• +Bydureon Pen
• -Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50.
• -Saccharose.
• +Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50, Saccharose.
• -Carmellose-Natrium.
• -Natriumchlorid.
• -Polysorbat 20.
• -Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat.
• -Natriummonohydrogenphosphat Heptahydrat.
• -Natriumhydroxid.
• -Wasser für Injektionszwecke.
• +Carmellose-Natrium, Natriumchlorid, Polysorbat 20, Natriumdihydrogenphosphat Monohydrat, Natriummonohydrogenphosphat Heptahydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Wirkstoffe
• +Exenatid.
• +Hilfsstoffe
• +Poly-(D,L-Lactid-Co-Glycolid) 50:50, Saccharose, mittelkettige Triglyceride.
• +
• -Bydureon kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.
• -Bei Patienten, die von einer Therapie mit zweimal täglich Exenatid auf Bydureon umgestellt werden, können die Blutglukosekonzentrationen vorübergehend ansteigen. Diese bessern sich im Allgemeinen innerhalb der ersten zwei Wochen nach Umstellung der Therapie.
• -Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, solange die nächste Injektion frühestens nach 24 Stunden erfolgt.
• -Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie umgehend nachgeholt werden. Anschliessend kann die Therapie am ursprünglich gewählten Injektionstag fortgesetzt werden, solange zwischen den zwei Injektionen mindestens 24 Stunden liegen. Es sollten nicht zwei Injektionen am selben Tag verabreicht werden.
• +Die Umstellung der Therapie von zweimal täglich Exenatid (Byetta) auf einmal wöchentlich Exenatid (Bydureon Pen oder Bydureon BCise, Autoinjektor) kann zu einem temporären Anstieg der Blutglukosekonzentration führen. Dieser beschränkt sich in der Regel auf die ersten zwei (bei Bydureon Pen) bzw. vier (Bydureon BCise, Autoinjektor) Wochen nach Therapieumstellung.
• +Patienten können zwischen den Depot-Exenatid-Arzneimitteln (Bydureon Pen und Bydureon BCise, Autoinjektor) wechseln, ohne dass relevante Auswirkungen auf die Blutzuckerwerte zu erwarten sind.
• +Bydureon sollte einmal wöchentlich am gleichen Wochentag gegeben werden. Der Tag der wöchentlichen Gabe kann bei Bedarf geändert werden, sofern die letzte Dosis mindestens drei Tage zuvor gegeben wurde. Bydureon kann zu einer beliebigen Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden.
• +Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie umgehend nachgeholt werden, vorausgesetzt die nächste regulär geplante Dosis ist in 3 Tagen oder später fällig. Danach können die Patienten ihren üblichen, einmal wöchentlichen Dosierungsplan wieder aufnehmen.
• +Falls eine Injektion versäumt wurde und die nächste regulär geplante Dosis in 1 oder 2 Tagen fällig ist, sollte sich der Patient die versäumte Dosis nicht verabreichen, sondern stattdessen Depot-Exenatid am nächsten regulären Injektionstag fortsetzen.
• -Es wurden bisher keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten durchgeführt, bei denen eine akute oder chronische hepatische Insuffizienz diagnostiziert wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Basierend auf präklinischen Daten wird nicht erwartet, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Pharmakokinetik von Bydureon beeinflusst. Daher ist keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erforderlich. Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten durchgeführt, bei denen eine akute oder chronische hepatische Insuffizienz diagnostiziert wurde (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Bydureon kann bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) angewendet werden. (siehe «Pharmakokinetik»). Bei mässiger Nierenfunktionsstörung steigen die mittleren steady state Konzentrationen von Exenatid um 74%. Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.
• +Bydureon kann bei Patienten mit einer leichten oder mässigen Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) angewendet werden (siehe «Pharmakokinetik»). Bei mässiger Nierenfunktionsstörung steigen die mittleren steady state Konzentrationen von Exenatid um 74 %. Bei diesen Patienten ist deshalb Vorsicht geboten.
• -Bydureon kann bei Erwachsenen jeden Alters, einschliesslich bei älteren Patienten (Alter >65 Jahre) angewendet werden. Bei Patienten >75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Bydureon kann bei Erwachsenen jeden Alters, einschliesslich bei älteren Patienten (Alter > 65 Jahre) angewendet werden. Bei Patienten > 75 Jahren ist die klinische Erfahrung sehr begrenzt (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Exenatid ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Die Verträglichkeit und Wirksamkeit von Depot-Exenatid ist bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht worden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Im Zusammenhang mit Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Übergewicht (BMI >30 kg/m²) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Im Zusammenhang mit Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Übergewicht (BMI > 30 kg/m²) ist keine Anpassung der Dosierung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Depot-Exenatid kann vom Patienten selbst subkutan appliziert werden. Jedes Set darf nur von einer Person benutzt werden und ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• +Die Bedienungsanleitung muss sorgfältig befolgt werden.
• +Unmittelbar nachdem das Arzneimittel vollständig gemischt wurde, ist jede Dosis als subkutane Injektion in Abdomen, Oberschenkel oder die Rückseite des Oberarms zu geben.
• +Bei Anwendung mit Insulin müssen Depot-Exenatid und Insulin als zwei getrennte Injektionen gegeben werden.
• +Für Anweisungen zum Suspendieren des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».
• +Bydureon Pen
• +
• -Die Dosis muss unmittelbar nach dem Mischen subkutan injiziert werden; die Injektion kann in das Abdomen, in den Oberschenkel oder in die Rückseite des Oberarms erfolgen.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz führten Einzeldosen von 5 µg Exenatid (Byetta) zu häufigeren und stärker ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Bydureon wird bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen. Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt.
• -Es gibt Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die ein oder mehrere Medikamente erhielten, die bekanntermassen Auswirkung auf die Nierenfunktion oder den Flüssigkeitshaushalt haben können und/oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhö. Zu den begleitend angewendeten Pharmaka gehörten ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und einem Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Substanzen, einschliesslich Exenatid, in den meisten Fällen reversibel. Präklinische und klinische Studien mit Exenatid gaben keine Hinweise auf direkte nephrotoxische Effekte.
• +Nierenfunktionsstörung
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz führten Einzeldosen von 5 µg Exenatid (Byetta) zu häufigeren und stärker ausgeprägten gastrointestinalen Nebenwirkungen. Bydureon wird bei Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz oder einer schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) nicht empfohlen.
• +Die klinische Erfahrung bei Patienten mit einer mässigen Einschränkung der Nierenfunktion ist sehr begrenzt. Es gibt Spontanberichte über Veränderungen der Nierenfunktion. Diese beinhalten eine Erhöhung der Serumkreatininwerte, eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion, eine Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens sowie ein akutes Nierenversagen, das in manchen Fällen eine Hämodialyse erforderlich machte. Einige dieser Ereignisse traten bei Patienten auf, die ein oder mehrere Medikamente erhielten, die bekanntermassen Auswirkung auf die Nierenfunktion oder den Flüssigkeitshaushalt haben können und/oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Vorkommnisse mit Auswirkung auf den Flüssigkeitshaushalt erlitten; dazu zählten Übelkeit, Erbrechen und/oder Diarrhö. Zu den begleitend angewendeten Pharmaka gehörten ACE-Hemmer, nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAID) und Diuretika. Die beobachteten Änderungen der Nierenfunktion waren unter einer symptomatischen Behandlung und einem Absetzen der potenziell das Ereignis auslösenden Substanzen, einschliesslich Exenatid, in den meisten Fällen reversibel. Präklinische und klinische Studien mit Exenatid gaben keine Hinweise auf direkte nephrotoxische Effekte.
