• -Fünf Patienten sind an einer Infektion gestorben (septischer Schock und Sepsis). Bei allen lag eine Neutropenie 4. Grades vor, wobei ein Patient an febriler Neutropenie litt. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie ohne dokumentierte Infektion zugeschrieben.
• +Es wurde über neutropenische Komplikationen mit Todesfolge berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Die Durchstechflasche mit der Mischung aus Konzentrat und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 573,3 mg Ethanol 96% (siehe «Zusammensetzung»), was 14 ml Bier oder 6 ml Wein entspricht. Dem gilt es bei Hochrisikopatienten wie Leber-, oder Epilepsiekranken Rechnung zu tragen.
• +Dieses Arzneimittel enthält 573,3 mg Alkohol (Ethanol) in jeder Durchstechflasche mit Lösungsmittel. Die Menge in einer Dosis dieses Arzneimittels entspricht weniger als 11 ml Bier oder 5 ml Wein. Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen. Besondere Vorsicht ist jedoch bei Hochrisikogruppen, wie Patienten mit Lebererkrankungen oder Epilepsie, geboten.
• +Vorsicht ist geboten, wenn die Behandlung auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit demselben Wirkstoff umgestellt wird. Der Patient muss dann entsprechend überwacht werden.
• -Die Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurde im Rahmen einer unverblindeten, kontrollierten, randomisierten Phase-III-Studie an 371 Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht, die für eine mediane Dauer von 6 Behandlungszyklen alle drei Wochen 25 mg/m2 JEVTANA erhielten (TROPIC-Studie).
• -Dem Studienbericht zufolge starben 18 Patienten (5%) unter JEVTANA und 3 Patienten (<1%) unter Mitoxantron innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Medikationsgabe an einer anderen Todesursache als dem Fortschreiten ihrer Erkrankung. Bei den häufigsten mit Todesfällen verbundenen unerwünschten Wirkungen handelte es sich um Infektionen (n=5) und Niereninsuffizienz (n=4). Die Mehrheit (4 von 5) der mit Todesfällen verbundenen Infektionen traten nach einer einzigen Dosis JEVTANA auf. Zu weiteren Reaktionen mit tödlichem Ausgang, die bei Patienten unter JEVTANA beobachtet wurden, zählen Kammerflimmern, Gehirnblutung und Atemnot.
• -Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥10%) 1.–4. Grades waren Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Bauchschmerzen, Hämaturie, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, periphere Neuropathie, Fieber, Atemnot, Geschmackstörungen, Husten, Gelenkschmerzen und Haarausfall.
• -Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥5%) 3.–4. Grades waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Diarrhoe, Müdigkeit und Asthenie.
• -Die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben 18% der Patienten unter JEVTANA und 8% der Patienten unter Mitoxantron. Als häufigste unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, wurden im JEVTANA-Arm Neutropenie und Niereninsuffizienz genannt. Bei 12% der Patienten in der JEVTANA-Gruppe und 4% der Patienten in der Mitoxantron-Gruppe wurde die Dosis reduziert. Bei 28% der Patienten unter JEVTANA und bei 15% der Patienten unter Mitoxantron musste der Beginn eines Zyklus verschoben werden.
• -Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
• -Basierend auf Laborwerten betrug die Inzidenz von Neutropenie ≥3. Grades 81,7%. Die Inzidenz unerwünschter Wirkungen von klinischer Neutropenie und febriler Neutropenie belief sich auf 21,3% bzw. 7,5%. Fünf Patienten starben an einer Infektion (Sepsis oder septischer Schock). Alle litten an Neutropenie 4. Grades, ein Patient litt an febriler Neutropenie. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie mit nicht dokumentierter Infektion zugeschrieben. 22 (6%) der Patienten setzten die Behandlung mit JEVTANA aufgrund von Neutropenie, febriler Neutropenie, Infektion oder Sepsis ab.
• -Ältere Patienten:
• -Von den 371 Patienten, die in der Pilotstudie zum Prostatakarzinom (TROPIC-Studie) mit Cabazitaxel behandelt wurden, waren 240 Patienten 65 Jahre und älter, 70 Patienten davon waren älter als 75 Jahre.
