• -Wirkstoff: Levetiracetam.
• -Hilfsstoffe: 250 mg und 500 mg: E132, Excipiens pro compresso obducto.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 250, 500 oder 1000 mg Levetiracetam.
• -
• +Wirkstoffe
• +Levetiracetam.
• +Hilfsstoffe
• +Tablettenkern: Crospovidon, Povidon K29-30, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.
• +Filmüberzug:
• +250 mg Filmtabletten: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum, Indigotin (E132).
• +500 mg Filmtabletten: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum, Indigotin (E132), gelbes Eisenoxid (E172).
• +750 mg Filmtabletten: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum, Indigotin (E132), rotes Eisenoxid (E172), 0.16 mg Gelborange S (E110).
• +1000 mg Filmtabletten: Poly(vinylalkohol), Titandioxid (E171), Macrogol 4000, Talkum.
• +
• +
• -Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
• -Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Zusatzbehandlung von partiellen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
• -Levetiracetam Actavis ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
• +Levetiracetam-Mepha ist indiziert zur Monotherapie bei der Behandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie.
• +Levetiracetam-Mepha ist indiziert zur Zusatzbehandlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie.
• +Levetiracetam-Mepha ist indiziert zur Zusatzbehandlung von myoklonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie.
• +Levetiracetam-Mepha ist indiziert zur Zusatzbehandlung von primären generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit idiopathischer generalisierter Epilepsie.
• -Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen. Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam Actavis kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
• +Die Filmtabletten werden unzerkaut mit Flüssigkeit eingenommen.
• +Die Tagesdosis wird auf zwei gleich grosse Einzeldosen verteilt. Levetiracetam-Mepha kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Nach der oralen Einnahme kann der bittere Geschmack von Levetiracetam wahrgenommen werden.
• -Levetiracetam Actavis Filmtabletten 250 mg Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren
• -Levetiracetam Actavis Filmtabletten 500 mg Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren
• -Levetiracetam Actavis Filmtabletten 1000 mg Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• +Levetiracetam-Mepha Filmtabletten 250 mg Erwachsene und Kinder ab 4 Jahren
• +Levetiracetam-Mepha Filmtabletten 500 mg Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren
• +Levetiracetam-Mepha Filmtabletten 750 mg Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• +Levetiracetam-Mepha Filmtabletten 1000 mg Erwachsene und Kinder ab 12 Jahren
• -Monotherapie
• -Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren
• -Die Behandlung sollte mit 2× 250 mg/Tag gestartet werden und nach 2 Wochen auf 2× 500 mg/Tag erhöht werden. Je nach klinischem Ansprechen kann die Dosis in Schritten von 2× 250 mg/Tag alle 2 Wochen auf maximal 2× 1500 mg/Tag gesteigert werden.
• -Kinder und Jugendliche <16 Jahren
• -Da keine Daten vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Monotherapie bei Kindern und Jugendlichen <16 Jahren nicht empfohlen werden.
• -Zusatzbehandlung
• -Bei Erwachsenen (≥18 Jahre) und Jugendlichen (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
• -Die therapeutische Dosis beträgt bei Zusatztherapie 1000 mg/Tag. Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf 3000 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 1000 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.
• -Kinder von 4 bis 11 Jahren unter 40 kg
• -Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
• -Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung bis 30 mg/kg zweimal pro Tag angehoben werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Bei Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam-Lösung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) begonnen werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
• -Kleinkinder und Kinder unter 4 Jahren
• -Da bislang keine Erfahrungen vorliegen, kann die Anwendung von Levetiracetam zur Zusatztherapie bei Kleinkindern und Kindern unter 4 Jahren nicht empfohlen werden.
• +Die verfügbaren Tablettenstärken sind nicht geeignet für die Initialbehandlung von Kindern, die weniger als 25 kg wiegen, von Patienten, die keine Tabletten einnehmen können, oder für die Verabreichung von Dosierungen unter 250 mg. In all diesen Fällen sollte eine Lösung zum Einnehmen von einer anderen Zulassungsinhaberin verwendet werden.
• +Fokale Anfälle
• +Die empfohlene Dosierung für Monotherapie (ab 16 Jahren) und Zusatztherapie ist die gleiche, wie im Folgenden beschrieben:
• +Alle Indikationen:
• +Erwachsene (≥18 Jahre) und Jugendliche (12 bis 17 Jahre) ab 40 kg
• +Die therapeutische Initialdosis beträgt zweimal täglich 500 mg.
• +Die therapeutische Dosis beträgt 1000 mg/Tag (500 mg zweimal täglich). Mit dieser Dosis kann ab dem ersten Behandlungstag begonnen werden. Eine niedrigere Anfangsdosis von 250 mg zweimal täglich kann gegeben werden nach ärztlicher Einschätzung (Anfallsreduktion versus mögliche Nebenwirkungen). Nach zwei Wochen kann auf 500 mg zweimal täglich erhöht werden.
• +Je nach klinischem Ansprechen und Verträglichkeit kann die Tagesdosis bis auf zweimal täglich 1500 mg gesteigert werden. Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von zweimal täglich 250 mg oder 500 mg alle 2–4 Wochen vorgenommen werden.
• +Jugendliche (12 bis 17 Jahre) unter 40 kg:
• +Der Arzt sollte je nach Gewicht, Alter und Dosis die am besten geeignete Darreichungsform, Aufmachung und Stärke verschreiben. Siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» für Dosierungseinstellungen in Abhängigkeit vom Gewicht.
• -Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
• +Säuglinge, Kinder und Jugendliche
• +Bei Säuglingen und Kindern sollte die Behandlung mit einer Levetiracetam-Lösung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) begonnen werden.
• +Kinder von 4 bis 11 Jahren und Jugendliche (12-17 Jahre) unter 40 kg
• +Bei Kindern beträgt die initiale therapeutische Dosierung 10 mg/kg Körpergewicht zweimal pro Tag.
• +Je nach klinischer Besserung und Verträglichkeit kann die Dosierung alle 2 Wochen um zweimal täglich 10 mg/kg angehoben werden, bis 30 mg/kg zweimal pro Tag.
