• -Die Überfüllung stellt sicher, dass nach dem Hinzugeben des GESAMTEN Inhalts des Lösungsmittelfläschchens eine Lösung (Erstverdünnung) mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt (siehe: Hinweise für die Handhabung – Information).
• +Die Überfüllung stellt sicher, dass nach dem Hinzugeben des GESAMTEN Inhalts des Lösungsmittelfläschchens eine Lösung (Erstverdünnung) mit einer Konzentration von 10 mg/ml vorliegt (siehe: «Hinweise für die Handhabung – Information»).
• -JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten hormonrefraktären Prostatakarzinoms (mHRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.
• +JEVTANA in Kombination mit Prednison bzw. Prednisolon ist indiziert zur Behandlung des metastasierten kastrationsrefraktären Prostatakarzinoms (mCRPC) bei Patienten, die zuvor mit Docetaxel chemotherapeutisch behandelt wurden.
• -Primärprophylaxe mit G-CSF
• -Bei Patienten mit erhöhtem klinischen Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Primärprophylaxe mit G-CSF:
• +Bei Patienten mit erhöhtem klinischem Neutropenierisiko ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die für JEVTANA empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m2 in Form einer 1-stündigen i.v. infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit JEVTANA täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.
• +Die für JEVTANA empfohlene Dosis beträgt 25 mg/m2 in Form einer 1-stündigen i.v. Infusion alle 3 Wochen, wobei während der gesamten Behandlung mit JEVTANA täglich 10 mg oder zweimal täglich 5 mg Prednison bzw. Prednisolon oral verabreicht werden.
• -Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Anhaltende (länger als 1 Woche) Neutropenie ≥3. Grades trotz angemessener Medikation einschliesslich G-CSF Behandlung bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1'500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• +Febrile Neutropenie oder neutropenische Infektion Behandlung bis zum Eintritt einer Besserung bzw. Symptomfreiheit sowie bis zur Erholung der Neutrophilenzahl auf >1'500 Zellen/mm3 unterbrechen und dann die JEVTANA-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 reduzieren.
• -Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer JEVTANA-Dosis von 20 mg/m2 weiterhin auf, muss die Therapie abgebrochen werden.
• +Treten diese unerwünschten Wirkungen bei einer JEVTANA-Dosis von 20 mg/m2 weiterhin auf, kann eine Dosisreduktion auf 15 mg/m2 oder ein Abbruch der Behandlung in Erwägung gezogen werden. Zu Dosen unter 20 mg/m2 liegen nur beschränkte Daten vor.
• -Bei älteren Menschen werden für JEVTANA zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei über 65-Jährigen mit erhöhtem klinischen Risiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).
• +Bei älteren Menschen werden für JEVTANA zwar keine besonderen Dosisanpassungen empfohlen, aber bei Personen mit erhöhtem klinischen Risiko, darunter über 65-Jährigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») ist eine Primärprophylaxe mit G-CSF in Erwägung zu ziehen. Zusätzlich zu Neutropenie und Infektionen gilt es der Gefahr der Dehydratation besondere Beachtung zu schenken (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» sowie «Pharmakokinetik»).
• -Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern sind nicht geprüft worden.
• +Sicherheit und Wirksamkeit von JEVTANA bei Kindern sind nicht geprüft worden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Neutropenie
• -Fünf Patienten sind an einer Infektion gestorben (septischer Schock und Sepsis). Bei allen lag eine Neutropenie 4. Grades vor, wobei ein Patient an febriler Neutropenie litt. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie ohne dokumentierte Infektion zugeschrieben.
• +Knochenmarksuppression
• +Es kann eine Suppression des Knochenmarks auftreten, die sich in Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie äussert (siehe ergänzende Angaben weiter unten zu Neutropenie und Anämie).
• +Neutropenie: Fünf Patienten sind an einer Infektion gestorben (septischer Schock und Sepsis). Bei allen lag eine Neutropenie 4. Grades vor, wobei ein Patient an febriler Neutropenie litt. Ein zusätzlicher Todesfall wurde einer Neutropenie ohne dokumentierte Infektion zugeschrieben.
• +Anämie: Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• +
• -Anämie
• -Anämie wurde bei Patienten, die Cabazitaxel erhalten, beobachtet. Der Hämoglobinwert und der Hämatokrit sind vor der Behandlung mit Cabazitaxel sowie wenn Patienten Anzeichen oder Symptome von Anämie oder Blutverlust zeigen zu überprüfen. Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert <10 g/dl ist besondere Vorsicht geboten, und es sind je nach klinischen Symptomen geeignete Massnahmen zu ergreifen.
• -Harnstörungen:
• -Fälle von strahleninduzierter Zystitis wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Beckenbestrahlung und eine Docetaxelhaltige Diät erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Die Unterbrechung oder das Absetzen von der Cabazitaxel Therapie kann notwendig sein.
• -Nierenfunktionsstörungen
• +Erkrankungen der Harnwege
• +Fälle von strahleninduzierter Zystitis wurden unter Behandlung mit Cabazitaxel bei Patienten berichtet, die zuvor eine Beckenbestrahlung und eine docetaxelhaltige Therapie erhalten hatten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Geeignete Massnahmen sollten ergriffen werden. Ein Unterbruch oder die Beendigung der Behandlung mit Cabazitaxel kann notwendig sein.