• +Schwere gastrointestinale Erkrankungen
• +Akute Pankreatitis
• +Begleitmedikation
• +
• -Wurden nach 14 Wochen Therapie mit Bydureon 1000 mg Paracetamol Tabletten mit oder ohne Mahlzeit angewendet, war die AUC von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum nicht signifikant verändert. Die Cmax von Paracetamol war um 16% (Einnahme nüchtern) bzw. 5% (Einnahme zum Essen) vermindert, die tmax stieg von etwa 1 Stunde im Kontrollzeitraum auf 1,4 Stunden (Einnahme nüchtern) bzw. 1,3 Stunden (Einnahme zum Essen). In derselben Studie führte die Anwendung von Paracetamol (Einnahme zum Essen) 15 Minuten nach Exenatid zweimal täglich (10 µg Byetta) zu einer Verminderung der AUC um 20% und der Cmax um 21%, sowie einem Anstieg von tmax auf 2 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen einen nur geringen Einfluss von Exenatid auf die Magenentleerung.
• +Wurden nach 14 Wochen Therapie mit Bydureon 1000 mg Paracetamol Tabletten mit oder ohne Mahlzeit angewendet, war die AUC von Paracetamol im Vergleich zum Kontrollzeitraum nicht signifikant verändert. Die Cmax von Paracetamol war um 16 % (Einnahme nüchtern) bzw. 5 % (Einnahme zum Essen) vermindert, die tmax stieg von etwa 1 Stunde im Kontrollzeitraum auf 1,4 Stunden (Einnahme nüchtern) bzw. 1,3 Stunden (Einnahme zum Essen). In derselben Studie führte die Anwendung von Paracetamol (Einnahme zum Essen) 15 Minuten nach Exenatid zweimal täglich (10 µg Byetta) zu einer Verminderung der AUC um 20 % und der Cmax um 21 %, sowie einem Anstieg von tmax auf 2 Stunden. Diese Ergebnisse zeigen einen nur geringen Einfluss von Exenatid auf die Magenentleerung.
• -Wenn Byetta (10 µg zweimal täglich) zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und Cmax für Lovastatin um etwa 40% bzw. 28% verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während den 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Prüfungen war die gleichzeitige Gabe von Byetta und HMG CoA Reduktase Inhibitoren nicht mit einheitlichen Veränderungen der Blutfettwerte verbunden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, jedoch sollten die Blutfettwerte angemessen kontrolliert werden.
• +Wenn 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammen mit einer Einzeldosis Lovastatin (40 mg) gegeben wurde, waren im Vergleich zu alleiniger Lovastatin-Gabe AUC und Cmax für Lovastatin um etwa 40 % bzw. 28 % verringert und tmax um 4 Stunden verzögert. Während den 30-wöchigen placebokontrollierten klinischen Prüfungen war die gleichzeitige Gabe von Exenatid zweimal täglich (Byetta) und HMG CoA Reduktase Inhibitoren nicht mit einheitlichen Veränderungen der Blutfettwerte verbunden. Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich, jedoch sollten die Blutfettwerte angemessen kontrolliert werden.
• -In Interaktionstudien, in denen man die Wirkung von Exenatid auf Digoxin und Lisinopril untersuchte, wurde eine Verzögerung der tmax von etwa 2 h beobachtet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC beobachtet.
• +In Interaktionsstudien, in denen man die Wirkung von Exenatid auf Digoxin und Lisinopril untersuchte, wurde eine Verzögerung der tmax von etwa 2 h beobachtet. Es wurden jedoch keine klinisch relevanten Veränderungen der Cmax oder AUC beobachtet.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Bei Therapie mit Bydureon waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen ≥5% vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Übelkeit, welche vor allem zu Therapiebeginn auftrat und mit der Zeit nachliess. Zudem waren Juckreiz an der Injektionsstelle, Hypoglykämie und Kopfschmerzen häufig. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Bydureon auftraten, waren von leichter bis mässiger Intensität.
• +Bydureon
• +Bei Therapie mit Bydureon waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen ≥5 % vorwiegend gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Obstipation). Die am häufigsten berichtete unerwünschte Wirkung war Übelkeit, welche vor allem zu Therapiebeginn auftrat und mit der Zeit nachliess. Zudem waren Juckreiz an der Injektionsstelle, Hypoglykämie und Kopfschmerzen häufig. Die meisten unerwünschten Wirkungen, die im Zusammenhang mit Bydureon auftraten, waren von leichter bis mässiger Intensität.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Die häufigsten Nebenwirkungen während der klinischen Studien waren gastrointestinaler Natur (hauptsächlich Übelkeit (8 %), die im Laufe der Behandlung abnahm), Kopfschmerzen (4 %) sowie Reaktionen an der Injektionsstelle, wie Knötchen an der Injektionsstelle (11 %), Pruritus an der Injektionsstelle (3 %) und Erythem an der Injektionsstelle (2 %). Darüber hinaus trat Hypoglykämie bei Kombination mit einem Sulfonylharnstoff sehr häufig auf (siehe unten Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen). Die meisten Nebenwirkungen waren leicht bis mässig im Schweregrad.
• +
• -In der nachfolgenden Tabelle werden solche unerwünschten Ereignisse von Bydureon und Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammengefasst, die mit einer Häufigkeit ≥1% auftraten.
• -Berücksichtigt wurden die Daten aus zwei placebokontrollierten Studien (10 und 15 Wochen), sowie aus 3 Studien, die Bydureon entweder mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen (eine 30-wöchige Studie), mit Sitagliptin und Pioglitazon (eine 26-wöchige Studie) sowie mit Insulin Glargin (eine 26-wöchige Studie). Zu den begleitenden Therapien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, ein Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination oraler Antidiabetika.
• -Die Tabelle enthält ebenfalls unerwünschte Ereignisse, die eine Häufigkeit von ≥1% nicht erreichten, die jedoch nach der Markteinführung bzw. aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bekannt wurden.
• -Die Ereignisse sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Bydureon Daten aus klinischen Studien n= 592 insgesamt (Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie n= 135) Exenatide 10 µg zweimal täglich (Byetta) Daten aus der 30-wöchigen klinischen Studie zum Vergleich mit Bydureon n= 145 insgesamt (Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie n= 52) Exenatide zweimal täglich (Byetta) und Bydureon Daten aus der Zeit nach der Markteinführung und aus klinischen Studien
• -Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig Häufigkeit (siehe Fussnote)
• +In der nachfolgenden Tabelle 1 werden unerwünschte Ereignisse von Bydureon, Bydureon BCise und Exenatid zweimal täglich (Byetta) zusammengefasst, die in klinischen Studien mit einer Häufigkeit ≥1 % auftraten.
• +Berücksichtigt wurden für Bydureon die Daten aus zwei placebokontrollierten Studien (10 und 15 Wochen), sowie aus 3 Studien, die Bydureon entweder mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen (eine 30-wöchige Studie), mit Sitagliptin und Pioglitazon (eine 26-wöchige Studie) sowie mit Insulin Glargin (eine 26-wöchige Studie). Zu den begleitenden Therapien gehörten Diät und Bewegung, Metformin, ein Sulfonylharnstoff, ein Thiazolidindion oder eine Kombination oraler Antidiabetika.
• +Die Tabelle enthält ebenfalls unerwünschte Ereignisse, die eine Häufigkeit von ≥1 % nicht erreichten, die jedoch nach der Markteinführung bzw. aus klinischen Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bekannt wurden.
