• -Wirkstoff:
• +Wirkstoff
• -Fluconazol Pfizer 50 mg, 150 mg: Gelatina, Titanium dioxidum (E171), Color.: E131.
• -Fluconazol Pfizer 200 mg: Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Color.: E127, E132.
• +Fluconazol Pfizer 50 mg, 150 mg:
• +Gelatina, Titanium dioxidum (E171), Color.: E131.
• +Fluconazol Pfizer 200 mg:
• +Gelatina, Titanii dioxidum (E171), Color.: E127, E132.
• -Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie derjenigen Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungszeit kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
• +Die Tagesdosis von Fluconazol soll aufgrund der Art und des Schweregrades der Pilzinfektion bestimmt werden. Die meisten Fälle einer vaginalen und oesophagealen Candidose sprechen auf eine Einmaldosis-Behandlung an. Die Therapie jener Infektionen, welche multiple Dosen erfordern, soll solange fortgesetzt werden, bis die klinischen Parameter oder die Laboruntersuchungen zeigen, dass die aktive Pilzinfektion abgeklungen ist. Eine zu kurze Behandlungsdauer kann zu Rezidiven der aktiven Infektion führen. AIDS-Patienten mit Kryptokokken-Meningitis oder rezidivierenden oberflächlichen Schleimhaut-Candidosen benötigen in der Regel eine Dauertherapie, um Rezidiven vorzubeugen.
• -1.Oropharyngeale Candidiasis: 50-100 mg einmal täglich über 7-14 Tage.Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.
• -2.Atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
• -3.Andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s. u.): 50 mg pro Tag über 14-30 Tage.Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• -4.Vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.
• -5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 200-400 mg einmal täglich.Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• +1.oropharyngeale Candidiasis: 50–100 mg einmal täglich über 7-14 Tage.Bei schwerer Immunschwäche kann die Behandlung ggf. über längere Zeit fortgesetzt werden.
• +2.atrophische orale Candidiasis bei Gebissträgern: 50 mg einmal täglich über 14 Tage.Gleichzeitig muss eine antiseptische Behandlung des Gebisses durchgeführt werden.
• +3.andere Candida-Infektionen der Schleimhäute (ohne vaginale Candidiasis, s.u.): 50 mg einmal täglich über 14-30 Tage.Bei oesophagealer Candidose kann alternativ eine Einmaldosis von 400 mg verabreicht werden.
• +4.vaginale Candidiasis: 150 mg als Einzeldosis.
• +5.Prophylaxe von Candidainfektionen bei Patienten mit durch Chemo- oder Radiotherapie induzierter Neutropenie: 200-400 mg einmal täglich. Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -7.Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
• -8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen.Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300-400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
• -9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg/Tag an den folgenden Tagen. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg pro Tag erhöht werden.
• -10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200-400 mg/Tag an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6-8 Wochen.
• -11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Diese Patienten können nach der Primärbehandlung Fluconazol in einer täglichen Dosis von 200 mg als suppressive Therapie über einen unbeschränkten Zeitraum erhalten. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen.
• +7.Dermatomykosen (z.B. Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris) und Candidainfektionen der Haut: 150 mg einmal pro Woche oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen. Bei Tinea pedis kann eine Therapiedauer von bis zu 6 Wochen erforderlich sein.
• +8.Pityriasis versicolor: 300 mg einmal wöchentlich über 2 Wochen oder 50 mg einmal täglich über 2-4 Wochen. Bei einigen Patienten ist eine Einmalgabe von 300-400 mg ausreichend. In anderen Fällen kann bei wöchentlichem Therapieschema eine dritte Dosis von 300 mg erforderlich sein.
• +9.Candidämie: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200 mg einmal täglich an den folgenden Tagen. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen ab. Bei unzureichendem Ansprechen kann die Dosis auf 400 mg einmal täglich erhöht werden.
• +10.Kryptokokken-Meningitis: 400 mg am ersten Tag, gefolgt von 200-400 mg einmal täglich an den folgenden Tagen je nach Ansprechen des Patienten. Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Sie beträgt in der Regel 6-8 Wochen.
• +11.Rezidivprophylaxe der Kryptokokken-Meningitis bei AIDS-Patienten: Nach der Primärbehandlung kann die Anwendung von Fluconazol in einer Dosierung von 200 mg einmal täglich als suppressive Therapie fortgeführt werden. Solange über die notwendige Therapiedauer keine Erfahrungen vorliegen, wird eine unbefristete Behandlung empfohlen, mindestens jedoch für 12 Monate.
• +Art der Anwendung
• +Fluconazol steht sowohl für die orale (Kapseln und Pulver zur Herstellung einer Suspension) als auch für die intravenöse Anwendung (Infusionslösung) zur Verfügung. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab.