• -Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Müdigkeit (40,4% vs. 29,8%), klinisch relevante Neutropenie (24,2% vs. 17,6%), Asthenie (23,8% vs. 14,5%), Fieber (14,6% vs. 7,6%), Schwindel (10,0% vs. 4,6%), Harnwegsinfektionen (9,6% vs. 3,1%) und Dehydratation (6,7% vs. 1,5%).
• -Die Häufigkeit des Auftretens der folgenden Nebenwirkungen ≥Grad 3 war bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten höher: Neutropenie, basierend auf pathologischen Laborwerten (86,3% vs. 73,3%), klinisch relevante Neutropenie (23,8% vs. 16,8%) und febrile Neutropenie (8,3% vs. 6,1%) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Von den 595 Patienten, die in der PROSELICA-Studie mit Cabazitaxel 25 mg/m2 behandelt wurden, waren 420 Patienten 65 Jahre und älter. Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um mindestens 5% höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Diarrhoe (42,9% vs. 32,6%), Müdigkeit (30,2% vs. 19,4%), Asthenie (22,4% vs. 13,1%), Verstopfung (20,2% vs. 12,6%), klinisch relevante Neutropenie (12,9% vs. 6,3%), febrile Neutropenie (11,2% vs. 4,6%) und Dyspnoe (9,5% vs. 3,4%).
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen berichtet.
• -Erkrankungen der Atemwege:
• -Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• -Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• -Bezüglich einer Hämaturie wurden bei fast 2/3 der Fälle Kofaktoren wie eine Krankheitsprogression, Instrumente, Infektion oder die Gabe von Antikoagulanzien/NSAR/Aspirin erkannt.
• -
• +Die Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison oder Prednisolon wurde in 3 randomisierten, offenen, kontrollierten Studien (TROPIC, PROSELICA und CARD) bei insgesamt 1 092 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom beurteilt, die mit 25 mg/m2 Cabazitaxel einmal alle 3 Wochen behandelt wurden. Die Patienten erhielten im Median 6 bis 7 Zyklen Cabazitaxel.
• +Nachfolgend werden die Häufigkeiten aus der gepoolten Analyse dieser drei Studien dargestellt:
• +Bei den häufigsten unerwünschten Wirkungen aller Grade handelte es sich um Anämie (99 %), Leukopenie (93 %), Neutropenie (87,9 %), Thrombozytopenie (41,1 %), Diarrhoe (42,1 %), Müdigkeit (25 %) und Asthenie (15,4 %). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, waren Neutropenie (73,1 %), Leukopenie (59,5 %), Anämie (12 %), febrile Neutropenie (8 %) und Diarrhoe (4,7 %).
• +Bei 19 % der Patienten musste die Behandlung mit Cabazitaxel aufgrund unerwünschter Ereignisse abgebrochen werden, wobei dieser Anteil in allen Studien gleich war. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (>1 %), die zum Abbruch der Behandlung mit Cabazitaxel führten, waren Hämaturie (1,3 %), Müdigkeit (1,2 %) und Neutropenie (1,1 %).
• -Die aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Organklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Intensität unerwünschter Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). Für die Häufigkeit gelten folgende Definitionen: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage verfügbarer Daten nicht abschätzbar). (a basierend auf Laborwerten).
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Intensität unerwünschter Wirkungen ist gemäss den allgemeinen NCI-Toxizitätskriterien angegeben (≥3. Grades = G≥3). (a basierend auf Laborwerten).
• -Häufig: Harnwegsinfektionen (7,3%, G≥3: 1%), septischer Schock (1,1%), Sepsis (1,1%; G≥3: 1,1%), Zellulitis (1,6%; G≥3: 0,5%), grippeähnliche Erkrankung (3%; G≥3: 0%), Infektionen der oberen Atemwege (2,7%; G≥3: 0%), Herpes Zoster (1,3%; G≥3: 0%), Candidose (1,1%; G≥3: 0%), Zystitis (2,7%).
• +Häufig: Harnwegsinfektionen (9,4 %, G≥3: 1,7 %), neutropenische Infektion/Sepsis (4,4 %; G≥3: 3,8 %), Sepsis (1,2 %; G≥3: 1,2 %), grippeähnliche Erkrankung (2 %;), Infektionen der oberen Atemwege (2,1 %), Herpes Zoster (1,3 %), Candidose (1 %; G≥3: <0,1 %), Zystitis (2 %; G≥3: 0,2 %).