• +Der gepoolte, klinische Studien-Datensatz von Bydureon BCise umfasst zwei Komparator-kontrollierte Phase-3-Studien mit einer Dauer von 6 bis 12 Monaten. Die Nachbeobachtungs- und Verlängerungsphasen der Studien sind in dem Datenpool enthalten. Begleitende Behandlungen umfassten Diät und Bewegung allein oder mit Metformin, einem Sulfonylharnstoff, einem Thiazolidindion oder einer Kombination aus oralen blutzuckersenkenden Arzneimitteln. Nebenwirkungen, die mit Depot-Exenatid nach der Markteinführung, aber nicht in klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor, beobachtet wurden, sind ebenfalls in der Tabelle aufgeführt.
• +Die Ereignisse sind nachfolgend in MedDRA Terminologie nach Systemorganklasse und absoluter Häufigkeit aufgeführt. Die Patienten-Häufigkeit ist definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000) und sehr selten (<1/10'000).
• +Tabelle 1. Nebenwirkungen von Exenatid, identifiziert in klinischen Studien und Spontanberichten
• +Bydureon Daten aus klinischen Studien N = 592 insgesamt (Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie N = 135) Exenatide 10 µg zweimal täglich (Byetta) Daten aus der 30-wöchigen klinischen Studie zum Vergleich mit Bydureon N = 145 insgesamt (Patienten mit Sulfonylharnstofftherapie N = 52) Exenatide zweimal täglich (Byetta) Daten aus der Zeit nach der Markteinführung und aus klinischen Studien Bydureon BCise, Autoinjektor Bydureon und Bydureon BCise, Autoinjektor Daten aus der Zeit nach der Markteinführung
• +Sehr häufig Häufig Sehr häufig Häufig Häufigkeit (siehe Fussnote) Häufigkeit (siehe Fussnote) Häufigkeit (siehe Fussnote)
• - Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4
• + Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4 Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie (unbekannt)4
• - anaphylaktische Reaktion (sehr selten) 2
• + Anaphylaktische Reaktion (sehr selten) 2
• -Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) (32%) Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff)
• - Verminderter Appetit Verminderter Appetit
• - Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall. (selten)2
• +Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) (32 %) Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff) Hypoglykämie (mit einem Sulfonylharnstoff)9,10 (sehr häufig) (26.1 %)
• + Hypoglykämie (mit Insulin)7,8 (häufig)
• + Verminderter Appetit Verminderter Appetit
• + Dehydratation, im Allgemeinen verbunden mit Übelkeit, Erbrechen und/oder Durchfall. (selten)2
• - Schwindel Schwindel
• - Kopfschmerzen Kopfschmerzen
• - Störung des Geschmacksempfindens (gelegentlich)2
• + Schwindel Schwindel Schwindel (häufig)
• + Kopfschmerzen Kopfschmerzen Kopfschmerzen (häufig)
• + Störung des Geschmacksempfindens (gelegentlich) 2
• -Obstipation (6%) Obstipation
• -Durchfall (13%) Durchfall
• -Übelkeit (20%) Übelkeit
• -Erbrechen (8%) Erbrechen
• - Bauchblähung Bauchblähung (häufig)1
• - Abdominalschmerzen Abdominalschmerzen
• - Dyspepsie Dyspepsie
• - Aufstossen Aufstossen (gelegentlich)2
• - Blähungen Blähungen
• - gastroösophagealer Reflux gastroösophagealer Reflux
• - Akute Pankreatitis (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). (gelegentlich)1 3
• +Obstipation (6 %) Obstipation Obstipation (häufig)
• +Durchfall (13 %) Durchfall Diarrhoe (häufig)
• +Übelkeit (20 %) Übelkeit Übelkeit (häufig)
• +Erbrechen (8 %) Erbrechen Erbrechen (häufig)
• + Bauchblähung Bauchblähung (häufig) 1 Bauchblähung (häufig)
• + Abdominal-schmerzen Abdominal-schmerzen Abdominal- Schmerzen (häufig)
• + Dyspepsie Dyspepsie Dyspepsie (häufig)
• + Aufstossen Aufstossen (gelegentlich) 2
• + Blähungen Blähungen
• + gastroösophagealer Reflux gastroösophagealer Reflux gastroösophagealer Reflux (häufig)
• + Akute Pankreatitis (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). (gelegentlich)1 3
• - Makulärer oder papulöser Ausschlag (selten)2
• - Pruritus und/oder Urticaria (selten)2
• - angioneurotische Ödeme (selten)2
• - Alopezie (selten)2
• - Vermehrtes Schwitzen (häufig)1
• + Makulärer oder papulöser Ausschlag (selten)2
• + Pruritus und/oder Urticaria (selten)2
• + angioneurotische Ödeme (selten)2 Angioödem (unbekannt)6
• + Alopezie (selten)2
• + Vermehrtes Schwitzen (häufig)1
• + Abszesse an der Injektionsstelle und Zellulitis (unbekannt)6
• - Veränderungen der Nierenfunktion, einschliesslich akutes Nierenversagen, Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Erhöhung der Serumkreatininwerte (selten)2 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• + Veränderungen der Nierenfunktion, einschliesslich akutes Nierenversagen, Verschlechterung eines chronischen Nierenversagens, Beeinträchtigung der Nierenfunktion, Erhöhung der Serumkreatininwerte (selten)2 (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -Juckreiz an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle
• - Müdigkeit Müdigkeit
• - Erythem an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle (häufig)1
• - Ausschlag an der Injektionsstelle
• - Schläfrigkeit Schläfrigkeit (selten)2
• - Schwäche (häufig)1
• - Gefühl der inneren Unruhe (häufig)1
• +Juckreiz an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle Juckreiz an der Injektionsstelle (häufig)
• + Müdigkeit Müdigkeit Müdigkeit (häufig)
• + Erythem an der Injektionsstelle Reaktionen an der Injektionsstelle (häufig)1 Erythem an der Injektionsstelle (häufig)
• + Ausschlag an der Injektionsstelle
• + Schläfrigkeit Schläfrigkeit (selten)2
• + Schwäche (häufig)1
• + Gefühl der inneren Unruhe (häufig)1
• - Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). (selten)1
• + Thromboplastinzeit-Erhöhung bei gleichzeitiger Warfarinbehandlung, bei einigen Berichten in Verbindung mit Blutungen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). (selten)1 INR erhöht (unbekannt)6 (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).
• -4 Kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.
• -
• +4 Bezieht sich auf Postmarketing-Daten, kann anhand der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden.
• +5 Häufigkeitsangabe basierend auf abgeschlossenen Langzeitstudien zur Sicherheit und Wirksamkeit (N = 526), sofern nicht anders gekennzeichnet. Schliesst eine Nachbeobachtung innerhalb von siebzig Tagen nach Erhalt der letzten Dosis und Verlängerungsphase ein.
• +6 Häufigkeitsangabe beruht auf Daten von Spontanberichten mit Depot-Exenatid (unbekannter Nenner).
• +7 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen, die 1. zu Bewusstlosigkeit, Krampfanfällen oder Koma führen, welche nach Anwendung von Glukagon oder Glucose rückläufig sind, ODER die 2. Zur Behebung der Unterstützung Dritter bedürfen aufgrund von Bewusstseins- oder Verhaltensstörungen und einem Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l), ODER die 3. zu Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie führen mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
• +8 Häufigkeit berichtet in der 28wöchigen, kontrollierten Behandlungsperiode der Studie mit Depot-Exenatid als Add-on zu Insulin Glargin (N = 231).
• +9 Häufigkeitsangaben aus gepoolten Daten der Kontrollperioden der beiden klinischen Phase-3-Studien (N = 410).
• +10 Basierend auf hypoglykämischen Ereignissen mit Symptomen entsprechend einer Hypoglykämie mit einem gleichzeitigen Glucosewert von < 54 mg/dl (3 mmol/l) vor der Behandlung.