• +Da die Bioverfügbarkeit bei oraler Gabe jener bei intravenöser Anwendung vergleichbar ist, ist eine Umstellung von der intravenösen auf eine orale Verabreichungsform (bzw. umgekehrt) ohne Dosisanpassung möglich.
• -Fluconazol Pfizer Kapseln sind nicht geeignet zur Dosierung bei Kindern.
• -Für Kinder müssen andere Fluconazol-Präparate mit geeigneter galenischer Form (orale Suspension oder Infusionslösung) verwendet werden, um die Dosierung zu ermöglichen.
• -Wie bei ähnlichen Infektionen von Erwachsenen hängt die Therapiedauer vom klinischen und mykologischen Ansprechen ab. Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
• +Fluconazol Pfizer Kapseln sind für die Anwendung bei Kindern nicht geeignet.
• +Für Kinder müssen andere Fluconazol-Präparate mit geeigneter galenischer Form (orale Suspension oder Infusionslösung) verwendet werden. Insbesondere ist zu beachten, dass die nachfolgend genannten Dosierungsempfehlungen (in mg/kg) vor allem bei niedrigem Körpergewicht nicht in allen Fällen mit den verfügbaren Dosisstärken der Kapseln umgesetzt werden können.
• +Fluconazol wird 1× täglich verabreicht.
• -Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg pro Tag. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• -Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene tägliche Dosierung 6-12 mg/kg, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• -Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3-12 mg/kg pro Tag.
• -Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm³ noch 7 Tage fortgeführt werden.
• -Neugeborene bis 4 Wochen
• -Neugeborene scheiden Fluconazol langsam aus. In den ersten 2 Lebenswochen soll die gleiche mg/kg KG Dosierung wie bei älteren Kindern eingesetzt, aber nur alle 72 Stunden verabreicht werden. Während der 3. und 4. Lebenswoche soll dieselbe Dosis alle 48 Stunden verabreicht werden.
• +Die empfohlene Fluconazol-Dosierung bei Candidainfektionen der Schleimhäute beträgt 2-3 mg/kg einmal täglich. Am ersten Tag kann eine Anfangsdosis von 4-6 mg/kg verabreicht werden, um die Steady-State-Konzentrationen schneller zu erreichen.
• +Für die Behandlung der Candidämie und der Kryptokokken-Infektionen beträgt die empfohlene Dosierung 6-12 mg/kg einmal täglich, abhängig vom Schweregrad der Erkrankung.
• +Bei immungeschwächten Patienten, welche aufgrund einer Chemotherapie- oder Radiotherapie-induzierten Neutropenie einem erhöhten Risiko ausgesetzt sind, beträgt die empfohlene Dosis zur Prophylaxe einer Candidose je nach Schweregrad und erwarteter Dauer der Neutropenie 3-12 mg/kg einmal täglich.
• +Die Behandlung sollte einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und nach Erreichen einer Neutrophilen-Zahl von >1000/mm3 noch 7 Tage fortgeführt werden.
• +Die Therapiedauer hängt wie bei Erwachsenen vom klinischen und mykologischen Ansprechen auf die entsprechende Infektion ab.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten bei mehreren Fluconazol Pfizer Gaben eine Anfangsdosierung zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• +Im Falle mehrerer Fluconazol Pfizer-Gaben sollten Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion eine Anfangsdosis zwischen 50 und 400 mg erhalten. Danach soll die tägliche Dosis (abhängig von der Indikation) wie folgt angepasst werden.
• -Regelmässige Dialyse 100% nach jeder Dialyse
• +Hämodialyse 100% nach jeder Hämodialyse
• -Frauen: 0.85 × obiger Wert
• +Frauen: 0.85× obiger Wert
• -Anwendung
• -Fluconazol kann sowohl oral als auch durch intravenöse Infusionen bis zu einer maximalen Infusionsgeschwindigkeit von 10 ml/min. angewandt werden. Die Verabreichungsform hängt vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Umstellung von einer intravenösen auf eine orale Verabreichungsform, oder auch umgekehrt, bedingt keine Änderung der täglichen Dosis. Fluconazol i.v. ist als 0,9% NaCl-Lösung erhältlich.
• -·Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Fluconazol Pfizer sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.
• -·Gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzyms CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Astemizol, Chinidin, Cisaprid, Pimozid oder Terfenadin (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +·bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Fluconazol oder einen der Hilfsstoffe von Fluconazol Pfizer sowie gegenüber anderen Azol-Verbindungen.