• +Gelegentlich: septischer Schock (0,9 %; G≥3: 0,9 %), Zellulitis (0,7 %; G≥3: 0,3 %).
• -Sehr häufig: Neutropeniea (94%; G≥3: 82%), Anämiea (97%; G≥3: 11%), Leukopeniea (96%; G≥3: 69%), Thrombozytopeniea (47%; G≥3: 4%).
• -Häufig: febrile Neutropenie (8%; G≥3: 8%, einschliesslich Todesfälle aufgrund von Infektionen).
• -Gelegentlich: Panzytopenie.
• +Sehr häufig: Neutropeniea (87,9 %; G≥3: 73,1 %), Anämie (99 %; G≥3: 12 %), Leukopenie (93 %; G≥3: 59,5 %), Thrombozytopenie (44,1 %; G≥3: 4,1 %), Lymphopenie (80,5 %; G≥3: 32,1 %).
• +Häufig: febrile Neutropenie (8 %; G≥3: 8 %,).
• +Sehr selten: Panzytopenie (G≥3: <0,1 %).
• -Sehr häufig: Appetitlosigkeit (16%; G≥3: 1%).
• -Häufig: Dehydratation (5%; G≥3: 2%), Hyperglykämie (1,1%; G≥3: 0,8%), Hypokaliämie (1,1%; G≥3: 0,5%).
• +Sehr häufig: Appetitminderung (17,6 %; G≥3: 1 %).
• +Häufig: Dehydratation (2,5 %; G≥3: 1 %), Hyperglykämie (1 %; G≥3: 0,6 %).
• +Gelegentlich: Hypokaliämie (0,7 %; G≥3: 0,2 %).
• -Sehr häufig: Geschmackstörungen (11%; G≥3: 0%).
• -Häufig: periphere Neuropathie (einschliesslich peripherer motorischer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie) (13%; G≥3: <1%), Schwindel (8%; G≥3: 0%), Kopfschmerzen (8%; G≥3: 0%), Parästhesie (4,6%; G≥3: 0%), Lethargie (1,3%; G≥3: 0,3%), Hypoästhesie (1,3%; G≥3: 0%), Ischialgie (1,1%; G≥3: 0,3%).
• +Häufig: Dysgeusie (5,9 %), Geschmackstörungen (5,1 %), periphere Neuropathie (3,7 %; G≥3: 0,2 %), periphere sensorische Neuropathie (8,2 %; G≥3: <0,5 %), Schwindel (5,8 %), Kopfschmerzen (5.1 %; G≥3: <0,1 %), Parästhesie (4,2 %) Lethargie (1,4 %; G≥3: <0,1 %), Hypoästhesie (1,6 %; G≥3: <0,1 %)
• +Gelegentlich: Polyneuropathie (0,8 %; G≥3: 0,2 %), Ischialgie (0,8 %; G≥3: <0,1 %).
• -Häufig: Arrhythmien (einschliesslich Vorhofflimmern, Vorhofflattern, Vorhoftachykardie, komplettem AV-Block, Bradykardie, Herzklopfen, supraventrikulärer Tachykardie, Tachyarrhythmie, Tachykardie) (5%; G≥3: 1%, einschliesslich der wahrscheinlich nicht in ursächlichem Zusammenhang mit der Behandlung stehenden Todesfälle aufgrund von Kammerflimmern).
• +Häufig: Vorhofflimmern (1,3 %; G≥3: 0,5 %), Tachykardie (1 %; G≥3: <0,1 %).
• -Häufig: Hypotonie (5%; G≥3: <1%), tiefe Venenthrombose (2,2%; G≥3: 1,9%), Hypertonie (1,6%; G≥3: 0,3%), orthostatische Hypotonie (1,3%; G≥3: 0,3%), Hitzewallungen (1,3%; G≥3: 0%), Hautrötung (1,1%; G≥3: 0%).
• +Häufig: Hypotonie (3,5 %; G≥3: 0,5 %), tiefe Venenthrombose (1,1 %; G≥3: 0,8 %), Hypertonie (2,7 %; G≥3: 1,1 %), Hitzewallungen (2,1 %; G≥3: <0,1 %).