• +Erkrankungen der Nieren
• +Erkrankungen der Atemwege
• +Es wurden Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome gemeldet, die tödlich verlaufen können (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Wenn Lungensymptome neu auftreten oder sich verschlechtern, müssen die Patienten engmaschig überwacht, unverzüglich untersucht und in geeigneter Weise behandelt werden. Es wird empfohlen, die Therapie mit Cabazitaxel zu unterbrechen, bis die Diagnose gestellt ist.
• +Eine frühzeitige Behandlung kann den Zustand des Patienten verbessern.
• +Der Nutzen der Wiederaufnahme der Behandlung mit Cabazitaxel muss sorgfältig abgeschätzt werden.
• -Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung muss der Arzt feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
• +Bei mit Cabazitaxel behandelten Patienten wurden Fälle von peripherer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie (z.B. Parästhesien, Dysästhesien) und peripherer motorischer Neuropathie beobachtet. Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, sind anzuweisen, vor der Fortsetzung der Behandlung ihren Arzt zu benachrichtigen, wenn sie Symptome einer Neuropathie bemerken, z.B. Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwäche. Vor jeder Behandlung müssen die Ärzte feststellen, ob bei dem Patienten eine Neuropathie vorliegt bzw. sich verschlechtert hat. Die Behandlung ist auszusetzen, bis die Symptome abgeklungen sind. Bei anhaltender peripherer Neuropathie ≥2. Grades ist die Cabazitaxel-Dosis von 25 mg/m2 auf 20 mg/m2 herabzusetzen.
• -In der TROPIC-Studie starben 3 (2%) von 131 Patienten <65 Jahren sowie 15 (6%) von 240 Patienten ≥65 Jahren innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis Cabazitaxel an einer anderen Todesursache als dem Fortschreiten ihrer Erkrankung. Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febriler Neutropenie.
• +Bei ≥65-jährigen Patienten besteht eine höhere Wahrscheinlichkeit für das Auftreten bestimmter unerwünschter Wirkungen wie Neutropenie und febriler Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit JEVTANA kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren.
• +Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >3-facher ULN) ist die Behandlung mit JEVTANA kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen»). Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) ist die Dosis zu reduzieren, ebenso bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion.
• -In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90%) und dadurch die CYP3A-Aktivität hemmt.
• +In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Cabazitaxel hauptsächlich durch CYP3A verstoffwechselt wird (zu 80-90%) und die CYP3A-Aktivität hemmt.
• -In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organischen Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Estradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-Fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
• +In vitro hemmt Cabazitaxel die Transportaktivität des P-Glykoproteins (P-gp) (Digoxin, Vinblastin), des BCRP (Methotrexat) sowie der organische Anionen transportierenden Polypeptide (OATP1B3) (CCK8) in einer um das 15-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen, während Cabazitaxel die Transportaktivität von OATP1B1 (Estradiol-17β-Glukuronid) bei einer lediglich um das 5-fache höheren Konzentration als unter klinischen Bedingungen hemmt. Daher ist bei 25 mg/m2 das Interaktionsrisiko in vivo mit Substraten von MRP, OCT1, P-gp und OATPB3 unwahrscheinlich.
• -Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächtem Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.
• +Die Verabreichung eines lebenden oder abgeschwächten Impfstoffs bei Patienten, deren Immunsystem durch eine Chemotherapie geschwächt ist, kann zu Infektionen mit tödlichem Ausgang führen. Eine Impfung mit einem abgeschwächten Impfstoff sollte bei Patienten, die mit Cabazitaxel behandelt werden, vermieden werden. Totimpfstoffe oder inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, wobei jedoch die Immunantwort auf eine solche Impfung reduziert ausfallen kann.
• -Anhand der vorliegenden pharmakonkinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausschliessen lässt, ist JEVTANA während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Anhand der vorliegenden pharmakokinetischen Daten aus Tierversuchen ist ersichtlich, dass Cabazitaxel und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen (siehe «Präklinische Daten»). Da sich ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausschliessen lässt, ist JEVTANA während der Stillzeit kontraindiziert.
• -Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥10%) 1.-4. Grades waren Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Bauchschmerzen, Hämaturie, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, periphere Neuropathie, Fieber, Atemnot, Geschmackstörungen, Husten, Gelenkschmerzen und Haarausfall.
• -Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥5%) 3.-4. Grades waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Diarrhoe, Müdigkeit und Asthenie.
• -Die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben 18% der Patienten unter JEVTANA und 8% der Patienten unter Mitoxantron. Als häufigste unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, wurden im JEVTANA-Arm Neutropenie und Niereninsuffizienz genannt. Bei 12% der Patienten in der JEVTANA-Gruppe und 4% der Patienten in der Mitoxantron-Gruppe wurde die Dosis reduziert. Bei 28% der Patienten unter JEVTANA und bei 15% der Patienten unter Mitoxantron musste der Beginn einen Zyklus verschoben werden.