• +Dosiserhöhungen bzw. -reduzierungen können in Schritten von 10 mg/kg zweimal pro Tag alle 2–4 Wochen vorgenommen werden. Die niedrigste wirksame Dosis sollte angewendet werden. Kinder und Jugendliche ≥40 kg werden mit derselben Dosis behandelt wie Erwachsene.
• +Dosisempfehlung für Kinder und Jugendliche
• +Gewicht Initialdosis: Maximale Dosis:
• + 10 mg/kg zweimal täglich 30 mg/kg zweimal täglich
• +10 kg (¹) 100 mg zweimal täglich 300 mg zweimal täglich
• +15 kg (¹) 150 mg zweimal täglich 450 mg zweimal täglich
• +20 kg (¹) 200 mg zweimal täglich 600 mg zweimal täglich
• +25 kg 250 mg zweimal täglich 750 mg zweimal täglich
• +Über 40 kg (²) 500 mg zweimal täglich 1500 mg zweimal täglich
• +
• +(¹) Bei Kindern bis 20 kg sollte die Behandlung vorzugsweise mit einer Levetiracetam-Lösung (unter einem anderen Handelsnamen verfügbar) zum Einnehmen begonnen werden.
• +(²) Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen ab 40 kg entspricht der bei Erwachsenen.
• +Ältere Patienten (ab 65 Jahren)
• -Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam Actavis bei Erwachsenen muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
• -Um die untenstehende Tabelle brauchen zu können, ist es notwendig, die Kreatininclearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
• -CLcr (ml/min) = [140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg) : 72 × Serumkreatinin (mg/dl) (× 0,85 für Frauen).
• +Die Tagesdosis (Erhaltungsdosis) von Levetiracetam-Mepha muss individuell entsprechend der Nierenfunktion festgelegt werden.
• +Bei der Anwendung der untenstehenden Tabelle ist es notwendig, die Kreatinin-Clearance des Patienten (CLcr) in ml/min zu schätzen. Die CLcr in ml/min kann durch die Bestimmung des Serumkreatininwertes (mg/dl) mit folgender Formel geschätzt werden:
• +CLcr (ml/min) = [140 - Alter (Jahre)] × Gewicht (kg): [72 × Serumkreatinin (mg/dl)] (× 0.85 für Frauen)
• -CLcr (ml/min/1,73 m²) = CLcr (ml/min) : KOF Patient (m²) × 1,73.
• -Die Dosisanpassung sollte gemäss der folgenden Tabelle vorgenommen werden
• -Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (ml/min/1,73 m²) Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
• +CLcr (ml/min/1.73 m²) = CLcr (ml/min): KOF Patient (m²) × 1.73
• +Dosisanpassung bei erwachsenen und jugendlichen Patienten ab 16 Jahren mit eingeschränkter Nierenfunktion, die mehr als 50 kg wiegen:
• +Nierenfunktion Kreatinin-Clearance (ml/min/1.73 m²) Erhaltungsdosis und Einnahmehäufigkeit
• -Schwer eingeschränkt <30 250–500 mg zweimal täglich
• +Stark eingeschränkt <30 250–500 mg zweimal täglich
• -Die CLcr in ml/min/1,73 m2 kann für Jugendliche und Kinder aus dem Serum-Kreatinin (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz Formel) bestimmt werden:
• -CLcr (ml/min/1,73 m2) = Grösse (cm) × ks : Serum-Kreatinin (mg/dl)
• -ks = 0,55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0,7 für männliche Jugendliche.
• +Die CLcr in ml/min/1.73 m2 kann für Jugendliche und Kinder auf Basis des Serum-Kreatinins (mg/dl) nach folgender Formel (Schwartz-Formel) bestimmt werden:
• +CLcr (ml/min/1,73 m2) = Grösse (cm) × ks: Serum-Kreatinin (mg/dl)
• +ks = 0.55 für Kinder unter 13 Jahren und weibliche Jugendliche; ks = 0.7 für männliche Jugendliche.
• +Dosisanpassung bei Kindern und jugendlichen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die weniger als 50 kg wiegen:
• +Gruppe Kreatinin-Clearance (ml/min/1.73 m2) Dosis- und Einnahmehäufigkeit
• + Kinder und Jugendliche unter 50 kg Körpergewicht
• +Normal > 80 10 bis 30 mg/kg zweimal täglich
• +Leicht 50-79 10 bis 20 mg/kg zweimal täglich
• +Mässig 30-49 5 bis 15 mg/kg zweimal täglich
• +Schwer <30 5 bis 10 mg/kg zweimal täglich
• +Dialysepflichtige Patienten - 10 bis 20 mg/kg einmal täglich (1) (2)
• +
• +(1) Am ersten Tag der Behandlung mit Levetiracetam wird eine Initialdosis von 15 mg/kg empfohlen.
• +(2) Nach der Dialyse wird eine zusätzliche Dosis von 5 bis 10 mg/kg empfohlen.
• +
• -Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1,73 m2 beträgt.
• +Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion kann die Kreatinin-Clearance zu einer Fehleinschätzung der Niereninsuffizienz führen. Daher wird eine Halbierung der täglichen Erhaltungsdosis empfohlen, wenn die Kreatinin-Clearance weniger als 60 ml/min/1.73 m2 beträgt.
• -Falls Levetiracetam Actavis abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Falls Levetiracetam-Mepha abgesetzt werden muss, sollte dies in Übereinstimmung mit der gängigen klinischen Praxis ausschleichend erfolgen.
• -Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokrine Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
• -Anfallshäufung
• -Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit von mehr als 25% wurde von 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit partiellen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
• -Absenzen
• -Bei Anwendung von Levetiracetam Actavis zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
• -Suizid
• +Die vorhandenen Daten bei Kindern lassen keinen Einfluss auf das Wachstum und die Pubertät vermuten. Allerdings sind Langzeiteffekte hinsichtlich Lernverhalten, Intelligenz, Wachstum, endokriner Funktion, Pubertät und Gebärfähigkeit bei Kindern unbekannt.