• +Gelegentlich: orthostatische Hypotonie (0,5 %; G≥3: <0,1 %), Hautrötung (0,8 %).
• -Sehr häufig: Atemnot (12%; G≥3: 1%), Husten (11%; G≥3: 0%).
• -Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (3,5%; G≥3: 0%), Pneumonie (2,4%; G≥3: 1,6%).
• +Häufig: Atemnot (8,9 %; G≥3: 0,8 %), Husten (7,2 %), Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (2,4 %; G≥3: <0,1 %), Pneumonie (2,4 %; G≥3: 1,5 %), Lungenembolie (2,7 %; G≥3: 2,1 %).
• -Erkrankungen des Gastrintestinaltrakts:
• -Sehr häufig: Diarrhoe (47%; G≥3: 6%), Übelkeit (34%; G≥3: 2%), Erbrechen (23%; G≥3: 2%), Verstopfung (21%; G≥3: 1%), Bauchschmerzen (17%; G≥3: 2%).
• -Häufig: Dyspepsie (7%; G≥3: 0%), Hämorrhoiden (4%; G≥3: 0%), gastroösophagealer Reflux (3%; G≥3: 0%), rektale Hämorrhagie, (2,2%; G≥3: 0,5%), Mundtrockenheit (2,2%; G≥3: 0,3%), Bauchblähung (1,3%; G≥3: 0,3%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Sehr häufig: Diarrhoe (42,1 %; G≥3: 4,7 %), Übelkeit (31,8 %; G≥3: 1,3 %), Erbrechen (19 %; G≥3: 1,3 %), Verstopfung (18,5 %; G≥3: 0,7 %).
• +Häufig: Bauchschmerzen (9,6 %; G≥3: 1,4 %), Oberbauchschmerzen (4,2 %; G≥3: <0,1 %), Dyspepsie (4,9 %), Hämorrhoiden (2 %), gastroösophagealer Reflux (2,4 %; G≥3: <0,1 %), rektale Hämorrhagie (1,3 %; G≥3: 0,4 %), Mundtrockenheit (1,7 %; G≥3: 0,2 %), Bauchblähung (1,3 %; G≥3: <0,1 %), Stomatitis (4,2 %; G≥3: 0,2 %).
• -Sehr häufig: Erhöhte ALAT-Werte (26%; G≥3: 1%), ASAT-Werte (28%; G≥3: 1%) und alkalische Phosphatase (57%; G≥3: 8%).
• -Häufig: Erhöhter Bilirubinwert (4%; G≥3: <1%).
• +Basierend auf Laborwerten:
• +Häufig: Erhöhte ASAT-Werte (G≥3: 1,3 %), erhöhte ALAT-Werte (G≥3: 1,0 %) und erhöhte alkalische Phosphatase (G≥3: 9,6 %).
• +Gelegentlich: Erhöhter Bilirubinwert (G≥3: 0,5 %).
• -Sehr häufig: Haarausfall (10%; G≥3: 0%).
• -Häufig: Hauttrockenheit (2,4%; G≥3: 0%), Erythem (1,3%; G≥3: 0%).
• +Häufig: Haarausfall (7,3 %), Hauttrockenheit (2,1 %).
• +Gelegentlich: Erythem (0,7 %).
• -Häufig: Hypersensibilität (1,3%; G≥3: 0,3%).
• +Gelegentlich: Hypersensibilität (0,6 %).
• -Häufig: Angstgefühl (3%; G≥3: 0%), Verwirrtheit (1,3%; G≥3: 0%).
• +Häufig: Angstgefühl (1,2 %), Verwirrtheit (1,1 %; G≥3: 0,2 %), Schlaflosigkeit (4,1 %).
• -Häufig: Konjunktivitis (1,3%; G≥3: 0%), erhöhte Lakrimation (1,3%; G≥3: 0%).
• +Häufig: Konjunktivitis (1 %), erhöhte Lakrimation (2 %).
• -Häufig: Tinnitus (1,3%; G≥3: 0%), Schwindel (1,3%; G≥3: 0%)
• +Häufig: Schwindel (1,4 %; G≥3: <0,1 %)
• +Gelegentlich: Tinnitus (0,6 %).
• -Sehr häufig: Rückenschmerzen (16%; G≥3: 4%), Gelenkschmerzen (11%; G≥3: 1%).