• +·gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, welche über das Cytochrom P450-Isoenzym CYP3A4 metabolisiert werden und das QT-Intervall verlängern können, wie z.B. Chinidin, Erythromycin oder Sertindol (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Einige Azole, einschliesslich Fluconazol, wurden mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht. Seit Markteinführung kam es bei Patienten unter Fluconazol sehr selten zu QTc-Verlängerungen und Torsade de pointes.
• -Obwohl der Zusammenhang einer Fluconazol-Gabe mit QT-Intervallverlängerungen nicht belegt ist, muss Fluconazol bei Patienten mit potentiell proarrhythmischen Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Risikofaktoren sind bekannte QT-Verlängerungen, angeborenes QT-Syndrom, Kardiomyopathien, Arrhythmien, Störungen des Elektrolythaushalts (insbesondere Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalcämie sollen vor Verabreichung von Fluconazol korrigiert werden) sowie Begleitmedikationen, die das QT-Intervall verlängern können (insbesondere solche, welche über CYP3A4 metabolisiert werden wie z.B. Erythromycin; siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln ist daher kontraindiziert.
• +Eine thorough QT study liegt für Fluconazol nicht vor. Einige Azole wurden jedoch mit einer Verlängerung des QT-Intervalls im EKG in Verbindung gebracht, und nach der Markteinführung von Fluconazol wurde sehr selten über Fälle einer QTc-Verlängerung und über Torsades de pointes berichtet. Fluconazol muss daher bei Vorliegen potentiell proarrhythmischer Risikofaktoren mit Vorsicht angewandt werden. Diese Risikofaktoren umfassen eine kongenitale oder erworbene QT-Verlängerung, Kardiomyopathien (insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz), vorbestehende symptomatische Arrhythmien, Sinusbradykardie und Störungen des Elektrolythaushaltes (wie insbesondere Hypokaliämie). Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung sowie für Antiarrhythmika wie Amiodaron.
• +Die gleichzeitige Behandlung mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein.
• +Vor Beginn und während der Behandlung mit Fluconazol muss der Elektrolythaushalt überwacht und Störungen wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie und Hypocalciämie ggf. ausgeglichen werden.
• -Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten festgestellt werden. Im Allgemeinen war die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch reversibel.
• +Unter Fluconazol wurden seltene Fälle schwerer Hepatotoxizität beobachtet, einschliesslich solcher mit letalem Ausgang, vorwiegend bei Patienten mit schweren Grunderkrankungen. In Fällen von Hepatotoxizität, die im Zusammenhang mit Fluconazol stehen, konnte keine offensichtliche Beziehung zu Tagesgesamtdosis, Behandlungsdauer, Geschlecht oder Alter des Patienten festgestellt werden. Im Allgemeinen war die Hepatotoxizität von Fluconazol nach Behandlungsabbruch reversibel.
• -In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol exfoliative Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom oder toxische epidermale Nekrolyse entwickelt. AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen schwerer Hautreaktionen. Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen oder einem Erythema multiforme kommt.
• -Überempfindlichkeit
• -Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
• -Interaktionen (siehe auch «Interaktionen»)
• -Fluconazol ist ein potenter Hemmer des Cytochrom P450 Isoenzyms CYP2C9 und zu einem geringeren Mass des CYP3A4. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -Bei Patienten mit Nierenfunktionstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +In seltenen Fällen haben Patienten während der Behandlung mit Fluconazol schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP (akute generalisierte exanthematische Pustulose) oder DRESS-Syndrom entwickelt. Ein DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ist dabei gekennzeichnet durch drei oder mehr der folgenden Symptome: Hautreaktion (wie Exanthem oder exfoliative Dermatitis), Eosinophilie, Fieber und Lymphadenopathie sowie ein oder mehrere systemische Komplikationen wie Hepatitis, Myokarditis, Nephritis, Perikarditis, interstitielle Pneumonie oder Vaskulitis. Das DRESS-Syndrom kann mit einer Latenz von mehreren Wochen auftreten.
• +Falls bei einem Patienten, der wegen einer oberflächlichen Pilzinfektion behandelt wird, ein Exanthem auftritt, das mit Fluconazol in Zusammenhang gebracht werden kann, soll die Behandlung abgebrochen werden. Falls sich bei Patienten mit invasiven/systemischen Pilzinfektionen Exantheme entwickeln, sollten sie engmaschig überwacht und Fluconazol abgesetzt werden, falls es zu bullösen Hautveränderungen, einem Erythema multiforme oder zusätzlichen systemischen Symptomen wie Fieber oder Lymphadenopathie kommt.
• +AIDS-Patienten sind anfälliger für das Entstehen schwerer Hautreaktionen.