• -Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen
• +Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥10%) 1.–4. Grades waren Anämie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie, Diarrhoe, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Verstopfung, Asthenie, Bauchschmerzen, Hämaturie, Rückenschmerzen, Appetitlosigkeit, periphere Neuropathie, Fieber, Atemnot, Geschmackstörungen, Husten, Gelenkschmerzen und Haarausfall.
• +Häufigste unerwünschte Wirkungen (≥5%) 3.–4. Grades waren Neutropenie, Leukopenie, Anämie, febrile Neutropenie, Diarrhoe, Müdigkeit und Asthenie.
• +Die Therapie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben 18% der Patienten unter JEVTANA und 8% der Patienten unter Mitoxantron. Als häufigste unerwünschte Wirkungen, die zum Abbruch der Therapie führten, wurden im JEVTANA-Arm Neutropenie und Niereninsuffizienz genannt. Bei 12% der Patienten in der JEVTANA-Gruppe und 4% der Patienten in der Mitoxantron-Gruppe wurde die Dosis reduziert. Bei 28% der Patienten unter JEVTANA und bei 15% der Patienten unter Mitoxantron musste der Beginn eines Zyklus verschoben werden.
• +Neutropenie und assoziierte klinische Reaktionen:
• -Gastrointestinale Störungen
• +Ältere Patienten:
• +Von den 371 Patienten, die in der Pilotstudie zum Prostatakarzinom (TROPIC-Studie) mit Cabazitaxel behandelt wurden, waren 240 Patienten 65 Jahre und älter, 70 Patienten davon waren älter als 75 Jahre.
• +Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um ≥5% höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Müdigkeit (40,4% vs. 29,8%), klinisch relevante Neutropenie (24,2% vs. 17,6%), Asthenie (23,8% vs. 14,5%), Fieber (14,6% vs. 7,6%), Schwindel (10,0% vs. 4,6%), Harnwegsinfektionen (9,6% vs. 3,1%) und Dehydratation (6,7% vs. 1,5%).
• +Die Häufigkeit des Auftretens der folgenden Nebenwirkungen ≥Grad 3 war bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten höher: Neutropenie, basierend auf pathologischen Laborwerten (86,3% vs. 73,3%), klinisch relevante Neutropenie (23,8% vs. 16,8%) und febrile Neutropenie (8,3% vs. 6,1%) (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Von den 595 Patienten, die in der PROSELICA-Studie mit Cabazitaxel 25 mg/m2 behandelt wurden, waren 420 Patienten 65 Jahre und älter. Bei den Nebenwirkungen, die mit einer um mindestens 5% höheren Häufigkeit des Auftretens bei Patienten ab dem Alter von 65 Jahren im Vergleich zu jüngeren Patienten berichtet wurden, handelte es sich um Diarrhoe (42,9% vs. 32,6%), Müdigkeit (30,2% vs. 19,4%), Asthenie (22,4% vs. 13,1%), Verstopfung (20,2% vs. 12,6%), klinisch relevante Neutropenie (12,9% vs. 6,3%), febrile Neutropenie (11,2% vs. 4,6%) und Dyspnoe (9,5% vs. 3,4%).
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• +Erkrankungen der Atemwege:
• +Fälle von interstitieller Pneumonie/Pneumonitis, interstitieller Lungenerkrankung und akuter Atemnotsyndrome, manchmal tödlich verlaufend, wurden beobachtet.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Bezüglich einer Hämaturie wurden bei fast 2/3 der Fälle Kofaktoren wie eine Krankheitsprogression, Instrumente, Infektion oder die Gabe von Antikoagulanzien/NSAR/Aspirin erkannt.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Harnwegsinfektionen (7%, G≥3: 1%).
• -Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen:
• +Häufig: Harnwegsinfektionen (7,3%, G≥3: 1%), septischer Schock (1,1%), Sepsis (1,1%; G≥3: 1,1%), Zellulitis (1,6%; G≥3: 0,5%), grippeähnliche Erkrankung (3%; G≥3: 0%), Infektionen der oberen Atemwege (2,7%; G≥3: 0%), Herpes Zoster (1,3%; G≥3: 0%), Candidose (1,1%; G≥3: 0%), Zystitis (2,7%).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• -Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gelegentlich: Panzytopenie.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:
• -Häufig: Dehydratation (5%; G≥3: 2%).
• -Störungen des Nervensystems
• +Häufig: Dehydratation (5%; G≥3: 2%), Hyperglykämie (1,1%; G≥3: 0,8%), Hypokaliämie (1,1%; G≥3: 0,5%).
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• -Häufig: periphere Neuropathie (einschliesslich peripherer motorischer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie) (13%; G≥3: <1%), Schwindel (8%; G≥3: 0%), Kopfschmerzen (8%; G≥3: 0%).
• -Funktionsstörungen des Herzens
• +Häufig: periphere Neuropathie (einschliesslich peripherer motorischer Neuropathie, peripherer sensorischer Neuropathie) (13%; G≥3: <1%), Schwindel (8%; G≥3: 0%), Kopfschmerzen (8%; G≥3: 0%), Parästhesie (4,6%; G≥3: 0%), Lethargie (1,3%; G≥3: 0,3%), Hypoästhesie (1,3%; G≥3: 0%), Ischialgie (1,1%; G≥3: 0,3%).