• -Häufig: Schmerzen der Extremitäten (8,1% G≥3: 1,6%), Muskelkrämpfe (7%; G≥3: 0%), Myalgie (3,8% G≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorbbereich (3% G≥3: 0,3%), Flankenschmerzen (1,9% G≥3: 0,8%).
• +Sehr häufig: Rückenschmerzen (15,2 %; G≥3: 2,2 %),
• +Häufig: Gelenkschmerzen (8,1 %; G≥3: 0,8 %), Schmerzen der Extremitäten (7 % G≥3: 0,8 %), Muskelkrämpfe (4,7 %), Myalgie (3,7 % G≥3: 0,2 %), muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorbbereich (3,1 % G≥3: 0,3 %), muskuloskelettale Schmerzen (4,8 %; G≥3: 0,4 %), Flankenschmerzen (1,6 %; G≥3: 0,5 %).
• -Sehr häufig: Hämaturie (17%; G≥3: 2%).
• -Häufig: Dysurie (7%; G≥3: 0%), Harninkontinenz (2%; G≥3: 0%), akute Niereninsuffizienz (2%; G≥3: 2%, einschliesslich Todesfälle), Niereninsuffizienz (1,9%; G≥3: 1,6%), Nierenkolik (1,3%; G≥3: 0,3%); Pollakisurie (3,5%; G≥3: 0,3%), Hydronephrose (2,4%; G≥3: 0,8%), Harnretention (2,4%; G≥3: 0,8%), Harnleiterobstruktion (1,9%; G≥3: 1,3%).
• -Gelegentlich: Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• +Sehr häufig: Hämaturie (18,8 %; G≥3: 3 %).
• +Häufig: Dysurie (4,8 %;), Harninkontinenz (2 %), akute Niereninsuffizienz (1,9 %; G≥3: 1,3 %, einschliesslich Todesfälle), Nierenkolik (1,3 %; G≥3: 0,2 %); Pollakisurie (2,4 %; G≥3: 0,2 %), Hydronephrose (2,3 %; G≥3: 1,2 %), Harnretention (3,3 %; G≥3: 0,4 %).
• +Gelegentlich: Niereninsuffizienz (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Harnleiterobstruktion (0,7 %; G≥3: 0,5 %), Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• -Häufig: Beckenschmerz (1,9%).
• +Häufig: Beckenschmerz (1,8 %; G≥3: 0,5 %).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (37%; G≥3: 5%), Asthenie (21%; G≥3: 5%), Fieber (12%; G≥3: 1%).
• -Häufig: peripheres Ödem (9%; G≥3: <1%), Entzündung der Schleimhäute (6%; G≥3: <1%), Schmerzen (5,1%; G≥3: 1,1%), Gewichtsabnahme (8,6%; G≥3: 0%), Thoraxschmerz (2,4%; G≥3: 0,5%); Ödem (1,9%; G≥3: 0,3%), Schüttelfrost (1,6%; G≥3: 0%), Unwohlsein (1,3%; G≥3: 0%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (30,5 %; G≥3: 3,8 %), Asthenie (20,8 %; G≥3: 2,9 %).
• +Häufig: Fieber (8,2 %; G≥3: 0,5 %), peripheres Ödem (8,8 %; G≥3: 0,2 %), Tumorschmerzen (1,6 %; G≥3: <0,6 %), Entzündung der Schleimhäute (2,1 %; G≥3: <0,1 %), Schmerzen (3,3 %; G≥3: 0,6 %), Gewichtsabnahme (7,4 %), Sturz (2,1 %), Thoraxschmerz (1 %; G≥3: 0,2 %), Schüttelfrost (1,1 %), Unwohlsein (1,9 %;).
• +Gelegentlich: Ödem (0,7 %; G≥3: <0,1 %).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
• +Die Häufigkeit des Auftretens von Neutropenien ≥3.Grades, basierend auf Laborwerten, variierte je nach Einsatz von G-CSF zwischen 44,7 % und 76,7 %, wobei die niedrigste Häufigkeit bei prophylaktischer Anwendung von G-CSF berichtet wurde. In ähnlicher Weise lag die Häufigkeit des Auftretens von febriler Neutropenie ≥ ≥3.Grades zwischen 3,2 % und 8,6 %.