• +Endokrine Effekte
• +Unter der Anwendung von Azol-Antimykotika (einschliesslich Fluconazol) wurde über eine Nebennierenrinden(NNR)-Insuffizienz berichtet. Diese war in den meisten Fällen reversibel. Insbesondere Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für eine NNR-Insuffizienz sowie solche unter einer systemischen Glukokortikoidtherapie sollten diesbezüglich überwacht werden.
• +Eingeschränkte Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit Nierenfunktionstörung sollte Fluconazol mit Vorsicht verabreicht werden (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).
• +Interaktionen (siehe auch «Interaktionen»)
• +Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der Cytochrom P450 Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von Isoenzym CYP2C19. Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Wenn diese Substanzen eine geringe therapeutische Breite haben, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
• +Überempfindlichkeit
• +Selten wurden Anaphylaxien beschrieben.
• -Fluconazol wird v.a. durch das CYP450-Isoenzym 3A4 metabolisiert und ist ein potenter Inhibitor von CYP2C9 und CYP2C19 sowie ein mässiger Inhibitor von CYP3A4.
• +Pharmakokinetische Interaktionen
• -Rifampicin
• +Enzyminduktoren
• -Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Rifabutin, Carbamazepin, Isoniazid, Phenytoin oder Johanniskraut-Präparate) zu vergleichbaren Veränderungen führt.
• +Der Einfluss anderer Enzyminduktoren wurde nicht untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass eine Komedikation mit anderen starken CYP3A4-Induktoren (wie z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Mitotan, Enzalutamid oder Johanniskraut-Präparaten) zu vergleichbaren Veränderungen führt. Dabei ist zu beachten, dass eine Enzyminduktion über mindestens 4 Wochen nach Absetzen des jeweiligen Induktors anhalten kann.
• -Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimitteln
• -Die Verabreichung von Fluconazol an Patienten, welche gleichzeitig Substanzen einnehmen, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hier ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
• -Beispiele hierfür sind (jeweils in alphabetischer Reihenfolge):
• -CYP3A4-Substrate: Alfentanil, Atorvastatin, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Fentanyl, Gefitinib, Glucocorticoide, Methadon, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Simvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide sowie Zidovudin.
• -CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin, nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin sowie Sulfonylharnstoffe.
• -CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol.
• -Bei einigen dieser CYP450-Substrate ist infolge der erhöhten Plasmakonzentration bei Komedikation mit Fluconazol das Risiko für eine QT-Verlängerung sowie (in seltenen Fällen) für Torsade de pointes erhöht. Für diese Substanzen ist die gleichzeitige Verabreichung mit Fluconazol kontraindiziert (vgl. «Kontraindikationen»).
• -Bei Substanzen, welche unter relevanter Beteiligung von CYP450-Enzymen in aktive Metaboliten umgewandelt werden, kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Fluconazol die therapeutische Wirksamkeit reduziert sein. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden.
• -Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
• -Darüber hinaus wurden folgende Interaktionen beobachtet:
• +Einfluss von Fluconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
• +Fluconazol ist ein mässiger Inhibitor der CYP450-Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4 sowie ein Inhibitor von CYP2C19. Die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol an Patienten zusammen mit Arzneimitteln, die über CYP2C9, CYP2C19 oder CYP3A4 metabolisiert werden, kann somit zu erhöhten Serumspiegeln dieser Substanzen führen. Entsprechend kann das Risiko für unerwünschte Wirkungen erhöht werden. Die daraus resultierenden Konsequenzen sind abhängig vom jeweiligen Wirkstoff und dessen therapeutischer Breite. Patienten mit derartigen Komedikationen müssen daher sorgfältig überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzym-inhibierenden Effekte von Fluconazol über das Absetzen hinaus anhalten.
• +Aufgrund der Vielzahl der betroffenen Wirkstoffe ist es nicht möglich, sämtliche potentiellen Interaktionspartner hier namentlich zu nennen. Bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel sollte daher grundsätzlich auch deren Fachinformation herangezogen werden, um sich über deren Metabolisierungswege sowie über eventuell erforderliche Dosisanpassungen (oder andere Massnahmen) zu informieren. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen sowie bei solchen mit gleichzeitiger Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion.
• +CYP3A4-Substrate, welche das Potential haben, die QT-Dauer zu verlängern, weisen bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Enzyminhibitoren wie Fluconazol das Risiko ventrikulärer Tachyarrhythmien einschliesslich Torsades de Pointes auf. Die gleichzeitige Gabe von Fluconazol zusammen mit solchen Arzneimitteln kann daher kontraindiziert sein (siehe auch «Kontraindikationen»).