• +Herzerkrankungen:
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• -Häufig: Hypotonie (5%; G≥3: <1%).
• -Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen
• +Gefässerkrankungen:
• +Häufig: Hypotonie (5%; G≥3: <1%), tiefe Venenthrombose (2,2%; G≥3: 1,9%), Hypertonie (1,6%; G≥3: 0,3%), orthostatische Hypotonie (1,3%; G≥3: 0,3%), Hitzewallungen (1,3%; G≥3: 0%), Hautrötung (1,1%; G≥3: 0%).
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums:
• -Gastrointestinale Störungen
• +Häufig: Schmerzen im Mund- und Rachenbereich (3,5%; G≥3: 0%), Pneumonie (2,4%; G≥3: 1,6%).
• +Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, interstitielle Pneumonie/Pneumopathie, akutes Atemnotsyndrom.
• +Erkrankungen des Gastrintestinaltrakts:
• -Häufig: Dyspepsie (7%; G≥3: 0%), Hämorrhoiden (4%; G≥3: 0%), gastroösophagealer Reflux (3%; G≥3: 0%).
• +Häufig: Dyspepsie (7%; G≥3: 0%), Hämorrhoiden (4%; G≥3: 0%), gastroösophagealer Reflux (3%; G≥3: 0%), rektale Hämorrhagie, (2,2%; G≥3: 0,5%), Mundtrockenheit (2,2%; G≥3: 0,3%), Bauchblähung (1,3%; G≥3: 0,3%).
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Sehr häufig: Erhöhte ALAT-Werte (26%; G≥3: 1%), ASAT-Werte (28%; G≥3: 1%) und alkalische Phosphatase Werte (57%; G≥3: 8%).
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Erhöhte ALAT-Werte (26%; G≥3: 1%), ASAT-Werte (28%; G≥3: 1%) und alkalische Phosphatase (57%; G≥3: 8%).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes:
• -Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)
• +Häufig: Hauttrockenheit (2,4%; G≥3: 0%), Erythem (1,3%; G≥3: 0%).
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Hypersensibilität (1,3%; G≥3: 0,3%).
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Häufig: Angstgefühl (3%; G≥3: 0%), Verwirrtheit (1,3%; G≥3: 0%).
• +Augenerkrankungen:
• +Häufig: Konjunktivitis (1,3%; G≥3: 0%), erhöhte Lakrimation (1,3%; G≥3: 0%).
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths:
• +Häufig: Tinnitus (1,3%; G≥3: 0%), Schwindel (1,3%; G≥3: 0%)
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• -Häufig: Muskelkrämpfe (7%; G≥3: 0%).
• -Funktionsstörungen der Nieren und ableitenden Harnwege
• +Häufig: Schmerzen der Extremitäten (8,1% G≥3: 1,6%), Muskelkrämpfe (7%; G≥3: 0%), Myalgie (3,8% G≥3: 0,3%), muskuloskelettale Schmerzen im Brustkorbbereich (3% G≥3: 0,3%), Flankenschmerzen (1,9% G≥3: 0,8%).
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Häufig: Dysurie (7%; G≥3: 0%), Harninkontinenz (2%; G≥3: 0%), akute Niereninsuffizienz (2%; G≥3: 2%, einschliesslich Todesfälle).
• -Gelegentlich: Zystitis aufgrund von Strahlung Rückruf-Phänomen.
• -Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• +Häufig: Dysurie (7%; G≥3: 0%), Harninkontinenz (2%; G≥3: 0%), akute Niereninsuffizienz (2%; G≥3: 2%, einschliesslich Todesfälle), Niereninsuffizienz (1,9%; G≥3: 1,6%), Nierenkolik (1,3%; G≥3: 0,3%); Pollakisurie (3,5%; G≥3: 0,3%), Hydronephrose (2,4%; G≥3: 0,8%), Harnretention (2,4%; G≥3: 0,8%), Harnleiterobstruktion (1,9%; G≥3: 1,3%).
• +Gelegentlich: Zystitis, bedingt durch strahleninduzierte Reaktionen (sog. Radiation-Recall-Phänomen).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:
• +Häufig: Beckenschmerz (1,9%).
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:
• -Häufig: peripheres Ödem (9%; G≥3: <1%), Entzündung der Schleimhäute (6%; G≥3: <1%), Schmerzen (5,1%; G≥3: 1,1%), Gewichtsabnahme (8,6%; G≥3: 0%).
• +Häufig: peripheres Ödem (9%; G≥3: <1%), Entzündung der Schleimhäute (6%; G≥3: <1%), Schmerzen (5,1%; G≥3: 1,1%), Gewichtsabnahme (8,6%; G≥3: 0%), Thoraxschmerz (2,4%; G≥3: 0,5%); Ödem (1,9%; G≥3: 0,3%), Schüttelfrost (1,6%; G≥3: 0%), Unwohlsein (1,3%; G≥3: 0%).