• +Neutropenische Komplikationen (einschliesslich febriler Neutropenie, neutropenischer Infektion/Sepsis und neutropenischer Kolitis), die in manchen Fällen einen tödlichen Verlauf nahmen, wurden bei Einsatz einer primären Prophylaxe mit G-CSF bei 4,0 % der Patienten berichtet und ansonsten bei 12,8 % der Patienten.
• +Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2 (PROSELICA-Studie): Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3 % unter 25 mg/m2 gegenüber 41,8 % unter 20 mg/m2.
• +Herzerkrankungen und Herzrhythmusstörungen
• +In der gepoolten Analyse traten kardiale Ereignisse bei 5,5 % der Patienten auf, von denen 1,1 % Herzrhythmusstörungen ≥3. Grades aufwiesen. Die Inzidenz von Tachykardien betrug unter Cabazitaxel 1,0 %, davon erreichten weniger als 0,1 % ≥3. Grades. Die Inzidenz von Vorhofflimmern betrug 1,3 %. Fälle von Herzinsuffizienz wurden für 2 Patienten berichtet (0,2 %), davon einer mit tödlichem Verlauf. Vorhofflimmern mit Todesfolge wurde bei einem Patienten (0,3 %) und Herzstillstand bei 3 Patienten (0,5 %) berichtet. Keiner der Fälle wurde durch die Prüfärzte auf die Cabazitaxel-Gabe zurückgeführt.
• +Unerwünschte Wirkungen aus der Postmarketingphase
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Kolitis, Enterokolitis, Gastritis sowie neutropenische Enterokolitis wurden beobachtet. Ebenfalls wurden gastrointestinale Blutungen und Perforationen, Ileus sowie Darmobstruktionen berichtet.
• +Erkrankungen der Atemwege:
• +Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen), einschliesslich hämorrhagischer Zystitis, wurde selten beobachtet.
• +Spezialpopulationen
• +Von den 1'092 Patienten, die in den Prostatakarzinom-Studien mit 25 mg/m2 Cabazitaxel behandelt wurden, waren 755 Patienten 65 Jahre alt oder älter, 238 Patienten davon waren älter als 75 Jahre. Die folgenden nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen wurden mit einer um ≥5 % höheren Häufigkeit bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet: Müdigkeit (33,5 % gegenüber 23,7 %), Asthenie (23,7 gegenüber 14,2 %), Verstopfung (20,4 % gegenüber 14,2 %) und Atemnot (10,3 % gegenüber 5,6 %). Neutropenie (90,9 % gegenüber 81,2 %) und Thrombozytopenie (48,8 % gegenüber 36,1 %) waren bei Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter ebenfalls 5 % häufiger als bei jüngeren Patienten. Für Neutropenie ≥3. Grades sowie febrile Neutropenie wurde der grösste Unterschied in der Häufigkeit zwischen beiden Altersgruppen berichtet (14 % bzw. 4 % mehr bei Patienten ≥65 Jahren im Vergleich zu Patienten < 65 Jahren) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Wirksamkeit und Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (TROPIC-Studie).
• +Studie TROPIC (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison im Vergleich zu Mitoxantron)
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon wurden im Rahmen einer randomisierten, unverblindeten und kontrollierten internationalen Phase-III-Multicenter-Studie an zuvor mit Docetaxel behandelten Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom untersucht (Studie TROPIC).
• -Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 JEVTANA i.v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i.v. (n=377).
• +Insgesamt 755 Patienten wurden randomisiert und erhielten während jeweils maximal 10 Zyklen in Kombination mit täglich 10 mg oralem Prednison bzw. Prednisolon alle 3 Wochen entweder 25 mg/m2 JEVTANA i. v. (n=378) oder 12 mg/m2 Mitoxantron i. v. (n=377).
• -Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der JEVTANA-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• -Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei JEVTANA-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter JEVTANA im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.
• +Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der JEVTANA-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9 % Weisse, 6,9 % Asiaten/Orientale, 5,3 % Schwarze und 4 % Übrige.
• +Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei JEVTANA-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter JEVTANA im Vergleich zu Mitoxantron um 30 %.