• +Zu beachten ist auch, dass im Falle von Arzneimitteln, bei welchen der Wirkstoff als Prodrug appliziert und unter wesentlicher Beteiligung von CYP3A4, CYP2C9 oder CYP2C19 in den aktiven Wirkstoff umgewandelt wird, die gleichzeitige Anwendung eines Enzyminhibitors wie Fluconazol zu einer klinisch relevanten Abnahme der Plasmakonzentrationen des aktiven Wirkstoffes und damit zu einer reduzierten Wirksamkeit führen kann. Dies gilt z.B. für Losartan. Im Falle einer Komedikation mit Fluconazol sollte der Blutdruck dieser Patienten engmaschig überwacht werden. Ein weiteres Beispiel ist Clopidogrel.
• +Nachfolgend werden für die drei betroffenen CYP450-Enzyme jeweils einige Beispiele (in alphabetischer Reihenfolge) genannt:
• +CYP3A4-Substrate: Alfentanil, kurzwirksame Benzodiazepine (z.B. Midazolam, Triazolam), Bortezomib, Bosentan, Calciumkanalblocker, Carbamazepin, Ciclosporin, Cyclophosphamid, Ergotalkaloide, Erythromycin, Ethinylestradiol (siehe unten), Fentanyl, Gefitinib, einige Glucocorticoide (siehe unten), einige HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Atorvastatin, Simvastatin; siehe unten), Methadon, Olaparib, Protease-Inhibitoren (wie Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Saquinavir, Tipranavir), Rifabutin, Sirolimus, Tacrolimus, Tofacitinib, Vinca-Alkaloide und Zidovudin.
• +CYP2C9-Substrate: orale Antikoagulantien, Bosentan, Celecoxib, Cyclophosphamid, Fluvastatin (siehe unten), nichtsteroidale Antirheumatika (NSAID's, z.B. Diclofenac, Flurbiprofen, Ibuprofen, Lornoxicam, Meloxicam, Naproxen, Piroxicam), Phenytoin und Sulfonylharnstoffe.
• +CYP2C19-Substrate: Citalopram, Indometacin, Phenobarbital, Protonenpumpenhemmer, Tofacitinib, Valproinsäure, Voriconazol (siehe unten).
• +Voriconazol: Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19- Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol - unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner - eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
• +HMG-CoA-Reduktasehemmer: Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder –empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
• +Glucocorticoide: Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer NNR-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
• +Orale Kontrazeptiva: Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
• +Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
• +Weitere pharmakokinetische Interaktionen:
• -HMG-CoA-Reduktasehemmer
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol mit HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 (z.B. Atorvastatin, Simvastatin) oder CYP2C9 (z.B. Fluvastatin) metabolisiert werden, ist das Risiko einer Myopathie bzw. Rhabdomyolyse erhöht. Wenn die gleichzeitige Anwendung als notwendig erachtet wird, sollten daher die Kreatininkinase (CK)-Spiegel überwacht und die Patienten hinsichtlich möglicher Symptome einer Myopathie oder Rhabdomyolyse (Muskelschmerzen oder –empfindlichkeit, Muskelschwäche) beobachtet werden. Bei deutlichem Anstieg der CK-Konzentrationen sowie bei Verdacht auf eine Myopathie oder Rhabdomyolyse muss die Behandlung mit dem HMG-CoA-Reduktasehemmer abgebrochen werden.
• -In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Anzeichen von Toxizität auftreten.
• -Voriconazol
• -Zwei Interaktionsstudien mit Voriconazol (CYP2C9- und CYP2C19-Substrat) zeigten bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol - unabhängig von der Dosierung der beiden Interaktionspartner - eine deutliche Erhöhung der Voriconazol-Exposition. Eine gleichzeitige Verabreichung der beiden Azol-Antimykotika wird daher nicht empfohlen.
• -Orale Kontrazeptiva
• -Zwei pharmakokinetische Studien mit kombinierten oralen Kontrazeptiva (0.03 mg Ethinylestradiol + 0.15 mg Levonorgestrel) und Mehrfachdosen Fluconazol wurden durchgeführt. Bei der Verabreichung von 50 mg Fluconazol pro Tag wurden die Hormonspiegel nicht relevant verändert. Nach Einnahme von 200 mg Fluconazol pro Tag erhöhten sich die AUC's von Ethinylestradiol und Levonorgestrel um 40% bzw. 24%. Eine Beeinflussung der kontrazeptiven Wirksamkeit ist daher unwahrscheinlich.
• -Studien mit Kontrazeptiva mit anderen Gestagenkomponenten wurden nicht durchgeführt.
• -Es sollte jeweils auch die Fachinformation des gleichzeitig verabreichten Arzneimittels zugezogen werden.