• -In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien Bedingungen waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1'500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb unter der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
• -Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der JEVTANA-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46-92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• -Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei JEVTANA behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter JEVTANA im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit von JEVTANA bei der Behandlung von metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom
• +In diese Studie aufgenommen wurden über 18-jährige Patienten mit metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom, deren Tumorerkrankung nach RECIST-Kriterien messbar war oder die, bei Nichtmessbarkeit, steigende PSA-Spiegel oder neue Läsionen aufwiesen. Zudem mussten die Patienten einen ECOG-Leistungsstatus von 0-2 zeigen. Einschlusskriterien waren folgende Blutwerte: Neutrophile >1'500 Zellen/mm3, Thrombozyten >100'000 Zellen/mm3, Hämoglobin >10 g/dl, Kreatinin <1,5-facher ULN, Gesamtbilirubin <1-facher ULN, ASAT und ALAT <1,5-facher ULN. Nicht in die Studie aufgenommen wurden Patienten, die innerhalb der letzten 6 Monate an Stauungsinsuffizienz gelitten bzw. einen Myokardinfarkt erlitten hatten oder unter unkontrollierten Herzrhythmusstörungen, Angina pectoris und/oder Hypertonie litten.
• +Demographische Merkmale einschliesslich Alter, Rasse und ECOG-Leistungsstatus (0-2) waren gleichmässig auf die beiden Studienarme verteilt. In der JEVTANA-Gruppe betrug das Durchschnittsalter 68 Jahre, das Altersspektrum 46–92 Jahre und die Rassenaufteilung 83,9% Weisse, 6,9% Asiaten/Orientale, 5,3% Schwarze und 4% Übrige.
• +Mit 15,1 gegenüber 12,7 Monaten war das Gesamtüberleben bei JEVTANA-behandelten Patienten signifikant länger als bei Mitoxantron-behandelten Patienten. Ausserdem reduzierte sich das Sterberisiko unter JEVTANA im Vergleich zu Mitoxantron um 30%.
• +Tabelle 2: Wirksamkeit von JEVTANA bei der Behandlung von metastasiertem hormonrefraktärem Prostatakarzinom (TROPIC)
• -Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI) 15,1 (14,1-16,3) 12,7 (11,6-13,7)
• -Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI) 0,70 (0,59-0,83)
• +Medianes Überleben (in Monaten) (95% KI) 15,1 (14,1–16,3) 12,7 (11,6–13,7)
• +Risikoverhältnis (HR)1 (95% KI) 0,70 (0,59–0,83)
• -Mit 2,8 (2,4-3,0) gegenüber 1,4 (1,4-1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im JEVTANA-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64-0,86), p <0,0001.
• -Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,6-19,3) bei den Patienten im JEVTANA-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6-7,2), p=0,0005.
• -Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger bzw. >50%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im JEVTANA-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1-7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2- 4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63-0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter JEVTANA (95% KI: 33,9-44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7-22,0), p=0,0002.
• +Mit 2,8 (2,4–3,0) gegenüber 1,4 (1,4–1,7) Monaten verbesserte sich das progressionsfreie Überleben (PFS, definiert als Zeitraum ab Randomisierung bis zum Eintritt eines der folgenden Ereignisse: Tumorprogression, Progression des prostataspezifischen Antigenwerts (PSA), Schmerzprogression oder Tod jeglicher Ursache) im JEVTANA-Arm gegenüber dem Mitoxantron-Arm bei einen HR (95% KI) von 0,74 (0,64–0,86), p<0,0001.
• +Die Tumoransprechrate ohne vollständige Remission lag mit 14,4% (95% KI: 9,6–19,3) bei den Patienten im JEVTANA-Arm signifikant höher als bei den Patienten im Mitoxantron-Arm mit 4,4% (95% KI: 1,6–7,2), p=0,0005.
• +Die anderen sekundären PSA-Endpunkte fielen wie folgt aus: Die mediane PSA-Progression (definiert als ≥25%iger bzw. >50%iger Anstieg bei PSA-Nonrespondern bzw. -Respondern) betrug bei den Patienten im JEVTANA-Arm 6,4 Monate (95% KI: 5,1–7,3) im Vergleich zu 3,1 Monaten (95% KI: 2,2–4,4) bei den Patienten im Mitoxantron-Arm, HR 0,75 (95% KI: 0,63–0,90), p=0,0010. Die PSA-Ansprechrate belief sich auf 39,2% bei Patienten unter JEVTANA (95% KI: 33,9–44,5) verglichen mit 17,8% bei Patienten unter Mitoxantron (95% KI: 13,7–22,0), p=0,0002.
• +In einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, offenen Phase-III-Studie zur Nichtunterlegenheit (PROSELICA-Studie) erhielten 1'200 Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, die mit einem Docetaxel-basierten Therapieschema vorbehandelt worden waren, randomisiert Cabazitaxel in einer Dosis von 25 mg/m2 (n=602) oder 20 mg/m2 (n=598). Die Gesamtüberlebenszeit war der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie.