• -Anzahl verstorbene Patienten (%) 234 (61,9%) 279 (74%)
• -Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• -Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI) 0,70 (0,59–0,83)
• +Anzahl verstorbene Patienten ( %) 234 (61,9 %) 279 (74 %)
• +Medianes Überleben (in Monaten) (95 % KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• +Risikoverhältnis (HR)1 (95 % KI) 0,70 (0,59–0,83)
• -Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im JEVTANA-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
• -Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im JEVTANA-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
• -Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger bzw. >50%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im JEVTANA-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter JEVTANA (95% KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• -In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• -Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p <0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• -Gesamtüberlebenszeit in der PROSELICA-Studie im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• +Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im JEVTANA-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95 % KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
• +Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4 % (95 % KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im JEVTANA-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4 % (95 % KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
• +Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25 %iger bzw. >50 %iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im JEVTANA-Arm 6,4 Monate (95 % KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95 % KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95 % KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2 % bei Patienten unter JEVTANA (95 % KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8 % bei Patienten unter Mitoxantron (95 % KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• +Studie PROSELICA (Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 20 mg/m2)
• +In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Das Gesamtüberleben (OS) war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p <0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9 %) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5 %) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95 % KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• +Tabelle 3: Gesamtüberleben in der Studie PROSELICA im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• -Gesamtüberlebenszeit
• -Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%)
• -Mediane Überlebenszeit (95% KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• +Gesamtüberleben
• +Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1 %) 501 (83,2 %)
• +Mediane Überlebenszeit (95 % KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• -UCI einseitig 98,89% 1,184 -
• -LCI einseitig 95% 0,922
• +UCI einseitig 98,89 % 1,184 -
• +LCI einseitig 95 % 0,922
• -Die PROSELICA-Studie belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2. Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil für Cabazitaxel 25 mg/m2 war quantitativ und qualitativ mit dem in der TROPIC-Studie beobachteten Profil vergleichbar. Die Patienten der Gruppe mit 20 mg/m2 erhielten im Median 6 Zyklen (mediane Dauer 18 Wochen), die Patienten der Gruppe mit 25 mg/m2 dagegen im Median 7 Zyklen (mediane Dauer 21 Wochen).
• -In der Gruppe mit 25 mg/m2 erfolgte bei 128 Patienten (21,5%) eine Dosisreduktion von 25 auf 20 mg/m2, bei 19 Patienten (3,2%) eine Dosisreduktion von 20 auf 15 mg/m2 und bei 1 Patient (0,2%) eine Dosisreduktion von 15 auf 12 mg/m2. In der Gruppe mit 20 mg/m2 erfolgte bei 58 Patienten (10,0%) eine Dosisreduktion von 20 auf 15 mg/m2 und 9 Patienten eine Dosisreduktion von 15 auf 12 mg/m2.
• -Unerwünschte Wirkungen aller Grade mit einer Inzidenz von über 10% traten bei Patienten, die 25 mg/m2 erhielten, häufiger auf als bei Patienten mit 20 mg/m2: Diarrhoe (39,8% vs. 30,7%), Übelkeit (32,1% vs. 24,5%), Müdigkeit (27,1% vs. 24,7%), Hämaturie (20,8% vs. 14,1%), Asthenie (19,7% vs. 15,3%), Appetitverlust (18,5% vs. 13,1%), Erbrechen (18,2% vs. 14,5%), Verstopfung (18,0% vs. 17,6%), Rückenschmerzen (13,9% vs. 11,0%), klinisch relevante Neutropenie (10,9% vs. 3,1%), Harnwegsinfektionen (10,8% vs. 6,9%), periphere sensorische Neuropathie (10,6% vs. 6,6%) und Geschmackstörungen (10,6% vs. 7,1%). Unerwünschte Wirkungen ≥3. Grades mit einer Inzidenz von über 5% wurden nur bei Patienten beobachtet, die 25 mg/m2 erhielten: klinisch relevante Neutropenie (9,6% unter 25 mg/m2 vs. 2,4% unter 20 mg/m2) und febrile Neutropenie (9,2% unter 25 mg/m2 vs. 2,1% unter 20 mg/m2).
• -Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2: Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 vs. 41,8% unter 20 mg/m2, Anämie >3. Grades bei 13,7% vs. 9,9% und Thrombozytopenie ≥3. Grades bei 4,2% vs. 2,6%.