• +Anfallshäufung:
• +Ein Anstieg der Anfallshäufigkeit um mehr als 25% wurde bei 14% der mit Levetiracetam behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten (4 bis 16 Jahre) mit fokalen Anfällen berichtet, während es von 26% bzw. 21% der mit Placebo behandelten erwachsenen bzw. pädiatrischen Patienten berichtet wurde.
• +Absenzen:
• +Bei Anwendung von Levetiracetam-Mepha zur Behandlung von primär generalisierten tonisch-klonischen Anfällen bei Erwachsenen und Jugendlichen mit idiopathisch generalisierter Epilepsie wurde keine Wirksamkeit im Sinne einer Senkung der Häufigkeit von Absenzen festgestellt.
• +Blutbild:
• +In Zusammenhang mit der Einnahme von Levetiracetam wurden Fälle von verminderten Blutzellzahlen beschrieben (Neutropenie, Agranulozytose, Leukopenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie), in der Regel zu Beginn der Behandlung. Ein komplettes Blutbild wird bei Patienten mit erheblicher Schwäche, Pyrexie, wiederkehrende Infektionen oder Koagulationsstörungen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Suizid:
• -Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen und Suizidalität in der Vorgeschichte, vorliegt, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
• -Schwere Hautreaktionen
• -Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Necrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tage). Allerdings traten auch Fälle nach mindestens 4 monatiger Einnahme auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichnen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzten aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
• -Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation
• -Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgend folgenden systemischen Symptomen wie z.B. Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischer Lymphozyten, abnormale Leber-, Nierenwerte oder mit anderen Symptome die auf eine systemischen Implikation hinweisen (Siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms») auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schwergrades beträchtlich mit zum Teil letalen Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• +Die Patienten und ihre Angehörigen bzw. Bezugspersonen sollten deshalb insbesondere auch vor Therapiebeginn in einem ausführlichen Gespräch darüber informiert werden, dass sie bei Verschlechterung der Stimmung und/oder bei sozialem Rückzug und/oder dem Auftreten von depressiven Symptomen und/oder gereiztem bis feindseligem Verhalten bzw. auch anderen Veränderungen des Verhaltens bzw. der Persönlichkeit, insbesondere aber bei der Äusserung von suizidalen Gedanken, sofort einen Arzt oder eine Ärztin kontaktieren sollten. Es muss bedacht werden, dass Suizidalität sich auch in manchen Fällen nur durch Verhaltensänderungen ankündigen kann. Vor Therapiebeginn sollte geklärt werden, ob einer der wissenschaftlich nachgewiesenen Risikofaktoren für Suizidalität, z.B. psychiatrische Erkrankungen, Suizidalität in der Vorgeschichte vorliegen, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss gerade auch unter diesen Aspekten sehr sorgfältig abgewogen werden.
• +Psychiatrische Reaktionen und Verhaltensstörungen
• +Levetiracetam kann Verhaltensänderungen (z.B. Aggression, Agitation, Wut, Ängstlichkeit, Apathie, Depression, Feindseligkeit und Reizbarkeit) und psychotische Symptome verursachen. Patienten, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollten auf psychiatrische Zeichen und Symptome überwacht werden, die auf eine wesentliche Stimmungsänderung und/oder Persönlichkeitsveränderungen hindeuten. Wenn solches Verhalten bemerkt wird, sollte eine Anpassung oder ein schrittweises Absetzen der Behandlung mit Levetiracetam erfolgen.
• +Verschlimmerung des Anfalls
• +Eine paradoxe Reaktion einer Verschlimmerung der Anfälle kann vor allem zu Beginn der Behandlung oder bei Erhöhung der Dosis beobachtet werden.
• +Bei Epilepsiepatienten, die Mutationen im Sodium Voltage-Gated Channel Alpha Subunit 8 (SCN8A) -Gen aufweisen, das für die Poren-bildende alpha-8-Untereinheit des spannungsaktivierten Natriumkanals Nav1.6 kodiert, wurde unter einer antikonvulsiven Therapie mit Levetiracetam über eine Verschlimmerung der Anfälle oder eine mangelnde antikonvulsive Wirksamkeit berichtet.
• +Verlängerung des QT-Intervalls im Elektrokardiogramm
• +Seit der Markteinführung wurden seltene Fälle von Verlängerung des EKG-QT-Intervalls beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit QTc-Intervall Verlängerung, bei Patienten, die mit Medikamenten behandelt werden, die das QTc-Intervall beeinflussen, oder bei Patienten mit relevanter vorbestehender Herzerkrankung oder Elektrolytstörungen.
• +Schwere Hautreaktionen:
• +Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) wurden bei mit Levetiracetam behandelten Patienten (Erwachsene und Kinder) berichtet. Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten (im Median lag der Beginn bei 14 bis 17 Tagen). Allerdings traten solche Fälle auch noch nach 4-monatiger Einnahme und später auf. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und insbesondere zu Beginn der Behandlung engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Levetiracetam beendet werden, es sei denn, der Hautausschlag ist eindeutig nicht arzneimittelassoziiert. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose. Nach Auftreten von SJS oder TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Levetiracetam darf der Patient nicht erneut mit Levetiracetam behandelt werden.
• +Hypersensitivitätsreaktionen mit systemischer Implikation:
• +Generalisierte Exantheme können auch im Rahmen eines Überempfindlichkeitssyndroms in Kombination mit irgendeinem der folgenden systemischen Symptomen wie Fieber, Lymphadenopathie, Leukozytose, Eosinophilie, atypischen Lymphozyten, anormalen Leber-, Nierenwerten oder mit anderen Symptomen, die auf eine systemische Implikation hinweisen (siehe «Unerwünschte Wirkungen - DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms»), auftreten. Dieses Syndrom variiert hinsichtlich seines klinischen Schweregrades beträchtlich, mit zum Teil letalem Verlauf. Es ist wichtig zu beachten, dass die systemischen Anzeichen einer Überempfindlichkeit (wie z.B. Fieber und Lymphadenopathie) bereits manifest sein können, auch wenn keine Hautveränderungen sichtbar sind.
• +Levetiracetam-Mepha 750 mg enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Dieser kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• +
• -In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom P450 Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und in humanen Hepatozytenkulturen hatte es einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.