• +Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt, den Nachweis der Nichtunterlegenheit von Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu 25 mg/m2 (siehe Tabelle unten). Ein statistisch signifikant höherer Anteil (p <0,001) der Patienten in der Gruppe mit 25 mg/m2 (42,9%) als in der Gruppe mit 20 mg/m2 (29,5%) zeigte ein Ansprechen des PSA. Bei Patienten mit 20 mg/m2 wurde im Vergleich zu Patienten mit 25 mg/m2 ein statistisch signifikant höheres Risiko für eine PSA-Progression beobachtet (HR 1,195; 95% KI: 1,025–1,393). Obwohl die Ergebnisse zahlenmässig für die Dosis von 25 mg/m2 gegenüber 20 mg/m2 sprachen, zeigte sich im Hinblick auf die anderen sekundären Endpunkte (PFS, Tumor- und Schmerzansprechen, Tumor- und Schmerzprogression sowie vier Subkategorien von FACT-P) kein statistisch signifikanter Unterschied.
• +Gesamtüberlebenszeit in der PROSELICA-Studie im Behandlungsarm Cabazitaxel 25 mg/m2 im Vergleich zum Behandlungsarm Cabazitaxel 20 mg/m2 (Intent-to-treat-Analyse) – Primärer Wirksamkeitsendpunkt
• + CBZ20+PRED n=598 CBZ25+PRED n=602
• +Gesamtüberlebenszeit
• +Anzahl der Todesfälle, n (%) 497 (83,1%) 501 (83,2%)
• +Mediane Überlebenszeit (95% KI) (Monate) 13,4 (12,19–14,88) 14,5 (13,47–15,28)
• +Hazard Ratiob
• +versus CBZ25+PRED 1,024 -
• +UCI einseitig 98,89% 1,184 -
• +LCI einseitig 95% 0,922
• +
• +CBZ20 = Cabazitaxel 20 mg/m2 CBZ25 = Cabazitaxel 25 mg/m2 PRED = Prednison/Prednisolon
• +KI: Konfidenzintervall. LCI = Untere Grenze des Konfidenzintervalls. UCI = obere Grenze des Konfidenzintervalls.
• +a. Verweis auf Kaplan-Meier-Kurve.
• +b. Hazard Ratio, geschätzt nach einem Cox-Regressionsmodell mit proportionalen Hazards. Eine Hazard Ratio <1 gibt ein niedrigeres Risiko für Cabazitaxel 20 mg/m2 im Vergleich zu Cabazitaxel 25 mg/m2 an.
• +Die PROSELICA-Studie belegte ein besseres Sicherheitsprofil für die Cabazitaxel-Dosis von 20 mg/m2. Das in dieser Studie beobachtete Sicherheitsprofil für Cabazitaxel 25 mg/m2 war quantitativ und qualitativ mit dem in der TROPIC-Studie beobachteten Profil vergleichbar. Die Patienten der Gruppe mit 20 mg/m2 erhielten im Medien 6 Zyklen (mediane Dauer 18 Wochen), die Patienten der Gruppe mit 25 mg/m2 dagegen im Median 7 Zyklen (mediane Dauer 21 Wochen).
• +In der Gruppe mit 25 mg/m2 erfolgte bei 128 Patienten (21,5%) eine Dosisreduktion von 25 auf 20 mg/m2, bei 19 Patienten (3,2%) eine Dosisreduktion von 20 auf 15 mg/m2 und bei 1 Patient (0,2%) eine Dosisreduktion von 15 auf 12 mg/m2. In der Gruppe mit 20 mg/m2 erfolgte bei 58 Patienten (10,0%) eine Dosisreduktion von 20 auf 15 mg/m2 und 9 Patienten eine Dosisreduktion von 15 auf 12 mg/m2.
• +Unerwünschte Wirkungen aller Grade mit einer Inzidenz von über 10% traten bei Patienten, die 25 mg/m2 erhielten, häufiger auf als bei Patienten mit 20 mg/m2: Diarrhoe (39,8% vs. 30,7%), Übelkeit (32,1% vs. 24,5%), Müdigkeit (27,1% vs. 24,7%), Hämaturie (20,8% vs. 14,1%), Asthenie (19,7% vs. 15,3%), Appetitverlust (18,5% vs. 13,1%), Erbrechen (18,2% vs. 14,5%), Verstopfung (18,0% vs. 17,6%), Rückenschmerzen (13,9% vs. 11,0%), klinisch relevante Neutropenie (10,9% vs. 3,1%), Harnwegsinfektionen (10,8% vs. 6,9%), periphere sensorische Neuropathie (10,6% vs. 6,6%) und Geschmackstörungen (10,6% vs. 7,1%). Unerwünschte Wirkungen ≥3. Grades mit einer Inzidenz von über 5% wurden nur bei Patienten beobachtet, die 25 mg/m2 erhielten: klinisch relevante Neutropenie (9,6% unter 25 mg/m2 vs. 2,4% unter 20 mg/m2) und febrile Neutropenie (9,2% unter 25 mg/m2 vs. 2,1% unter 20 mg/m2).
• +Basierend auf Laborwerten wurden bei Patienten, die 20 mg/m2 erhielten, weniger hämatologische Auffälligkeiten beobachtet als bei Patienten mit 25 mg/m2: Neutropenie ≥3. Grades bei 73,3% unter 25 mg/m2 vs. 41,8% unter 20 mg/m2, Anämie >3. Grades bei 13,7% vs. 9,9% und Thrombozytopenie ≥3. Grades bei 4,2% vs. 2,6%.