• +Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie
• +Nach Markteinführung wurde von arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie durch Exenatid-abhängige Thrombozytenantikörper berichtet. Die arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelbedingte Antikörper gegen Thrombozyten verursacht wird. Diese Antikörper verursachen bei Anwesenheit des sensibilisierenden Arzneimittels die Zerstörung von Thrombozyten.
• +Bydureon
• +
• -Bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin erhielten, traten Hypoglykämien signifikant seltener auf als bei Patienten, die Insulin Glargin in Kombination mit Metformin erhielten (3% im Vergleich zu 19%). Auch bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, war die Häufigkeit von Hypoglykämien niedriger als unter Therapie mit Insulin Glargin in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff (20% im Vergleich zu 42%).
• +Bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin erhielten, traten Hypoglykämien signifikant seltener auf als bei Patienten, die Insulin Glargin in Kombination mit Metformin erhielten (3 % im Vergleich zu 19 %). Auch bei Patienten, die Bydureon in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff erhielten, war die Häufigkeit von Hypoglykämien niedriger als unter Therapie mit Insulin Glargin in Kombination mit Metformin und einen Sulfonylharnstoff (20 % im Vergleich zu 42 %).
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Es traten keine Fälle von schwerer Hypoglykämie mit Bydureon BCise, Autoinjektor auf. Die Häufigkeit von leichter Hypoglykämie betrug insgesamt 6,3 %. Diese Häufigkeit war erhöht, wenn es in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde (26,1 %), verglichen mit der Anwendung ohne Sulfonylharnstoff (0,9 %) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Um das Risiko des Auftretens einer Hypoglykämie im Zusammenhang mit der Anwendung eines Sulfonylharnstoffs zu reduzieren, kann eine Dosisreduktion des Sulfonylharnstoffs erwogen werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Anwendung von Depot-Exenatid als Add-on zu Basalinsulin war keine initiale Anpassung der Insulindosis erforderlich. In Kombination mit Basalinsulin zeigte Depot-Exenatid keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Inzidenz hypoglykämischer Episoden im Vergleich zu Insulin. Es traten keine Episoden einer schweren Hypoglykämie in der Gruppe mit Depot-Exenatid mit Insulin auf.
• -Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 20% der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit, im Vergleich zu 34% der Patienten unter Exenatid zweimal täglich (Byetta). Die Übelkeit war meist leicht bis mässig ausgeprägt. Bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, nahm die Häufigkeit unter fortgesetzter Behandlung ab.
• -In kontrollierten Studien über 30 Wochen brachen 6% der mit Bydureon und 5% der mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelten Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Abbruch führten, waren in beiden Therapiegruppen Übelkeit und Erbrechen. Bei Bydureon-behandelten Patienten brachen jeweils <1% aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab, unter Exenatid zweimal täglich (Byetta) 1%.
• -
• +Bydureon
• +Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Übelkeit. Im Allgemeinen berichteten 20 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, über ein mindestens einmaliges Auftreten von Übelkeit, im Vergleich zu 34 % der Patienten unter Exenatid zweimal täglich (Byetta). Die Übelkeit war meist leicht bis mässig ausgeprägt. Bei den meisten Patienten, bei denen zunächst Übelkeit auftrat, nahm die Häufigkeit unter fortgesetzter Behandlung ab.
• +In kontrollierten Studien über 30 Wochen brachen 6 % der mit Bydureon und 5 % der mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelten Patienten die Therapie aufgrund von unerwünschten Ereignissen ab. Die unerwünschten Ereignisse, die am häufigsten zu einem Abbruch führten, waren in beiden Therapiegruppen Übelkeit und Erbrechen. Bei Bydureon-behandelten Patienten brachen jeweils < 1 % aufgrund von Übelkeit oder Erbrechen ab, unter Exenatid zweimal täglich (Byetta) 1 %.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Die am häufigsten berichtete gastrointestinale Nebenwirkung war Übelkeit. Während der kontrollierten Phase der klinischen Studie, in der Bydureon BCise, Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) verglichen wurde, wurde Übelkeit von 9,6 % bzw. 20,5 % der Patienten in jeder Gruppe berichtet. Insgesamt berichteten 9,3 % der Patienten, die mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelt wurden, Übelkeit in der kontrollierten Phase beider klinischer Studien. Die Übelkeit war meist leicht bis mässig, stand im Zusammenhang mit dem Behandlungsbeginn und nahm mit der Zeit ab.
• +Bydureon
• +
• -In klinischen Studien wurden an der Injektionsstelle subkutan sehr häufig kleine Knötchen beobachtet, die aus der Verabreichung von anderen Präparaten mit Poly-(D,L-lactid Co-glycolid) Mikrosphären bekannt sind. Die Mehrzahl der einzelnen Knötchen war asymptomatisch, sie hatten in der Regel keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden im Verlauf von 4 bis 8 Wochen. Bei etwa 50% der Patienten mit symptomatischen Knötchen verschwanden in den Phase 3 Studien die Knötchen innerhalb von 10 Wochen, während dies bei den verbleibenden Patienten länger dauerte.
• +In klinischen Studien wurden an der Injektionsstelle subkutan sehr häufig kleine Knötchen beobachtet, die aus der Verabreichung von anderen Präparaten mit Poly-(D,L-lactid Co-glycolid) Mikrosphären bekannt sind. Die Mehrzahl der einzelnen Knötchen war asymptomatisch, sie hatten in der Regel keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden im Verlauf von 4 bis 8 Wochen. Bei etwa 50 % der Patienten mit symptomatischen Knötchen verschwanden in den Phase 3 Studien die Knötchen innerhalb von 10 Wochen, während dies bei den verbleibenden Patienten länger dauerte.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Reaktionen an der Injektionsstelle traten während der Kontrollphase der klinischen Studien bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten häufiger auf als bei Patienten, die mit dem Vergleichspräparat behandelt wurden (24 % gegenüber 4 % mit Exenatid zweimal täglich (Byetta)). Diese Reaktionen waren üblicherweise gering ausgeprägt und führten normalerweise nicht zu einem Absetzen der Studienmedikation. Patienten können behandelt werden, um die Symptome zu lindern, während die Behandlung fortgesetzt wird. Weitere Injektionen sollten dann jede Woche an anderen Injektionsstellen verabreicht werden. Erfahrungen mit Depot-Exenatid nach Markteinführung beinhalten berichtete Fälle von Abszessen und bakteriellen Entzündungen an der Injektionsstelle.
• +An der Injektionsstelle wurden in klinischen Studien häufig subkutane Knötchen beobachtet; dies ist eine bekannte Eigenschaft von Darreichungsformen mit Poly(glycolsäure-co-milchsäure) Polymermikrosphären. Die meisten Knötchen hatten keinen Einfluss auf die Studienteilnahme und verschwanden mit der Zeit.
• +
• -Am Ende der 30-wöchigen Studie mit Bydureon hatten 43% der Patienten einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Entsprechend der Ergebnisse klinischer Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) war das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter (51% der Patienten). Weitere 6% der Patienten hatten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Bei einem Drittel dieser Patienten (2% der Patienten insgesamt) war das glykämische Ansprechen auf Bydureon abgeschwächt; bei den verbleibenden 4% war das glykämische Ansprechen vergleichbar zum Ansprechen von Patienten, die keine Antikörpertiter gebildet hatten.