• +In einer Interaktionsstudie führte die tägliche Verabreichung von 200 mg Fluconazol während 14 Tagen zu einer 18%igen Reduktion der mittleren Plasma-Eliminationsrate des CYP1A2-Substrates Theophyllin. Patienten, die hohe Dosen von Theophyllin erhalten oder anderweitig einem erhöhten Risiko einer Theophyllin-Intoxikation ausgesetzt sind, sollten während der Therapie mit Fluconazol auf Anzeichen einer Theophyllin-Intoxikation überwacht werden. Die Behandlung sollte entsprechend angepasst werden, falls Zeichen einer Toxizität auftreten.
• -Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Cumarinen gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• +Eine Interaktionsstudie an gesunden Probanden zeigte bei gleichzeitiger Gabe von Fluconazol und Warfarin einen Anstieg der Prothrombinzeit um 12%. Studien mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon liegen nicht vor. Nach der Marktzulassung wurde bei Patienten, die gleichzeitig mit Fluconazol und Warfarin behandelt wurden, ein Anstieg der Prothrombinzeit mit Blutungsereignissen, (Epistaxis, Hämaturie, Meläna, gastrointestinale Blutungen) beschrieben. Werden Patienten unter einer Antikoagulation mit Vitamin K-Antagonisten gleichzeitig mit Fluconazol behandelt, sollte die INR engmaschig kontrolliert und ggf. die Dosis der Antikoagulantien angepasst werden.
• -Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemische Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Glucocorticoide
• -Nach Absetzen von Fluconazol kann es infolge ansteigender CYP3A4-Aktivität zu einem beschleunigten Metabolismus von Prednison und anderen Glucocorticoiden kommen, unter Umständen mit der Folge einer Nebennierenrinden-Insuffizienz. Patiente unter einer Langzeitbehandlung mit Fluconazol und Glucocorticoiden sollten daher nach Absetzen von Fluconazol sorgfältig auf mögliche Zeichen einer Nebennierenrinden-Insuffizienz überwacht werden. Hierbei ist zu beachten, dass die Enzyminhibition erst allmählich nachlässt.
• -
• +Im Tierversuch zeigte die gleichzeitige Verabreichung von Fluconazol und Amphotericin B bei infizierten immunsupprimierten und immunkompetenten Mäusen folgende Ergebnisse: Antagonismus der beiden Wirkstoffe bei systemischer Infektion mit A. fumigatus; keine Interaktion bei intrakranieller Infektion mit Cryptococcus neoformans; kleiner additiver, antimykotischer Effekt bei systemischer Infektion mit C. albicans. Die klinische Bedeutung dieser Befunde ist nicht bekannt.
• -Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, sofern nicht schwere bzw. potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt. Vor Beginn der Therapie sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Anwendung von Fluconazol während der Schwangerschaft sollte vermieden werden, sofern nicht schwere bzw. potentiell lebensbedrohliche Pilzinfektionen vorliegen, bei denen der erwartete Nutzen das mögliche Risiko für den Feten überwiegt. Vor Beginn der Therapie sollte eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. (zur Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• -Da in der Muttermilch ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt wurden, wird die Anwendung von Fluconazol Pfizer während der Stillzeit nicht empfohlen.
• +Fluconazol tritt in die Muttermilch über. In der Muttermilch wurden ähnlich hohe Fluconazol-Konzentrationen wie im Plasma festgestellt (siehe «Pharmakokinetik»). Die geschätzte tägliche Fluconazol-Aufnahme des Säuglings über die Muttermilch beträgt (bei einer Muttermilchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) ungefähr 40% der empfohlenen neonatalen Dosis (für unter 2 Wochen alte Säuglinge) bzw. 13% der empfohlenen Dosis für Säuglinge mit Schleimhaut-Candidose.
• +Während der Anwendung von Fluconazol, insbesondere in hohen Dosen, wird das Stillen nicht empfohlen.
• +Nach einer Einzeldosis von 150 mg Fluconazol kann hingegen weiter gestillt werden. Es wird jedoch empfohlen, während der ersten 48 Stunden nach der Einnahme die Milch abzupumpen und zu verwerfen.
• -Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100 und selten <1/1000.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose
• -Immunsystem
• -Selten: Anaphylaxie, Angioödem
• +Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Behandlung mit Fluconazol mit folgender Häufigkeit beobachtet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht zuverlässig abgeschätzt werden).
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Selten: Neutropenie, Leukopenie, Thrombocytopenie, Agranulozytose.
• +Erkrankungen des Immunsystems
• +Selten: Anaphylaxie, Angioödem.