• -Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt. Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen auf Grund von Enzyminhibition oder -induktion ist sehr unwahrscheinlich.
• -Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Aber die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat ist unbekannt.
• +In-vitro wurde gezeigt, dass Levetiracetam und sein Hauptmetabolit weder die Aktivitäten der wichtigsten Cytochrom-P450-Isoformen beim Menschen (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 1A2) noch der Glucuronyltransferase (UGT1A1 und UGT1A6) oder der Epoxidhydroxylase hemmt. Levetiracetam beeinflusst auch die In-vitro-Glucuronidierung von Valproinsäure nicht und hatte in humanen Hepatozytenkulturen einen geringen oder keinen Effekt auf die Ethinylestradiolkonjugation.
• +Levetiracetam verursachte in hohen Konzentrationen (680 µg/ml) eine milde Induktion von CYP2B6 und CYP3A4; bei Cmax-Konzentrationen jedoch, wie sie bei wiederholter Dosierung mit zweimal täglich 1500 mg auftreten, wurden diese Effekte nicht als klinisch relevant beurteilt.
• +Eine Interaktion von Levetiracetam mit anderen Substanzen ist aufgrund von Enzyminhibition oder -induktion sehr unwahrscheinlich.
• +Probenecid vermindert die renale Clearance des Hauptmetaboliten, jedoch nicht die von Levetiracetam. Die Konzentration des Hauptmetaboliten bleibt jedoch niedrig. Vermutlich verringern auch andere Substanzen, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die renale Clearance dieses Metaboliten. Die Wirkung von Levetiracetam auf Probenecid wurde nicht untersucht, und der Einfluss von Levetiracetam auf andere aktiv sezernierte Arzneimittel, wie z.B. NSAR, Sulfonamide und Methotrexat, ist unbekannt.
• -Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4–17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten Enzym-induzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• +Eine retrospektive Beurteilung der pharmakokinetischen Interaktionen bei Kindern und Jugendlichen mit Epilepsie (4 – 17 Jahre) bestätigte, dass die Zusatztherapie mit Levetiracetam die Steady-State-Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichtem Carbamazepin und Valproat nicht beeinflusst. Ähnliche Ergebnisse wurden für Topiramat und Lamotrigin beobachtet. Jedoch erhöhten enzyminduzierende Antiepileptika (z.B. Carbamazepin) die Levetiracetam-Clearance um 22% und verkürzten die Halbwertszeit von Levetiracetam um 22%. Dieser Befund wurde jedoch nicht als klinisch relevant beurteilt und eine Dosisanpassung ist nicht notwendig.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• -Es liegen keine hinreichenden und gut kontrollierten Studien mit Levetiracetam bei Schwangeren vor. Post-Marketing Daten aus drei prospektiven Schwangerschafts-Registern haben den Schwangerschaftsausgang bei über 1000 Schwangeren dokumentiert, welche während der Schwangerschaft eine Levetiracetam Monotherapie erhalten haben.
• -Während die Mehrheit der Daten nicht auf ein substantiell erhöhtes Risiko für angeborene Fehlbildungen hinweist, kann ein teratogenes Risiko nicht komplett ausgeschlossen werden. Darüber hinaus zeigen Daten aus diesen Registern und anderen Studien, dass eine Kombinationstherapie mit verschiedenen Antiepileptika mit einem höheren Risiko für teratogene Wirkungen assoziiert ist. Daher sollte, wenn möglich und indiziert, eine Monothorapie angestrebt werden.
• -Tierexperimentelle Studien haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt (s. «Präklinische Daten»).
• -Levetiracetam Actavis darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der behandelnde Arzt hält es für unverzichtbar.
• -Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen.
• -Es gibt Berichte über die Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration während der Schwangerschaft.
• -Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
• -Der Abbruch einer epileptischen Behandlung kann zur Verschlimmerung der Krankheit mit negativen Folgen für die Mutter und das ungeborene Kind führen.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter sollten von einem Spezialisten beraten werden. Für die Dauer der Behandlung wird eine sichere Methode der Empfängnisverhütung empfohlen. Wenn eine Frau plant schwanger zu werden, ist die Behandlung mit Levetiracetam zu überdenken. Wie bei anderen Antiepileptika auch, ist ein plötzlicher Abbruch der Einnahme von Levetiracetam zu vermeiden, da dies zu Entzugsanfällen oder Status epilepticus führen kann, die schwerwiegende Konsequenzen für die Frau und das ungeborene Kind haben können. Soweit möglich ist eine Monotherapie zu bevorzugen, da die Therapie mit mehreren Antiepileptika je nach Kombination mit einem höheren Risiko für kongenitale Fehlbildungen und neurologische Entwicklungsstörungen (Autismus-Spektrum-Störungen und geistige Behinderung) verknüpft sein könnte als die Monotherapie.
• +Schwangerschaft
• +Ein hoher Anteil der Post-Marketing-Daten zu schwangeren Frauen, die eine Monotherapie mit Levetiracetam erhalten haben (mehr als 1'800, von welchen die Einnahme in 1'500 Fällen im ersten Schwangerschaftstrimester erfolgte), deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere kongenitale Fehlbildungen hin. Aktuelle epidemiologische Studien mit über 1000 Kindern, welche in utero einer Monotherapie mit Levetiracetam ausgesetzt waren, weisen nicht auf ein erhöhtes Risiko für Störungen oder Verzögerungen in der neurologischen Entwicklung hin.
• +Levetiracetam kann während der Schwangerschaft angewendet werden, wenn es nach sorgfältiger Bewertung als klinisch notwendig erachtet wird. In diesem Fall wird die niedrigste wirksame Dosis empfohlen.
• +Wie auch mit anderen antiepileptischen Arzneimitteln beobachtet, können physiologische Veränderungen während der Schwangerschaft die Levetiracetam-Plasma-Konzentration beeinflussen. Eine Abnahme der Levetiracetam-Plasma-Konzentration wurde während der Schwangerschaft beobachtet. Diese Abnahme ist deutlich ausgeprägter im dritten Trimenon (bis zu 60% der Anfangskonzentration vor Schwangerschaftsbeginn).