• +Bydureon
• +Am Ende der 30-wöchigen Studie mit Bydureon hatten 43 % der Patienten einen niedrigen Titer von gegen Exenatid gerichteten Antikörpern. Entsprechend der Ergebnisse klinischer Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) war das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) im Allgemeinen vergleichbar zu der bei Patienten ohne Antikörpertiter (51 % der Patienten). Weitere 6 % der Patienten hatten nach 30 Wochen höhere Antikörpertiter. Bei einem Drittel dieser Patienten (2 % der Patienten insgesamt) war das glykämische Ansprechen auf Bydureon abgeschwächt; bei den verbleibenden 4 % war das glykämische Ansprechen vergleichbar zum Ansprechen von Patienten, die keine Antikörpertiter gebildet hatten.
• -Bei 9% der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, traten während der 30-wöchigen Studie und den zwei 26-wöchigen Studien potentiell immunologische Reaktionen an der Injektionsstelle auf (am häufigsten Juckreiz, mit oder ohne Erythem). Bei Patienten ohne Antikörper waren solche Reaktionen weniger häufig (4%) als bei Patienten mit Antikörpern (13%), mit einer grösseren Inzidenz bei höheren Antikörpertitern.
• +Bei 9 % der Patienten, die mit Bydureon behandelt wurden, traten während der 30-wöchigen Studie und den zwei 26-wöchigen Studien potentiell immunologische Reaktionen an der Injektionsstelle auf (am häufigsten Juckreiz, mit oder ohne Erythem). Bei Patienten ohne Antikörper waren solche Reaktionen weniger häufig (4 %) als bei Patienten mit Antikörpern (13 %), mit einer grösseren Inzidenz bei höheren Antikörpertitern.
• -Arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie
• -Nach Markteinführung wurde von arzneimittelinduzierter Thrombozytopenie durch Exenatid-abhängige Thrombozytenantikörper berichtet. Die arzneimittelinduzierte Thrombozytopenie ist eine immunvermittelte Reaktion, die durch arzneimittelbedingte Antikörper gegen Thrombozyten verursacht wird. Diese Antikörper verursachen bei Anwesenheit des sensibilisierenden Arzneimittels die Zerstörung von Thrombozyten.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Ungefähr 42 % der Patienten entwickelten einen niedrigen Antikörpertiter gegen Exenatid und 32 % der Patienten entwickelten einen hohen Antikörpertiter zu jeder Zeit während der Studien. Der Prozentsatz von diesen Antikörper-positiven Patienten, insbesondere von solchen mit hohen Titern, gipfelte nach etwa 8 bis 16 Wochen unter der Dosierung und nahm dann mit der Zeit ab. Zu Studienende hatten etwa 43 % der Patienten niedrige gegen Exenatid gerichtete Antikörpertiter und 14 % der Patienten hatten hohe Antikörpertiter. Das Ausmass der glykämischen Stoffwechselkontrolle (HbA1c) war im Allgemeinen bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit niedrigen Antikörpertitern beim letzten Besuch (-1,1 % bis -1,5 %) vergleichbar zu dem bei Patienten ohne Antikörpertiter (-1,1 % bis -1,4 %). Während Patienten mit hohen Antikörpertitern beim letzten Besuch eine abgeschwächte HbA1c-Antwort zeigten, waren die HbA1c-Senkungen bei diesen Patienten klinisch relevant (-0,6 % bis -0,7 %).
• +Bei mit Bydureon BCise, Autoinjektor behandelten Patienten mit auswertbaren Antikörpern (N = 393) betrug die Häufigkeit von möglicherweise immunogen-bedingten Reaktionen an der Injektionsstelle (meist Knötchen an der Injektionsstelle) während der beiden Studien etwa 20 %. Diese Reaktionen wurden bei Antikörper-negativen Patienten (16 %) und bei Patienten mit niedrigem Antikörpertiter (16 %) seltener beobachtet als bei Patienten mit hohen Antikörpertitern (27 %).
• +Rascher Gewichtsverlust
• +In einer 30-wöchigen Studie zeigten etwa 3 % (N = 4/148) der Patienten, die mit Depot-Exenatid behandelt wurden, zumindest eine Periode eines raschen Gewichtsverlusts (dokumentierter Gewichtsverlust zwischen zwei aufeinanderfolgenden Studienvisiten von mehr als 1,5 kg wöchentlich).
• +Erhöhte Herzfrequenz
• +Eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz (HF) um 2,4 Schläge pro Minute gegenüber dem Ausgangswert (74/min) wurde in der kontrollierten Phase der klinischen Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor beobachtet. Fünfzehn Prozent der mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wiesen mittlere Erhöhungen der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf; ungefähr 5 % bis 10 % der Personen in der anderen Behandlungsgruppe wiesen mittlere Anstiege der HF um ≥10 Schläge pro Minute auf.
• -Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere blutzuckersenkende Arzneimittel ausser Insuline
• -Die Wirksamkeit von 5 µg und 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde belegt. Die Ergebnisse von 5 klinischen Langzeitstudien mit Bydureon werden nachfolgend dargestellt. In die klinischen Studien waren 1'628 Patienten eingeschlossen (davon wurden 804 mit Bydureon behandelt), 54% waren männlich und 46% weiblich, 281 Personen waren 65 Jahre oder älter (davon wurden 141 mit Bydureon behandelt).
• +Die Wirksamkeit von 5 µg und 10 µg Exenatid zweimal täglich (Byetta) wurde belegt. Die Ergebnisse von 5 klinischen Langzeitstudien mit Bydureon werden nachfolgend dargestellt. In die klinischen Studien waren 1'628 Patienten eingeschlossen (davon wurden 804 mit Bydureon behandelt), 54 % waren männlich und 46 % weiblich, 281 Personen waren 65 Jahre oder älter (davon wurden 141 mit Bydureon behandelt). In zwei zusätzlichen kontrollierten Studien mit Bydureon BCise, Autoinjektor wurden 739 Patienten eingeschlossen (davon wurden 410 mit Bydureon BCise behandelt), 58,5 % Männer und 41,5 % Frauen, 125 Personen (16,9%) waren 65 Jahre oder älter.
• +Bydureon (Wässriges Depot-Exenatid)
• -Die Dauer der einen Studie betrug 24 Wochen (n= 252), die der anderen 30 Wochen (n= 295). In der Studienverlängerung («open labelled extension») erhielten alle Patienten für weitere 22 Wochen Bydureon 2 mg (n= 243). In beiden Studien war bereits nach der ersten HbA1c-Messung (Woche 4 bzw. 6) in beiden Therapiegruppen eine Verringerung der HbA1c Werte offensichtlich.
• -Im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich Exenatid erhalten hatten (Byetta), führte Bydureon zu einer statistisch signifikanten Verminderung des HbA1c, p <0,0001 in der 24-wöchigen Studie bzw. p <0,05 in der 30-wöchigen Studie (Tabelle 1).
• +Die Dauer der einen Studie betrug 24 Wochen (N = 252), die der anderen 30 Wochen (N = 295). In der Studienverlängerung («open labelled extension») erhielten alle Patienten für weitere 22 Wochen Bydureon 2 mg (N = 243). In beiden Studien war bereits nach der ersten HbA1c-Messung (Woche 4 bzw. 6) in beiden Therapiegruppen eine Verringerung der HbA1c Werte offensichtlich.
• +Im Vergleich zu Patienten, die zweimal täglich Exenatid erhalten hatten (Byetta), führte Bydureon zu einer statistisch signifikanten Verminderung des HbA1c, p < 0,0001 in der 24-wöchigen Studie bzw. p < 0,05 in der 30-wöchigen Studie (Tabelle 2).
• -Im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich (Byetta) erreichten in den beiden Studien unter Bydureon statistisch signifikant mehr Patienten eine Verminderung des HbA1c auf ≤7% in der einen Studie, <7% in der anderen Studie (p <0,05 bzw. p ≤0,0001).
