachgewiesen werden.
• -Die Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder OATP B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• +Die Auswirkung auf Substrate von BCRP und/oder Organic Anion Transporting Peptide (OATP) B1 und B3: Bei einer gleichzeitigen Anwendung mit Rosuvastatin sollte die Dosis von 10 mg/Tag nicht überschritten werden. Bei anderen Substraten von BRCP (Methotrexat, Topotecan, Sulfasalazin, Daunorubicin, Doxorubicin) und der OATP-Familie, insbesondere bei HMG-CoA-Reduktase-Hemmern (z.B. Simvastatin, Atorvastatin, Pravastatin, Methotrexat, Nateglinid, Repaglinid, Rifampicin), sollte die gleichzeitige Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten im Hinblick auf Anzeichen und Symptome einer übermässigen Exposition gegenüber den Arzneimitteln engmaschig überwacht werden und eine Dosisreduktion dieser Arzneimittel sollte erwogen werden.
• -Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal.
• -Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• +Nach einer Wartezeit von 2 Jahren bestimmt man den Plasmaspiegel von A771726 zum ersten Mal. Anschliessend wird der Plasmaspiegel von A771726 im Abstand von mindestens 14 Tagen noch einmal kontrolliert. Liegen beide Werte unter 0,02 mg/l, ist das teratogene Risiko unbedeutend.
• -Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»)
• +Weitere Auskünfte über Kontrolluntersuchungen erteilt auf Anfrage die Inhaberin der Marktzulassung oder deren örtliche Vertretung (siehe «Zulassungsinhaberin»).
• -Entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
• +·Entweder Verabreichung von 8 g Colestyramin 3-mal täglich während 11 Tagen
• +·oder Verabreichung von 50 g Aktivkohlepulver 4-mal täglich während 11 Tagen.
• -Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Die unerwünschten Wirkungen werden gemäss der Meddra-Klassifizierung aufgeführt. Häufigkeiten werden folgendermassen definiert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000).
• +Vereinzelte Fälle: pulmonale Hypertonie.
• +
• -Sehr häufig Durchfall (beobachtet in 17,5% der Fälle). Häufig Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen und Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen). Sehr selten Pankreatitis.
• +Sehr häufig Durchfall (beobachtet in 17,5% der Fälle).
• +Häufig Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen, Erkrankungen der Mundschleimhaut (z.B. aphthöse Stomatitis oder Mundaphthen), Kolitis, einschliesslich mikroskopischer Kolitis (z.B. lymphozytische Kolitis) und kollagener Kolitis.
• +Sehr selten Pankreatitis.
• -Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im Allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.
• +Eine Besserung der rheumatischen Erkrankung kann bereits 4 Wochen nach Beginn der Therapie eintreten. Eine weitere Besserung des klinischen Zustands kann nach 4–6-monatiger Behandlung erfolgen. Leflunomid wird im allgemeinen zur Langzeittherapie eingesetzt.
• -Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Es gibt keine Daten zur Behandlung von Patienten mit Leberinsuffizienz. Der aktive Metabolit A771726 ist in hohem Masse an proteingebunden und wird über Leberstoffwechsel und Gallensekretion eliminiert. Diese Prozesse könnten bei einer Störung der Leberfunktion beeinträchtigt werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Leflunomid Sandoz 10/20: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten. [A]
• +Leflunomid Sandoz 10 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [A]
• +Leflunomid Sandoz 20 mg: Packungen zu 30 und 100 Filmtabletten [A]
• -September 2015.
• +März 2016.