• +Bei schwangeren Frauen, die mit Levetiracetam behandelt werden, sollte eine geeignete klinische Überwachung gewährleistet sein.
• -Levetiracetam geht in die menschliche Milch über. Das Stillen wird deshalb nicht empfohlen.
• +Levetiracetam wird in die Muttermilch ausgeschieden. Daher wird das Stillen nicht empfohlen. Sollte jedoch eine Behandlung mit Levetiracetam während der Stillzeit erforderlich sein, müssen Nutzen und Risiko einer Behandlung, unter Berücksichtigung der Bedeutung des Stillens für den Säugling, gegeneinander abgewogen werden.
• +Fertilität
• +Es liegen keine klinischen Daten vor. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.
• -Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam zusammen mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
• -Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit in erwachsenen Patienten ergaben bei partiellen Anfällen, dass bei 46,4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2,4% bzw. 2,0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit. Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
• -Unter Monotherapie bei partiellen Anfällen trat bei 49.8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
• +Der behandelnde Arzt sollte berücksichtigen, dass die folgenden Daten aus Studien stammen, in denen Levetiracetam mit anderen Antiepileptika kombiniert wurde. Es war daher nicht in allen Fällen möglich, die beobachteten unerwünschten Ereignisse einem bestimmten Arzneimittel zuzuordnen.
• +Die anhand der Studien gesammelten Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit der oralen Darreichungsformen von Levetiracetam bei fokalen Anfällen ergaben, dass bei 46.4% der erwachsenen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 42.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 2.4% bzw. 2.0% der Patienten der Levetiracetam- bzw. der Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei erwachsenen Patienten waren Somnolenz, Asthenie und Benommenheit.
• +Bei der zusammenfassenden Analyse der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit konnte keine eindeutige Dosis-Nebenwirkungs-Beziehung festgestellt werden. Die Inzidenz und der Schweregrad der zentralnervösen unerwünschten Wirkungen nahmen jedoch im Laufe der Zeit ab.
• +Unter Monotherapie trat bei 49.8% der Patienten mindestens eine Nebenwirkung auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Müdigkeit und Somnolenz.
• +Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogenen und psychopathologischen Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38.6% versus 18.6%).
• +Eine Studie bei Erwachsenen und Jugendlichen mit myoklonischen Anfällen (12 bis 65 Jahre) zeigte, dass bei 33.3% der Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 30.0% der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten, die als mit der Behandlung zusammenhängend bewertet wurden. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Somnolenz. Die Inzidenz der unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit myoklonischen Anfällen war niedriger als die bei Patienten mit fokalen Anfällen (33.3% gegenüber 46.4%).
• -Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55,4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40,2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1,0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• +Eine Studie bei Kindern (4 bis 16 Jahre) zeigte, dass bei 55.4% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam-Gruppe und bei 40.2% der Patienten der Placebo-Gruppe unerwünschte Wirkungen auftraten; 0% bzw. 1.0% der pädiatrischen Patienten der Levetiracetam- bzw. Placebo-Gruppe erlitten schwerwiegende unerwünschte Wirkungen.
• -Ausserdem wurden psychopathologische Symptome berichtet wie Agitiertheit, Depersonalisierung, Bewegungsunruhe (Hyperkinesie), Persönlichkeitsstörungen. Solche verhaltensbezogene und psychopathologische Ereignisse traten häufiger bei Kindern auf als bei Erwachsenen (38,6% versus 18,6%).
• -In einer doppelblinden, placebo-kontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an partiellen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite score» in der «per-protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere die Ergebnisse für aggressives Verhalten waren nicht schlechter als die Ausgangswerte.
• -Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert:
• -Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.
• -Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.
• -Infektionen und Infestationen
• -Häufig: Infektion, Nasopharyngitis.
• -Blut- und Lymphsystem
• -Häufig: Thrombozytopenie.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.
• -Störungen des lmmunsystems
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Stoffwechsel und Ernährung
• -Häufig: Anorexie, Gewichtszunahme.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Gewichtsverlust, Hyponatriämie.
• -Psychiatrie
• -Häufig: Agitation, Depression, emotionale Labilität/Stimmungsschwankungen, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit, Persönlichkeitsveränderungen, abnormales Denken.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: abnormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrtheitszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid.
• -Nervensystem
• -Sehr häufig: Somnolenz (5,1–16,8%).
• -Häufig: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Konvulsion, Benommenheit, Kopfschmerzen, Hyperkinesie, Tremor, Gleichgewichtsstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
• -Erfahrung nach der Zulassung: Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie.
• -Augen
• -Häufig: Diplopie, verschwommenes Sehen.
• -Ohren
• +In einer doppelblinden, placebokontrollierten pädiatrischen Sicherheitsstudie, die auf «Nicht-Unterlegenheit» prüfte, wurde bestimmt, welche kognitiven und neuropsychologischen Effekte Levetiracetam auf Kinder im Alter von 4 bis 16 Jahren, die an fokalen Anfällen leiden, hat. Levetiracetam war im Vergleich zu Placebo gleichwertig in Bezug auf die Differenz zu den Ausgangswerten des «Leiter-R Attention and Memory, Memory Screen Composite Score» in der «Per-Protocol» Patientenpopulation. Die Ergebnisse, die sich auf das Verhalten und die Gefühlslage bezogen, deuten darauf hin, dass sich aggressives Verhalten bei den mit Levetiracetam behandelten Patienten verschlechterte. Dieses Ergebnis wurde unter standardisierten Bedingungen und unter Verwendung einer validierten Messskala ermittelt (CBCL – Achenbach Child Behavior Checklist). Allerdings zeigten Studienteilnehmer, die Levetiracetam während der offenen Langzeit-Nachbeobachtungsstudie einnahmen, im Durchschnitt keine Verschlechterung des Verhaltens und der Gefühlslage; insbesondere waren die Ergebnisse für aggressives Verhalten nicht schlechter als die Ausgangswerte.
• +Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien (Erwachsene, Jugendliche und Kinder) und aus den Erfahrungen nach der Zulassung sind in der folgenden System-Organklassen-Tabelle nach Häufigkeit aufgeführt. Für klinische Versuche wird die Häufigkeit folgendermassen definiert: sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100 bis <1/10; gelegentlich: ≥1/1'000 bis <1/100; selten: ≥1/10'000 bis <1/1'000; sehr selten: <1/10'000, inklusive Einzelfälle.