• +Im Vergleich zu Exenatid zweimal täglich (Byetta) erreichten in den beiden Studien unter Bydureon statistisch signifikant mehr Patienten eine Verminderung des HbA1c auf ≤7 % in der einen Studie, < 7 % in der anderen Studie (p < 0,05 bzw. p ≤0,0001).
• -Tabelle 1. Ergebnisse aus zwei Studien mit Bydureon in Kombination mit Diät und Bewegung alleine, Metformin und/oder Sulfonylharnstoff und Metformin und/oder Thiazolidindion («intent to treat»-Patienten)
• -24-wöchige Studie Bydureon 2 mg Byetta 10 µg zweimal täglich
• -N 129 123
• -Mittlerer HbA1c (%)
• -Ausgangswert 8,5 8,4
• -Veränderung LS Mean (SE) -1,6 (0,1)** -0,9 (0,1)
• -Anteil der Patienten (%), die HbA1c <7% erreichen 58 30
• -Plasmaglucose nüchtern (mmol/l)
• -Veränderung LS Mean (SE) -1,4 (0,2) -0,3 (0,2)
• -Mittleres Körpergewicht (kg)
• -Ausgangswert 97 94
• -Veränderung LS Mean (SE) -2,3 (0,4) -1,4 (0,4)
• -
• - 
• -30-wöchige Studie Bydureon 2 mg Byetta 10 µg zweimal täglich
• -N 148 147
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Eine 28-wöchige offene Studie verglich Bydureon BCise mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, welche zuvor entweder ausschliesslich ein Diät- und Bewegungsprogramm durchführten oder bereits stabil auf orale blutzuckersenkende Arzneimittel eingestellt waren. Bydureon BCise war Exenatid zweimal täglich (Byetta) hinsichtlich der Senkung des HbA1c vom Ausgangswert bis zur Woche 28 überlegen (Tabelle 2).
• +Sowohl Patienten, die Bydureon BCise erhielten, als auch Patienten, die mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) behandelt wurden, erzielten eine Gewichtsreduktion in Woche 28 im Vergleich zum Ausgangswert (Tabelle 2). Die Differenz zwischen den beiden Behandlungsgruppen war nicht signifikant. Die Gewichtsreduktionen wurden bis Woche 52 beibehalten.
• +Tabelle 2. Ergebnisse des Vergleichs von Bydureon (wässriges Depot Exenatid) bzw. Bydureon BCise Autoinjektor mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) («intent to treat»-Patienten)
• + 24-wöchige Studie 30-wöchige Studie 28-wöchige Studie
• + Bydureon 2 mg Exenatid 10 µg zweimal täglich (Byetta) Bydureon 2 mg Exenatid 10 µg zweimal täglich (Byetta) Bydureon BCise 2 mg Exenatid 10 µg zweimal täglich (Byetta)
• +N1 129 123 148 147 229 146
• -Ausgangswert 8,3 8,3
• -Veränderung LS Mean (SE) -1,9 (0,1)* -1,5 (0,1)
• -Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen 73 57
• -Plasmaglucose nüchtern (mmol/l) -2,3 (0,2) -1,4 (0,2)
• +Ausgangswert 8.5 8.4 8.3 8.3 8.5 8.5
• +Änderung gg Ausgangswert (± SE)2 -1.6 (±0.1)** -0.9 (±0.1) -1.9 (±0.1)* -1.5 (±0.1) -1.4 (±0.1) -1.0 (±0.1)
• +Mittlere Differenz der Änderung gg Ausgangswert gg. Exenatid zweimal täglich (95 % CI)2 -0.67 (-0.94, -0.39)** -0.33 (-0.54, -0.12)* -0.37*** (-0.63, -0.10)
• +Patienten (%), die HbA1c < 7 % erreichten3 58 30 73 57 493 433
• +Mittlere Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels gg Ausgangswert (mmol/l) (± SE) -1.4 (±0.2) -0.3 (±0.2) -2.3 (±0.2) -1.4 (±0.2) -1.8 (±0.2) -1.3 (±0.3)
• -Ausgangswert 102 102
• -Veränderung LS Mean (SE) -3,7 (0,5) -3,6 (0,5)
• +Ausgangswert 97 94 102 102 97 97
• +Änderung gg Ausgangswert (± SE)2 -2.3 (±0.4) -1.4 (±0.4) -3.7 (±0.5) -3.6 (±0.5) -1.5 (±0.3) -1.9 (±0.4)
• +Mittlere Differenz der Änderung gg Ausgangswert gg. Exenatid zweimal täglich (95 % CI)2 -0.95 (-1.91, 0.01) -0.08 (-1.29, 1.12) +0.40 (-0.48, 1.28)
• -SE= standard error = Standardfehler.
• +SE= standard error = Standardfehler, N = Anzahl Patienten pro Behandlungsgruppe, CI = Konfidenzintervall
• -Es wurde eine 26-wöchige Studie zum Vergleich von Bydureon 2 mg mit Insulin Glargin einmal täglich durchgeführt. Unter beiden Therapien wurde eine signifikante Verminderung des HbA1c beobachtet (p <0,001), wobei die HbA1c Veränderung unter Bydureon grösser war als unter Insulin Glargin (p= 0,017).
• -Im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin Glargin war die Therapie mit Bydureon mit einer signifikanten Gewichtsabnahme (p <0,001) und weniger Hypoglykämien verbunden (Tabelle 2).
• -Tabelle 2. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon in Kombination mit Metformin alleine oder mit Metformin und Sulfonylharnstoff («intent to treat»-Patienten)
• - Bydureon 2 mg Insulin glargin1
• +*** p-Wert < 0,01
• +1 Alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten.
• +2 Least-Square-Mittelwerte.
• +3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (zuletzt erhobene Beobachtung).
• +Es wurde eine 26-wöchige Studie zum Vergleich von Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) 2 mg mit Insulin Glargin einmal täglich in Patienten mit ungenügender glykämischer Kontrolle mit Metformin alleine oder mit Metformin und Sulfonylharnstoff durchgeführt. Unter beiden Therapien wurde eine signifikante Verminderung des HbA1c beobachtet (p < 0,001), wobei die HbA1c Veränderung unter Bydureon grösser war als unter Insulin Glargin (p = 0,017).
• +Im Vergleich zu einer Therapie mit Insulin Glargin war die Therapie mit Bydureon mit einer signifikanten Gewichtsabnahme (p < 0,001) und weniger Hypoglykämien verbunden (Tabelle 3).
• +Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) versus Insulin Glargin («intent to treat»-Patienten)
• + Bydureon 2 mg Insulin Glargin1
• -Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen 62 54
• +Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7 % erreichen 62 54
• -* p <0,05, statistisch signifikant versus Insulin glargin.
• +* p < 0,05, statistisch signifikant versus Insulin Glargin.
• -In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Bydureon mit maximaler Dosierung von Sitagliptin und Pioglitazon bei Patienten verglichen, die auch Metformin erhielten. In allen Therapiegruppen nahm der HbA1c gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab. Bydureon war Sitagliptin (p <0,0001) und Pioglitazon (p <0,0165) hinsichtlich der HbA1c Veränderung ab Studienbeginn überlegen.
• -Unter Bydureon zeigte sich eine signifikant grössere Gewichtsabnahme als unter Sitagliptin (p= 0,0002). Patienten der Pioglitazon-Gruppe nahmen an Gewicht zu (p <0,0001) (Tabelle 3).