• +Jevtana wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-1/2-Studie mit insgesamt 39 Kindern und Jugendlichen (im Alter zwischen 4 und 18 Jahren im Phase-1-Teil der Studie und zwischen 3 und 16 Jahren im Phase-2-Teil der Studie) untersucht.
• +Im Phase-2-Teil konnte bei Kindern und Jugendlichen mit rezidivierendem oder refraktärem hochgradigen Gliom (HGG) oder diffusem intrinsischen Ponsgliom (DIPG), die mit 30 mg/m2 Cabazitaxel als Monotherapie behandelt wurden, keine Wirksamkeit nachgewiesen werden.
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng•h/ml (CV: 34%).
• +Basierend auf der Pharmakokinetik der Population betrug die Maximalkonzentration (Cmax) nach einer 1-stündigen i.v. Infusion bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom 226 ng/ml (Variationskoeffizient CV: 107%) und wurde am Ende der 1-stündigen Infusion (Tmax) erreicht. Die mittlere AUC belief sich auf 991 ng.h/ml (CV: 34%).
• -In vitro band sich Cabazitaxel zu 89-92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• +In vitro band sich Cabazitaxel zu 89–92% an menschliche Serumproteine und war bis zu 50'000 ng/ml nicht sättigbar, was die bei klinischen Studien beobachtete Höchstkonzentration abdeckt. Cabazitaxel bindet sich hauptsächlich an menschliches Serumalbumin (82%) und Lipoproteine (88% HDL, 70% LDL und 56% VLDL). Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma schwankte in vitro beim Menschen zwischen 0,90 und 0,99, so dass davon auszugehen ist, dass sich Cabazitaxel gleichmässig in Blut und Plasma verteilt.
• -Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80-90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• +Cabazitaxel wird weitgehend in der Leber verstoffwechselt (>95%), und zwar hauptsächlich durch das Isoenzym CYP3A4 (80–90%), in geringerem Umfang jedoch auch durch das Isoenzym CYP2C8. Cabazitaxel stellt die zirkulierende Hauptsubstanz im menschlichen Plasma dar.
• -Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasmaclearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 Min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
• +Basierend auf der Pharmakokinetik der Population verfügt Cabazitaxel bei Patienten mit einem Prostatakarzinom über eine Plasma-Clearance von 48,5 l/h (26,4 l/h/m² bei Patienten mit einer mittleren Körperoberfläche von 1,84 m²). Die Halbwertszeiten belaufen sich auf t½ α = 4 Min., t½ β = 2 Stunden und t½ γ = 95 Stunden.
• -Eine mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leicht (Gesamt-Bilirubin >1 bis ≤1,5-facher ULN oder AST >1,5-facher ULN) oder mässig (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
• +Eine mit 43 Krebspatienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführte Studie zeigte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel durch eine leicht (Gesamt-Bilirubin >1,5 bis ≤3,0-facher ULN) oder mässig eingeschränkte Leberfunktion. Die maximal tolerierte Cabazitaxel-Dosis betrug jeweils 20 beziehungsweise 15 mg/m2.
• -Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• +Auf der Grundlage von Sicherheits- und Verträglichkeitsdaten ist die Dosis von Cabazitaxel bei Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Leberfunktion zu reduzieren. Cabazitaxel ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert (siehe «Dosierung/Art und Dauer der Anwendung» und «Kontraindikationen»).
• -Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Es wurden mit Cabazitaxel keine formellen pharmakokinetischen Studien an Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt, aber im Rahmen der bei 170 Patienten vorgenommenen pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden auch die Daten von 14 Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 30-50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatininclearance 50-80 ml/min) ausgewertet. Dabei zeigte sich, dass leichte bis mittelschwere Niereninsuffizienz keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel ausübt. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mittlerer (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
• +Cabazitaxel wird nur in ganz geringem Mass über die Nieren ausgeschieden. Eine pharmakokinetische Populationsanalyse an 170 Patienten, die 14 Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30 bis 50 ml/min) und 59 Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 50 bis 80 ml/min) einschloss, zeigte jedoch, dass eine leichte bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion keine bedeutende Wirkung auf die Pharmakokinetik von Cabazitaxel hatte. Dies wurde durch eine vergleichende pharmakokinetische Studie bei Patienten mit soliden Tumoren mit normaler Nierenfunktion (8 Patienten), mässiger (8 Patienten) und schwerer (9 Patienten) Nierenfunktionsstörung, die mehrere Zyklen bis zu 25 mg/m2 Cabazitaxel als einzelne intravenöse Infusion erhielten, bestätigt.
• -Es wurden keine Langzeit-Tierversuche zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
• +Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung der potenziellen Karzinogenität von Cabazitaxel durchgeführt.
• -In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02-0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
• -In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema, an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glandulaire Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-Fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
• -In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich (ungefähr die 0,2-0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.
• +In einer Fruchtbarkeitsstudie an weiblichen Ratten zeigte Cabazitaxel in Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich keine Wirkung auf Paarung oder Fruchtbarkeit. Bei einer Dosis von 0,2 mg/kg täglich erhöhte sich die Fetalsterblichkeit in der Präimplantationsphase und bei einer Dosis von ≥0,1 mg/kg täglich die frühzeitige Resorption (ungefähr das 0,02–0,06-Fache der klinischen Exposition beim Menschen basierend auf Cmax).