• +Infektionen und parasitäre Erkrankungen
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis.
• +Selten: Infektion.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Gelegentlich: Thrombozytopenie.
• +Herzerkrankungen
• +Selten: QT-Zeit Verlängerung (EKG).
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Häufig: Anorexie.
• +Gelegentlich: Gewichtszunahme.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Depression, Feindseligkeit, Aggression, Schlaflosigkeit, Nervosität, Reizbarkeit.
• +Gelegentlich: emotionale Labilität/Stimmungsschwankung, Agitation.
• +Selten: Persönlichkeitsveränderungen, anormales Denken.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Somnolenz, Kopfschmerzen.
• +Häufig: Konvulsion, Benommenheit, Tremor, Gleichgewichtsstörungen.
• +Gelegentlich: Amnesie, Koordinationsstörungen/Ataxie, Aufmerksamkeitsstörungen, Beeinträchtigung des Gedächtnisses.
• +Selten: Hyperkinesie.
• +Augenerkrankungen
• +Gelegentlich: Diplopie, verschwommenes Sehen.
• +Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths
• -Atemwege, Thorax und Mediastinum
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Verdauungstrakt
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Pankreatitis.
• -Leber und Galle
• -Erfahrung nach der Zulassung: Leberversagen, Hepatitis, abnormale Leberfunktionstests.
• -Haut und Subkutis
• -Häufig: Hautausschlag, Ekzem, Juckreiz.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie. In mehreren Fällen von Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet.
• -Muskelskelettsystem
• -Häufig: Myalgie.
• -Erfahrungen nach der Zulassung: Muskelschwäche.
• -Allgemeine Beschwerden
• -Sehr häufig: Asthenie (1,3–11,5%), Müdigkeit (7,7–10,1%).
• -Verletzung
• -Häufig: Verletzungen.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Häufig: Hautausschlag.
• +Gelegentlich: Ekzem, Juckreiz.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Gelegentlich: Myalgie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Asthenie, Müdigkeit.
• +Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen
• +Gelegentlich: Verletzungen.
• +Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
• +Die Daten aus Erfahrungen nach der Zulassung reichen nicht aus, um eine Schätzung über die Inzidenz in der behandelten Population abzugeben.
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• +Panzytopenie (in einigen Fällen wurde eine Knochenmarkssuppression festgestellt), Agranulozytose, Leukopenie, Neutropenie.
• +Erkrankungen des lmmunsystems
• +Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms [DRESS], siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); anaphylaktische Reaktionen.
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Gewichtsverlust, Hyponatriämie.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Anormales Verhalten, Wut, Panikattacke, Ängstlichkeit, Verwirrungszustand, Halluzination, psychotische Störungen, suizidale Gedanken, Suizidversuch, Suizid, Delirium, Zwangsstörung¹.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Choreoathetose, Dyskinesie, Parästhesie, Lethargie, Gehstörungen, Aufmerksamkeitsstörungen, Enzephalopathie2, Verschlimmerung der Anfälle.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Pankreatitis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Leberversagen, Hepatitis, anormale Leberfunktionstests.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Akute Nierenschädigung.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Erythema multiforme und Alopezie (in mehreren Fällen von
• +Alopezie wurde nach dem Absetzen von Levetiracetam eine Besserung beobachtet), Angioödem.
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut3.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +¹ Im Rahmen der Überwachung nach der Markteinführung (Post-Marketing Surveillance) wurden seltene Fälle der Entwicklung von Zwangsstörungen bei Patienten mit Zwangsstörungen oder anderen psychiatrischen Störungen in der Vorgeschichte beobachtet.
• +² Fälle einer Enzephalopathie traten im Allgemeinen zu Beginn der Behandlung (wenige Tage bis zu einigen Monaten) auf und waren nach dem Absetzen der Behandlung reversibel.
• +3 Rhabdomyolyse und erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut treten bei japanischen Patienten im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten signifikant häufiger auf.
• +Es gibt auch Hinweise auf eine mögliche Prädisposition der japanischen Bevölkerung für ein neuroleptisches malignes Syndrom (NMS).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• -Symptome
• +Anzeichen und Symptome
• -Massnahmen bei Überdosierung
• -Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Leviracetam 60%, für den Metaboliten 74%.
• +Behandlung
• +Ein spezifisches Antidot für Levetiracetam ist nicht bekannt. Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch und kann eine Hämodialyse einschliessen. Die Extraktionsrate bei Dialyse beträgt für Levetiracetam 60%, für den Metaboliten 74%.
• -ATC-Code: N03AX14
• -Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat (das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids) und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
• +ATC-Code
• +N03AX14
• +Der Wirkstoff Levetiracetam ist ein Pyrrolidon-Derivat, das S-Enantiomer des α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidin-acetamids, und ist chemisch nicht mit bekannten Antiepileptika verwandt.
• -Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro und in vivo Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
• -In-vitro Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in in vitro Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2 A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
• -Levetiracetam und verwandte Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2 A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2 A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
• +Der Wirkmechanismus von Levetiracetam muss noch vollständig aufgeklärt werden, scheint sich aber von den Wirkmechanismen der bekannten antiepileptischen Arzneimittel zu unterscheiden. In-vitro- und In-vivo-Experimente deuten darauf hin, dass Levetiracetam grundlegende Zellfunktionen und die normale Neurotransmission nicht verändert.
• +In-vitro-Studien zeigen, dass Levetiracetam die intraneuronalen Ca2+-Spiegel beeinflusst, indem der durch N-Typ-Kanäle vermittelte Ca2+-Strom partiell inhibiert sowie die Freisetzung von Ca2+ aus intraneuronalen Speichern vermindert wird. Weiterhin kehrt es partiell die Reduktion der GABA- und Glycin-gesteuerten Ströme um, die durch Zink und β-Carboline induziert wird. Darüber hinaus wurde in In-vitro-Studien gezeigt, dass Levetiracetam an eine spezifische Stelle im Hirngewebe von Nagern bindet. Bei dieser Bindungsstelle handelt es sich um das synaptische Vesikelprotein 2A, von dem angenommen wird, dass es an der Vesikelfusion und der Exozytose von Neurotransmittern beteiligt ist.