• -Tabelle 3. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon in Kombination mit Metformin («intent to treat»-Patienten)
• +In einer 26-wöchigen, doppelblinden Studie wurde Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) mit maximaler Dosierung von Sitagliptin und Pioglitazon bei Patienten verglichen, die auch Metformin erhielten. In allen Therapiegruppen nahm der HbA1c gegenüber dem Ausgangswert signifikant ab. Bydureon war Sitagliptin (p < 0,0001) und Pioglitazon (p < 0,0165) hinsichtlich der HbA1c Veränderung ab Studienbeginn überlegen.
• +Unter Bydureon zeigte sich eine signifikant grössere Gewichtsabnahme als unter Sitagliptin (p = 0,0002). Patienten der Pioglitazon-Gruppe nahmen an Gewicht zu (p < 0,0001) (Tabelle 4).
• +In einer 26-wöchigen Studie erhielten N = 134 Patienten Bydureon zusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Es wurde eine HbA1c Veränderung beobachtet, die der in vorherigen Studien entsprach.
• +Ähnliche Resultate sind für Bydureon BCise verfügbar: In einer 28-wöchigen offenen Studie (verblindete orale Medikation) wurde Bydureon BCise mit Sitagliptin und Placebo bei Patienten verglichen, die auch täglich Metformin ≥1500 mg einnahmen. Bydureon BCise zeigte Überlegenheit sowohl gegenüber Sitagliptin als auch gegenüber Placebo in Bezug auf die Reduktion des HbA1c-Wertes, ausgehend vom Ausgangswert bis Woche 28 (Tabelle 5).
• +Tabelle 4. Ergebnisse einer 26-wöchigen Studie mit Bydureon (wässriges Depot-Exenatid) versus Sitagliptin und versus Pioglitazon in Kombination mit Metformin («intent to treat»-Patienten)
• -Veränderung LS Mean (SE) -1,55 (0,10) -0,92 (0,10) -1,23 (0,10)
• -Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7% erreichen 62 36 49
• +Veränderung LS Mean (SE) -1,55 (0,10) -0,92(0,10) -1,23(0,10)
• +Anteil der Patienten (%), die HbA1c ≤7 % erreichen 62 36 49
• -In einer 26-wöchigen Studie erhielten n=134 Patienten Bydureon zusätzlich zu einer bestehenden Thiazolidindion-Therapie, mit oder ohne Metformin. Es wurde eine HbA1c Veränderung beobachtet, die der in vorherigen Studien entsprach.
• +Tabelle 5. Ergebnisse einer 28-wöchigen Studie mit Bydureon BCise versus Sitagliptin und Placebo in Kombination mit Metformin (Intent-to-treat-Patienten modifiziert1)
• + Bydureon BCise 2 mg Sitagliptin 100 mg Placebo
• +N 141 98 38
• +Mittlerer HbA1c (%)
• +Ausgangswert 8,4 8,5 8,5
• +Änderung gegenüber Ausgangswert (± SE)2 -1,1 (±0,1) -0,8 (±0,1) -0,4 (±0,2)
• +Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Sitagliptin (95 % CI)2 -0,38* (-0,70; -0,06)
• +Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Placebo (95 % CI)2 -0,72** (-1,15; -0,30)
• +Patienten (%), die HbA1c < 7 % erreichten3 43* 32 25
• +Mittleres Körpergewicht (kg)
• +Ausgangswert 89 88 89
• +Änderung gegenüber dem Ausgangswert (± SE)2 -1,1 (±0,3) -1,2 (±0,3) +0,2 (±0,5)
• +Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Sitagliptin (95 % CI)2 +0,07 (-0,73; 0,87)
• +Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Placebo (95 % CI)2 -1,27# (-2,34; -0,20)
• +Mittlere Änderung des Nüchternblutzuckerspiegels gegenüber dem Ausgangswert (mmol/l) (± SE)2 -1,2 (±0,2) -0,6 (±0,3) +0,5 (±0,4)
• +Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Sitagliptin (95 % CI)2 -0,56 (-1,21; 0,09)
• +Mittlere Differenz der Änderung gegenüber dem Ausgangswert versus Placebo (95 % CI)2 -1,71§ (-2,59; -0,83)
• +
• +N = Anzahl Patienten pro Behandlungsgruppe, SE (standard error) = Standardfehler, CI = Konfidenzintervall.
• +* p-Wert < 0,05,
• +** p-Wert < 0,01,
• +# Nominaler p-Wert < 0,05,
• +§ Nominaler p-Wert < 0,001.
• +1 Alle randomisierten Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten.
• +2 Least-Square-Mittelwerte.
• +3 Last Observation Carried Forward (LOCF) (zuletzt erhobene Beobachtung).
• -In allen Studien mit Bydureon wurde eine Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Gewichtsabnahme bei mit Bydureon behandelten Patienten wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet, wenngleich die Gewichtsabnahme bei Patienten mit begleitender Übelkeit grösser war (mittlere Gewichtsabnahme -2,9 kg bis -5,2 kg bei begleitender Übelkeit, im Vergleich zu -2,2 kg bis -2,9 kg ohne begleitende Übelkeit).
• -Der Anteil der Patienten, bei denen zugleich eine Gewichtsabnahme und eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 70 bis 79% (der Anteil der Patienten, bei dem eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 88 bis 96%).
• +In allen Studien mit Depot-Exenatid wurde eine Abnahme des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert beobachtet. Diese Gewichtsabnahme bei mit Depot-Exenatid behandelten Patienten wurde unabhängig vom Auftreten von Übelkeit beobachtet, wenngleich die Gewichtsabnahme bei Patienten mit begleitender Übelkeit grösser war (mittlere Gewichtsabnahme für Bydureon -2,9 kg bis -5,2 kg bei begleitender Übelkeit, im Vergleich zu -2,2 kg bis -2,9 kg ohne begleitende Übelkeit und für Bydureon BCise -1,9 kg bis -5,2 kg mit Übelkeit gegenüber -1,0 kg bis -2,9 kg ohne Übelkeit).
• +Der Anteil der Patienten, bei denen zugleich eine Gewichtsabnahme und eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 70 % bis 79 % (der Anteil der Patienten, bei dem eine Verminderung des HbA1c-Wertes beobachtet wurde, bewegte sich im Bereich von 88 % bis 96 %).
• -Die Therapie mit Bydureon führte zu einer signifikanten Verminderung des Nüchternblutzuckers. Diese Verminderungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Darüber hinaus wurden Verminderungen der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der nüchtern gemessenen Plasmaglucose-Konzentrationen hielt über 52 Wochen an.
• +Die Therapie mit Depot-Exenatid führte zu einer signifikanten Verminderung des Nüchternblutzuckers. Diese Verminderungen wurden bereits nach 4 Wochen beobachtet. Darüber hinaus wurden Verminderungen der postprandialen Konzentrationen beobachtet. Die Verbesserung der nüchtern gemessenen Plasmaglucose-Konzentrationen hielt über 52 Wochen an.
• -Nach wöchentlicher Gabe von 2 mg Bydureon überschreiten die mittleren Plasmakonzentrationen die wirksamen Mindestkonzentrationen (~50 pg/ml) innerhalb von 2 Wochen, bei einem allmählichen Anstieg der mittleren Exenatid-Plasmakonzentrationen über 6 bis 7 Wochen. Im Steady-State werden Exenatid-Konzentrationen von etwa 300 pg/ml beibehalten. Die Steady-state Konzentrationen werden bei einwöchigem Dosisintervall aufrechterhalten, mit minimaler Fluktuation von den Spitzen- bzw. Talspiegeln.