• -Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie
• -Psychiatrische Störungen
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit
• -Nervensystem
• -Häufig: Kopfschmerzen
• -Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle
• -Selten: Tremor
• -Ohr und Innenohr
• -Gelegentlich: Drehschwindel
• -Herz
• -Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes
• -Gastrointestinale Störungen
• -Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen
• -Gelegentlich: Dyspepsie, Flatulenz, Mundtrockenheit
• -Leber und Galle
• -Häufig: Alanin Aminotransferase erhöht, Aspartat Aminotransferase erhöht, alkalische Phosphatase erhöht
• -Gelegentlich: Cholestasis, Gelbsucht, Bilirubin erhöht
• -Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang)
• -Haut
• -Häufig: Exanthem
• -Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem
• -Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, akute generalisierte exanthematische Pustulose
• -Muskelskelettsystem
• -Gelegentlich: Myalgie
• -Allgemeine Störungen
• -Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber
• -Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grundkrankheiten wie AIDS oder Karzinomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol Pfizer und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol Pfizer-Behandlung jedoch unklar sind.
• +Selten: Hypokalämie, Hypertriglyceridämie, Hypercholesterinämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Gelegentlich: Schwindel, Parästhesien, Dysgeusie, Krampfanfälle.
• +Selten: Tremor.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• +Gelegentlich: Drehschwindel.
• +Herzerkrankungen
• +Selten: QT-Verlängerung, Torsade de pointes.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Häufig: Abdominalschmerz, Diarrhoe, Nausea, Erbrechen.
• +Gelegentlich: Mundtrockenheit, Flatulenz, Dyspepsie.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST, Erhöhung der alkalischen Phosphatase.
• +Gelegentlich: Hyperbilirubinämie, Ikterus, Cholestase.
• +Selten: Hepatitis, hepatozelluläre Nekrose, Leberversagen (vereinzelt mit letalem Ausgang).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Exanthem.
• +Gelegentlich: Pruritus, Urtikaria, verstärktes Schwitzen, Arzneimittelexanthem (einschliesslich fixes Arzneimittelexanthem).
• +Selten: Alopezie, Gesichtsödem, exfoliative Dermatitis, schwere Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse, AGEP und DRESS-Syndrom; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Myalgie.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Gelegentlich: Müdigkeit, Malaise, Asthenie, Fieber.
• +Bei einigen Patienten, insbesondere bei solchen, die an schweren Grunderkrankungen wie AIDS oder Malignomen leiden, wurden während der Behandlung mit Fluconazol und vergleichbaren Präparaten pathologische Nieren- und Leberwerte sowie hämatologische Störungen, wie Eosinophilie und Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), beobachtet, deren klinische Bedeutung und Zusammenhang mit der Fluconazol-Behandlung jedoch unklar sind.
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden. Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht. Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe. Die Plasmakonzentrationen 15 Minuten nach einer 30-minütigen Infusion von 50 mg und 100 mg betragen 0,94 mg/l und 2,1 mg/l. Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Fluconazol sind nach intravenöser und oraler Applikation ähnlich. Nach oraler Applikation wird Fluconazol gut resorbiert; Plasmaspiegel und systemische Bioverfügbarkeit betragen über 90% der Plasmakonzentrationen, die nach i.v. Gabe erreicht werden.
• +Die Plasmakonzentrationen verhalten sich proportional zur Dosis. Die Peak-Plasmakonzentration nach einer oralen Einzelgabe von 100 mg und 400 mg Fluconazol sind 1.9 mg/l und 6.7 mg/l. Die orale Verabreichung über 6 bis 10 Tage führt zu einer um 2.5fach höheren maximalen Plasmakonzentration gegenüber der Einmalgabe.
• +Bei einer einmal täglichen Dosierung werden nach 4-5 Tagen 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht. Wird die Dosis am ersten Behandlungstag verdoppelt, so werden bereits am 2. Tag 90% der steady state Plasmakonzentration erreicht.
• +Die orale Resorption wird durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Im Nüchternzustand werden die maximalen Plasmakonzentrationen ca. 0,5 bis 1,5 Stunden nach der Medikamenteneinnahme erreicht.
• +
• -Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei der Dosis von einmal 150 mg wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
• -Fluconazol passiert die Plazentarschranke und wird mit der Muttermilch ausgeschieden.
• +Im Stratum corneum, der Epidermis und den Schweissdrüsen der Haut werden hohe, über dem Serumspiegel liegende, Fluconazol-Konzentrationen erreicht. Fluconazol akkumuliert im Stratum corneum. Bei einer täglichen Einzeldosis von 50 mg während 12 Tagen betrugen die Fluconazol-Konzentrationen im Stratum corneum nach 12 Tagen 73.3 µg/g und sieben Tage nach Absetzen der Behandlung immer noch 5.8 µg/g. Bei einer Dosierung von 150 mg einmal wöchentlich während 2 Wochen war die maximale Konzentration im Stratum corneum am 7. Tag 23,4 µg/g und 7 Tage nach der zweiten Dosis noch 7.1 µg/g.