• +Levetiracetam und Analoga weisen bei der Bindungsaffinität zum synaptischen Vesikelprotein 2A eine Rangfolge auf, die im audiogenen Epilepsie-Modell an der Maus mit der Potenz ihres antikonvulsiven Schutzes korreliert ist. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Interaktion zwischen Levetiracetam und dem synaptischen Vesikelprotein 2A zu dem antiepileptischen Wirkmechanismus der Substanz beizutragen scheint.
• -Zusatzbehandlung partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
• -Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte Placebo-kontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundärer Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema von maximal zwei Standard – Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
• -Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzeldosen).
• -Bei 44,6% der mit Levetiracetam und bei 19,6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der partiellen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11,4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7,2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
• +Zusatzbehandlung fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 4 Jahren mit Epilepsie
• +Die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit von Levetiracetam wurde bei über 3'000 Patienten und Probanden untersucht. Der grundlegende Nachweis der Wirksamkeit wurde durch drei randomisierte, placebokontrollierte Studien mit insgesamt 904 erwachsenen Patienten erbracht. Die Studienteilnehmer waren Patienten mit refraktärer Epilepsie, bei denen Anfälle mit oder ohne sekundäre Generalisierung auftraten, obwohl sie auf ein stabiles Dosisschema mit maximal zwei Standard–Antiepileptika eingestellt waren. In diesem Patientenkollektiv wurde ein klinisch relevanter Nutzen von Levetiracetam nachgewiesen. Levetiracetam als Zusatzbehandlung in Tagesdosen von 1000 bis 3000 mg konnte die Anfallshäufigkeit bei Patienten mit refraktärer partieller Epilepsie im Vergleich zu Placebo signifikant verringern. Die Verringerung der Anfallshäufigkeit betrug zwischen 17% und 40% gegenüber dem Ausgangswert, verglichen mit 6%–7% bei Placebo. Die Ansprechrate in der aktiven Gruppe lag zwischen 22% und 42% (Placebo: 10%–16%).
• +Bei Kindern und Jugendlichen (4 bis 16 Jahre) wurde die Wirksamkeit von Levetiracetam in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 198 Patienten und einer Behandlungsdauer von 14 Wochen untersucht. In dieser Studie erhielten die Patienten Levetiracetam in einer festen Dosierung von 60 mg/kg/Tag (aufgeteilt auf 2 Einzelgaben).
• +Bei 44.6% der mit Levetiracetam und bei 19.6% der mit Placebo behandelten Patienten war die Häufigkeit der fokalen Anfälle pro Woche im Vergleich zur Baseline um 50% oder mehr reduziert. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 11.4% der Patienten für mindestens 6 Monate und 7.2% für mindestens 1 Jahr anfallsfrei.
• +Zusatzbehandlung myoklonischer Anfälle bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit juveniler myoklonischer Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit einer Dauer von 16 Wochen bei Patienten ab 12 Jahren, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie mit myoklonischen Anfällen litten, nachgewiesen. Die Mehrzahl der Patienten hatte juvenile myoklonische Epilepsie. In dieser Studie betrug die Levetiracetam-Dosis 3000 mg/Tag, die auf zwei Einzelgaben aufgeteilt wurde. Bei 58.3% der mit Levetiracetam und bei 23.3% der mit Placebo behandelten Patienten reduzierten sich die Tage mit myoklonischen Anfällen pro Woche um mindestens 50%. Bei fortgesetzter Langzeitbehandlung waren 28.6% der Patienten für mindestens 6 Monate und 21.0% der Patienten für mindestens 1 Jahr frei von myoklonischen Anfällen.
• +
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK) Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
• -In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und die Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde zweimal täglich, in zwei gleiche Dosen geteilt, verabreicht. Bei 72,2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und 45,2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK Anfälle pro Woche.
• -Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47,4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31,5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
• -Monotherapie partieller Anfälle mit und ohne sekundärer Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
• -Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblindem Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nicht-provozierte partielle Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73,0% der mit Levetiracetam und 72,8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0,2% (95% KI: –7,8 8,2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb für 12 Monate anfallsfrei (56,6% der mit Levetiracetam bzw. 58,5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam wurde in einer 24-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten Studie untersucht, welche erwachsene Patienten, Jugendliche und eine limitierte Anzahl Kinder einschloss, die an verschiedenen Syndromen idiopathischer generalisierter Epilepsie und primär generalisierten tonisch-klonischen (PGTK-)Anfällen (juvenile myoklonische Epilepsie, juvenile Absencen-Epilepsie, kindliche Absencen-Epilepsie oder Epilepsie mit Aufwach-Grand-Mal-Anfällen) litten.
• +In dieser Studie wurden Erwachsene und Jugendliche mit 3000 mg/Tag und Kinder mit 60 mg/kg/Tag behandelt. Das Arzneimittel wurde aufgeteilt auf zwei gleich grosse tägliche Gaben, verabreicht. Bei 72.2% der mit Levetiracetam behandelten Patienten und bei 45.2% der mit Placebo behandelten Patienten zeigte sich eine 50%ige oder höhere Reduktion der PGTK-Anfälle pro Woche. Mit einer weitergeführten Langzeitbehandlung waren 47.4% der Patienten für mindestens sechs Monate und 31.5% für mindestens ein Jahr frei von tonisch-klonischen Anfällen.