• +Nach wöchentlicher Gabe von 2 mg Bydureon überschreiten die mittleren Plasmakonzentrationen die wirksamen Mindestkonzentrationen (~50 pg/ml) innerhalb von 2 Wochen, bei einem allmählichen Anstieg der mittleren Exenatid-Plasmakonzentrationen über 6 bis 7 Wochen. Im Steady-State werden Exenatid-Konzentrationen von etwa 300 pg/ml (Bydureon Pen) bzw. 208 pg/ml (Bydureon BCise, Autoinjektor) beibehalten. Die Steady-state Konzentrationen werden bei einwöchigem Dosisintervall aufrechterhalten, mit minimaler Fluktuation von den Spitzen- bzw. Talspiegeln.
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion Unterschiede der Steady-state Konzentrationen beobachtet. Die mittlere Steady State-Konzentration steigt um ca. 23% resp. 74%. Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist deshalb Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Bydureon-Dosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Bydureon nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30 bis 80 ml/min) wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion Unterschiede der Steady-state Konzentrationen beobachtet. Die mittlere Steady State-Konzentration steigt um ca. 23 % resp. 74 %. Bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist deshalb Vorsicht geboten. Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion ist eine Anpassung der Bydureon-Dosis nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sowie bei Dialysepatienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird Bydureon nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Studie zur Pharmakokinetik von Byetta bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Anwendung von Exenatid (10 µg) bei 15 älteren Patienten im Alter zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit von Exenatid um 36%, was wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten verminderte Nierenfunktion zurückgeführt werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer Studie zur Pharmakokinetik von Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 führte die Anwendung von Exenatid (10 µg) bei 15 älteren Patienten im Alter zwischen 75 und 85 Jahren im Vergleich zu 15 Patienten im Alter zwischen 45 und 65 Jahren zu einem mittleren Anstieg der Bioverfügbarkeit von Exenatid um 36 %, was wahrscheinlich auf die bei älteren Patienten verminderte Nierenfunktion zurückgeführt werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In einer Pharmakokinetik Studie erhielten 13 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Alter zwischen 12 und 16 Jahren eine Einzeldosis von 5 µg Exenatid. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC (16% niedriger) und Cmax (25% niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten.
• +In einer Pharmakokinetik Studie erhielten 13 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 im Alter zwischen 12 und 16 Jahren eine Einzeldosis von 5 µg Exenatid. Es zeigte sich eine leichte Verringerung der mittleren AUC (16 % niedriger) und Cmax (25 % niedriger) im Vergleich zu den bei Erwachsenen ermittelten Werten.
• -Bydureon zeigt in Studien zur Entwicklungstoxizität ähnliche Effekte wie Byetta (Exenatid zweimal täglich). Bei trächtigen Ratten, die in der Mitte der Trächtigkeit Bydureon-Dosierungen erhielten, die Expositionen entsprachen, welche 2- bis 15-fach höher waren als die Exposition beim Menschen, war das fetale Wachstum in Abhängigkeit der maternalen Effekte vermindert (verminderte Essensaufnahme und verminderte Körpergewichtszunahme). Es gab keine Hinweise auf Fehlbildungen.
• -Studien mit Byetta bei Mäusen und Kaninchen wiesen nicht auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich Fertilität oder Trächtigkeit hin; Byetta Dosierungen, welche Expositionen ähnlich wie mit Bydureon oder höher entsprachen, hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten das Wachstum der Föten sowie das neonatale Wachstum.
• +Bydureon zeigt in Studien zur Entwicklungstoxizität ähnliche Effekte wie Exenatid zweimal täglich (Byetta). Bei trächtigen Ratten, die in der Mitte der Trächtigkeit Bydureon-Dosierungen erhielten, die Expositionen entsprachen, welche 2- bis 15-fach höher waren als die Exposition beim Menschen, war das fetale Wachstum in Abhängigkeit der maternalen Effekte vermindert (verminderte Essensaufnahme und verminderte Körpergewichtszunahme). Es gab keine Hinweise auf Fehlbildungen.
• +Studien mit Exenatid zweimal täglich (Byetta) bei Mäusen und Kaninchen wiesen nicht auf direkte schädigende Wirkungen bezüglich Fertilität oder Trächtigkeit hin; Dosierungen von Exenatid zweimal täglich (Byetta), welche Expositionen ähnlich wie mit Bydureon oder höher entsprachen, hatten Auswirkungen auf das Skelett und verringerten das Wachstum der Föten sowie das neonatale Wachstum.
• -Im Kühlschrank 2–8 °C lagern.
• +Bydureon Pen
• +Im Kühlschrank 2 °C –8 °C lagern.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Flach und im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
• +In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
• +Bydureon BCise kann vor der Anwendung bis zu 4 Wochen bei Temperaturen von nicht über 30 °C gelagert werden.
• +Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +
• -Die genauen Bedienungsanleitungen liegen der Packung des Bydureon Pens bei.
• -Zweikammer-Pen: Der vorgefüllte Pen ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Das Pulver, das sich in der einen Kammer des Pens befindet, muss mit dem Lösungsmittel in der andern Kammer des Pens gemischt werden. Das Lösungsmittel soll vor dem Mischen visuell geprüft werden. Das Lösungsmittel darf nur verwendet werden, wenn es klar und frei von Partikeln ist. Nach dem Suspendieren darf der Bydureon Pen nur verwendet werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist. Es dürfen nur die mitgelieferten passenden Nadeln mit dem Pen verwendet werden. Der Patient sollte angewiesen werden, nach jeder Injektion den Pen und die Nadel fachgerecht und sicher zu entsorgen.
• +Die genauen Bedienungsanleitungen liegen der Packung von Bydureon Pen respektive Bydureon BCise, Autoinjektor bei.
• +Bydureon ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt.
• +Patienten und Betreuungspersonen müssen von medizinischem Fachpersonal geschult werden.
• +Der Patient sollte angewiesen werden, nach jeder Injektion den Pen und die Nadel resp. den Autoinjektor fachgerecht und sicher zu entsorgen.
• +Bydureon Pen
• +Das Pulver, das sich in der einen Kammer des Pens befindet, muss mit dem Lösungsmittel in der andern Kammer des Pens gemischt werden. Das Lösungsmittel soll vor dem Mischen visuell geprüft werden. Das Lösungsmittel darf nur verwendet werden, wenn es klar und frei von Partikeln ist. Nach dem Suspendieren darf der Bydureon Pen nur verwendet werden, wenn die Mischung weiss bis gebrochen weiss und gleichmässig trüb ist. Es dürfen nur die mitgelieferten passenden Nadeln mit dem Pen verwendet werden.
• +Bydureon BCise, Autoinjektor
• +Der Autoinjektor muss aus dem Kühlschrank genommen werden und vor der Injektion mindestens 15 Minuten flach gelagert werden. Die Suspension wird gemischt, indem sie mindestens 15 Sekunden kräftig geschüttelt wird. Die Suspension sollte vor dem Gebrauch visuell beurteilt werden. Die Suspension darf erst angewendet werden, wenn sie gleichmässig gemischt wurde und weiss bis cremefarben ist und ein milchiges Aussehen hat, ohne dass weisses Arzneimittelpulver im Fenster des Pens an den Seiten, unten oder oben sichtbar sind. Nachdem die Suspension vollständig gemischt wurde, müssen die Vorbereitungsschritte unverzüglich vorgenommen und die Suspension subkutan injiziert werden.
• -65389 (Swissmedic)
• +65389, 67503 (Swissmedic)
• -Zweikammer-Pen: 4 Pens (B)
• +Bydureon Pen: 4 Pens (B)
• +Bydureon BCise, Autoinjektor: 4 Pens (B)
• -April 2020
• +September 2020