• +Fluconazol passiert die Plazentarschranke und tritt in die Muttermilch über. In einer Studie an n=10 Probandinnen konnte Fluconazol nach Applikation einer Einzeldosis von 150 mg während 48 Stunden in der Muttermilch nachgewiesen werden. Die mittlere Konzentration in der Muttermilch entsprach dabei etwa 98% jener im mütterlichen Plasma.
• -Niereninsuffizienz
• -Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol Pfizer (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• -Hämodialyse
• -Durch eine 3stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
• -Pharmakokinetische Daten von Kindern
• +Pharmakokinetische Daten von Kindern und Jugendlichen
• -11 Tage–11 Monate Single-IV 3 mg/kg 9 23 (17-30) 949 (760-1270) - 110.1 (76-134)
• -9 Monate-13 Jahre Single-orale Suspension 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• -9 Monate-13 Jahre Single-orale Suspension 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• +9 Monate - 13 Jahre Single-orale Suspension 2 mg/kg 16 25.0 (16-45) - 2.9 94.7 (48-164)
• +9 Monate - 13 Jahre Single-orale Suspension 8 mg/kg 14 19.5 (10-59) - 9.77 362.5 (131-725)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• -5 Jahre–15 Jahre Multiple-orale Suspension 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 4 mg/kg 5 15.2* (9-24) 729 (467-1044) 11.4 N=7 139.1 (58-192)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple-i.v. 8 mg/kg 7 17.6* (10-26) 1069 (725-1680) 14.1 N=8 196.7 (134-247)
• +5 Jahre – 15 Jahre Multiple-orale Suspension 3 mg/kg 11 15.5 (11-22) - 5.27 41.6 (32-59)
• -Frühgeburten (Gestationsalter ungefähr 28 Wochen)
• -Frühgeborene Kinder wurden jeden dritten Tag intravenös mit 6 mg/kg KG Fluconazol behandelt. Die intravenöse Behandlung wurde während der Zeit, in der die Frühgeborenen auf der Intensivstation lagen, maximal 5 Tage lang durchgeführt. Die durchschnittliche Halbwertszeit betrug am ersten Tag 74 Stunden (44–185 Stunden). Diese nahm mit der Zeit ab und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 53 Stunden (30–131 Stunden) und am 13. Tag bei 47 Stunden (27–68 Stunden).
• -Die AUC (Fläche unter der Kurve) lag am ersten Tag bei 271 mcg∙h/ml (173–385). Zuerst nahm sie zu und lag am 7. Tag bei durchschnittlich 490 mcg∙h/ml (292–734). Dann nahm sie ab und lag am 13. Tag bei durchschnittlich 360 mcg∙h/ml (167–566).
• -Das Verteilungsvolumen lag am ersten Tag bei 1183 ml/kg (1070 – 1470 ml/kg), wurde mit der Zeit grösser und lag am 7. Tag bei 1184 ml/kg (510–2130 ml/kg) und am 13. Tag bei 1328 ml/kg (1040–1680 ml/kg).
• +Niereninsuffizienz
• +Die Pharmakokinetik von Fluconazol wird durch eine Einschränkung der Nierenfunktion stark beeinflusst. Die Eliminationshalbwertszeit verhält sich entgegengesetzt zur Kreatinin-Clearance. Bei einer Niereninsuffizienz bedarf es unter Umständen einer Dosis-Reduktion von Fluconazol Pfizer (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen: Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion»).
• +Hämodialyse: Durch eine 3stündige Hämodialyse werden die Plasmakonzentrationen um ungefähr 50% reduziert.
• -Zytogenetische in vivo Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
• +Zytogenetische in vivo-Studien (Knochenmarkszellen von Mäusen nach oraler Verabreichung von Fluconazol) und in vitro-Studien (menschliche Lymphozyten in Fluconazol 1000 µg/ml) ergaben keine Hinweise für chromosomale Mutationen.
• -Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zur Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• +Bei einer perinatalen Studie mit Ratten, die mit 5 mg, 20 mg und 40 mg Fluconazol i.v./kg behandelt wurden, kam es bei einigen Tieren unter 20 mg/kg (ungefähr 5-15× die empfohlene Dosierung beim Menschen) und unter 40 mg/kg zu Dystokie und Verlängerung des Geburtsvorganges, jedoch nicht unter 5 mg/kg.
• -März 2017.
• -LLD V007
• +November 2017.
• +LLD V008