• +In multizyklischen, gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema an der Ratte durchgeführten Studien wurde bei einer Dosis von 5 mg/kg (ca. einmal die AUC von Patienten bei der für Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) eine glanduläre Uterusatrophie beobachtet, ebenso wie bei einer Dosis von ≥1 mg/kg täglich (ca. die 0,2-fache AUC von in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosen) eine Gelbkörpernekrose.
• +In Dosen von 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg täglich hat Cabazitaxel Paarung oder Fruchtbarkeit bei der männlichen Ratte nicht beeinträchtigt. Indessen wurde in multizyklischen Studien gemäss dem empfohlenen klinischen Dosierschema bei Ratten, die i.v. eine Dosis von 1 mg/kg täglich (ungefähr die 0,2–0,35-fache AUC von Patienten bei der für den Menschen klinisch empfohlenen Dosierung) erhielten, eine Degeneration der Samenbläschen und eine Atrophie der Samenkanälchen in den Hoden beobachtet, ebenso wie es bei Hunden, die mit einer Dosis von 0,5 mg/kg (ca. ein Zehntel der AUC von Patienten bei einer in der klinischen Praxis üblichen Cabazitaxel-Dosis) behandelt wurden, zu einer minimalen Hodendegeneration (minimale epitheliale Einzelzellnekrose in den Nebenhoden) kam.
• -In der Originalverpackung bei 15-30 °C lagern.
• +In der Originalverpackung bei 15–30 °C lagern.
• -Die Fläschchen mit Infusionskonzentrat und Lösungsmittel sind jeweils zum einmaligen Gebrauch bestimmt und müssen sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht muss der zweistufige Verdünnungsprozess aseptisch unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• +Die Fläschchen mit Infusionskonzentrat und Lösungsmittel sind jeweils zum einmaligen Gebrauch bestimmt und müssen sofort nach dem Öffnen verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht muss der zweistufige Verdünnungsprozess unter kontrollierten und aseptischen Bedingungen erfolgen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).
• -Nach der Zweitverdünnung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche kann die so zubereitete Infusionslösung bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden (die 1-stündige Infusion mit eingeschlossen) aufbewahrt werden.
• +Nach der Zweitverdünnung im Infusionsbeutel bzw. in der Infusionsflasche kann die so zubereitete Infusionslösung bei Raumtemperatur bis zu 8 Stunden (einschliesslich der 1-stündigen Infusion) aufbewahrt werden.
• -Für die Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung weder Infusionsbeutel aus PVC noch Infusionssets aus Polyurethan verwenden.
• +Zur Zubereitung und Verabreichung der Infusionslösung keine PVC-Infusionsbehälter aus PVC und Infusionssets aus Polyurethan-Infusionssets verwenden.
• -Stufe 1: Erstverdünnung des JEVTANA ml Infusionskonzentrats mit dem mitgelieferten Lösungsmittel
• +Stufe 1: Erstverdünnung des JEVTANA Infusionskonzentrats mit dem mitgelieferten Lösungsmittel
• -Die JEVTANA-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Allerdings kann sie unter ganz spezifischen Bedingungen (8 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei Raumtemperatur bzw. insgesamt 24 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei 2-8 °C im Kühlschrank) auch vorübergehend aufbewahrt werden.
• -Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen.
• -Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,22 µm.
• +Die JEVTANA-Infusionslösung sollte sofort verwendet werden. Allerdings kann sie unter ganz spezifischen Bedingungen (8 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei Raumtemperatur bzw. insgesamt 24 Stunden – einschliesslich der 1-stündigen Infusion – bei 2–8 °C im Kühlschrank) auch vorübergehend aufbewahrt werden.
• +Wie alle parenteralen Präparate muss die Infusionslösung vor Verabreichung einer Sichtprüfung unterzogen werden. Da die Infusionslösung übersättigt ist, kann eine Kristallisierung eintreten. Enthält sie Kristalle oder Schwebeteilchen, ist die Lösung zu verwerfen. Für die Infusion empfiehlt sich ein In-line-Filter mit einer nominellen Porengrösse von 0,22 µm.
• -·1 Durchstechflasche mit Konzentrat: 1,5 ml (darreichbares Volumen) JEVTANA 60 mg (darreichbare Menge) Infusionskonzentrat in einem durchsichtigen 15 ml-Glasfläschchen
• -·1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel: 4,5 ml (darreichbares Volumen) Lösungsmittel in einem durchsichtigen 15 ml -Glasfläschchen
• -Abgabekategorie: A
• +·1 Durchstechflasche mit Konzentrat: 1,5 ml (darreichbares Volumen) JEVTANA 60 mg (darreichbare Menge) Infusionskonzentrat in einem durchsichtigen 15 ml-Glasfläschchen (A)
• +·1 Durchstechflasche mit Lösungsmittel: 4,5 ml (darreichbares Volumen) Lösungsmittel in einem durchsichtigen 15 ml-Glasfläschchen (A)
• -Oktober 2017.
• +April 2018.