• +Studie CARD (Cabazitaxel 25 mg/m2 + Prednison + G-CSF im Vergleich zu Abirateron + Prednison oder Enzalutamid)
• +In einer prospektiven, multinationalen, randomisierten, kontrollierten und offenen Phase-IV-Studie (CARD) wurden 255 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC), die zuvor ein Docetaxel-basiertes Therapieschema und einen Androgenrezeptor-(AR)-gerichteten Wirkstoff (Abirateron oder Enzalutamid) erhielten, zu einer Behandlung mit 25 mg/m2 Cabazitaxel alle 3 Wochen in Kombination mit täglich 10 mg Prednison/Prednisolon (n=129) oder einer Behandlung mit einem AR-gerichteten Wirkstoff (1000 mg Abirateron einmal täglich in Kombination mit zweimal täglich 5 mg Prednison/Prednisolon oder einmal täglich 160 mg Enzalutamid) (n=126) randomisiert.
• +Das von der Prostate Cancer Working Group 2 (PCWG2) definierte, radiographisch ermittelte progressionsfreie Überleben (rPFS) war der primäre Endpunkt. Zu den sekundären Endpunkten gehörte das Gesamtüberleben.
• +Demographie und Krankheitsmerkmale waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Vor Behandlungsbeginn betrug das Alter im Median 70 Jahre, 95 % der Patienten hatten einen ECOG-PS von 0–1 und der mediane Gleason-Score betrug 8. Bei 61 % der Patienten handelte es sich bei der Vorbehandlung um einen AR-gerichteten Wirkstoff nach einer Docetaxel-basierten Behandlung.
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt: siehe Tabelle 4.
• +Tabelle 4: Wirksamkeit von Cabazitaxel in der Studie CARD bei der Behandlung von Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (Intent-to–treat-Analyse) – radiographisch progressionsfreies Überleben (rPFS)
• + Cabazitaxel + Prednison/Prednisolon + G-CSF n=129 AR-gerichtete Wirkstoffe: Abirateron + Prednison/Prednisolon oder Enzalutamid n=126
• +Anzahl der Ereignisse ( %) 95 (73,6 %) 101 (80,2 %)
• +Mediane rPFS (Monate) (95 % KI) 8,0 (5,7–9,2) 3,7 (2,8–5,1)
• +Hazard Ratio (HR) (95 % KI) 0,54 (0,40–0,73)
• +p-Wert1 < 0,0001
• +
• +1 Stratifizierter Log-Rank-Test, Signifikanzniveau = 0,05
• +Geplante Subgruppenanalysen für rPFS, basierend auf Stratifizierungsfaktoren bei der Randomisierung, ergaben eine Hazard Ratio von 0,61 (95 % KI: 0,39–0,96) bei Patienten, die zuvor einen AR-gerichteten Wirkstoff gefolgt von Docetaxel erhalten hatten, und eine Hazard Ratio von 0,48 (95 % KI: 0,32–0,70) bei Patienten, die zuvor Docetaxel gefolgt von einem AR-gerichteten Wirkstoff erhalten hatten.
• +Cabazitaxel zeigte statistische Überlegenheit gegenüber den AR-gerichteten Wirkstoffen hinsichtlich des Gesamtüberlebens (13,6 Monate im Cabazitaxel Arm vs. 11,0 Monate im AR-gerichteten Wirkstoffarm; Hazard Ratio 0,64; 95 % KI: 0,46–0,89; p = 0,008).
• -Jevtana wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-1-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-2-Teil der Studie) untersucht.
• -Im Phase-2-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.
• +Jevtana wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-I/II-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-I-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-II-Teil der Studie) untersucht.
• +Im Phase-II-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.
• -Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder hepatozelluläre Nekrose auf (siehe „Dosierung/ Anwendung“).
• -
• +Im Tierversuch an Hunden traten nach Verabreichung einer Einzeldosis, nach 5-tägiger und wöchentlicher Verabreichung bei niedrigeren als den klinischen Expositionsspiegeln eine arterioläre bzw. periarterioläre Nekrose in der Leber, Hyperplasie der Gallenkanälchen und/oder hepatozelluläre Nekrose auf (siehe «Dosierung/ Anwendung»).
• +Teratogenität
• +
• -Juni 2021
• +August 2021