• +Monotherapie fokaler Anfälle mit und ohne sekundäre Generalisierung bei Patienten ab 16 Jahren mit Epilepsie
• +Die Wirksamkeit von Levetiracetam als Monotherapie wurde in einer Nicht-Unterlegenheits-Studie im Vergleich zu kontrolliert freigesetztem (controlled release, CR) Carbamazepin in einem doppelblinden Parallelgruppen-Design bei 576 Patienten ab 16 Jahren mit neu oder kürzlich diagnostizierter Epilepsie nachgewiesen. Die Patienten mussten entweder nichtprovozierte fokale Anfälle oder generalisierte tonisch-klonische Anfälle aufweisen. Die Patienten wurden auf 400–1200 mg Carbamazepin CR/Tag oder auf 1000–3000 mg Levetiracetam/Tag randomisiert. Die Dauer der Behandlung betrug je nach Ansprechen bis zu 121 Wochen. Bei 73.0% der mit Levetiracetam und bei 72.8% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten wurde eine Anfallsfreiheit von 6 Monaten erreicht; der berechnete absolute Unterschied zwischen den Behandlungen betrug 0.2% (95%-KI: –7.8 8.2). Mehr als die Hälfte der Patienten blieb 12 Monate lang anfallsfrei (56.6% der mit Levetiracetam bzw. 58.5% der mit Carbamazepin CR behandelten Patienten).
• -Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder rassenspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• +Das pharmakokinetische Profil zeichnet sich durch Dosislinearität, verbunden mit einer geringen intra- und interindividuellen Variabilität aus. Die Clearance verändert sich nach wiederholter Anwendung nicht. Es gibt keinen Hinweis auf relevante geschlechts- oder ethnienspezifische Unterschiede oder zirkadiane Schwankungen. Das pharmakokinetische Profil bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Epilepsie ist vergleichbar.
• -Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1,3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
• +Levetiracetam wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) werden ca. 1.3 Stunden nach der Einnahme erzielt. Die orale absolute Bioverfügbarkeit beträgt nahezu 100%. Bei einer zweimal täglichen Gabe wird die Steady-State-Konzentration nach 2 Tagen erreicht. Die maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) betragen etwa 31 bzw. 43 µg/ml nach einer Einmalgabe von 1000 mg bzw. nach der wiederholten Gabe von 1000 mg zweimal täglich. Das Ausmass der Resorption wird durch Nahrungsmittel nicht beeinflusst.
• -Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0,5–0,7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.
• -Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1,6).
• +Weder Levetiracetam noch sein Hauptmetabolit werden signifikant an Plasmaproteine gebunden (<10%). Das Verteilungsvolumen von Levetiracetam beträgt annähernd 0.5–0.7 l/kg; ein Wert, der nahe am Volumen der intra- und extrazellulären Flüssigkeit liegt.
• +Es konnte eine signifikante Korrelation zwischen Speichel- und Plasmakonzentrationen aufgezeigt werden (das Verhältnis von Speichel- zu Plasmakonzentration war zwischen 1 und 1.6).
• -Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1,6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0,9% der Dosis). Weitere, nicht-identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0,6% der Dosis.
• -Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
• +Der Hauptmetabolisierungsweg ist die enzymatische Hydrolyse der Acetamidgruppe von Levetiracetam (24% der Dosis) zum inaktiven Metaboliten. Bei der Bildung dieses Metaboliten sind Isoformen des Cytochrom-P450-Systems der Leber nicht beteiligt. Die Hydrolyse der Acetamidgruppe erfolgt in verschiedenen Geweben und im Vollblut, dagegen nicht im Plasma. Weiterhin wurden zwei Nebenmetaboliten identifiziert. Der eine entsteht durch Hydroxylierung des Pyrrolidinrings (1.6% der Dosis), der andere durch Öffnung des Pyrrolidinrings (0.9% der Dosis). Weitere, nicht identifizierte Abbauprodukte haben einen Anteil von 0.6% der Dosis.
• +Weder für Levetiracetam noch für seinen inaktiven Hauptmetaboliten wurde in-vivo eine Umwandlung der Enantiomere ineinander festgestellt.
• -Die Plasmahalbwertszeit beträgt 7,2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0,96 ml/min/kg.
• -Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0,3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0,6 bzw. 4,2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden wird und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• +Die Plasmahalbwertszeit bei Erwachsenen beträgt 7.2 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 0.96 ml/min/kg.
• +Die Ausscheidung erfolgt mit ca. 95% der Dosis hauptsächlich über den Urin. Lediglich 0.3% der Dosis werden mit den Faeces ausgeschieden. Die kumulierte renale Ausscheidung von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten innerhalb der ersten 48 Stunden liegt bei 66% bzw. 24% der verabreichten Dosis. Die renale Clearance von Levetiracetam und dem Metaboliten beträgt 0.6 bzw. 4.2 ml/min/kg. Diese Werte deuten darauf hin, dass Levetiracetam über glomeruläre Filtration ausgeschieden und anschliessend tubulär rückresorbiert wird, während der Hauptmetabolit glomerulär filtriert und zusätzlich noch aktiv tubulär sezerniert wird. Die Elimination von Levetiracetam korreliert mit der Kreatinin-Clearance.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Nierenfunktionsstörungen
• +Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam-Mepha entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3.1 Stunden während der Dialyse.
• +Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
• +
• -Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion in dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Halbwertszeit von Levetiracetam verlängert sich bei älteren Patienten um etwa 40% auf 10–11 Stunden. Dies hängt mit der verminderten Nierenfunktion bei dieser Personengruppe zusammen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6,0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
• -Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) wurde Levetiracetam rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0,5–1,0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,1 ml/min/kg.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Gesamtkörperclearance von Levetiracetam und seinem Hauptmetaboliten korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Es wird daher empfohlen, die tägliche Erhaltungsdosis von Levetiracetam Actavis entsprechend der Kreatinin-Clearance bei Patienten mit mässiger bis schwerer Nierenfunktionsstörung anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei anurischen erwachsenen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium beträgt die Halbwertszeit ca. 25 Stunden zwischen zwei Dialysevorgängen bzw. 3,1 Stunden während der Dialyse. Während einer typischen, 4-stündigen Dialyse werden 51% der Levetiracetam-Dosis aus dem Plasma entfernt.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Bei Patienten mit leichter bis mässiger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist die Clearance von Levetiracetam nur unwesentlich verändert. Dagegen ist bei den meisten Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung aufgrund einer gleichzeitig vorliegenden Beeinträchtigung der Nierenfunktion die Clearance von Levetiracetam um mehr als 50% herabgesetzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -
• +Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 20 mg/kg an Kinder mit Epilepsie (6–12 Jahre) beträgt die Halbwertszeit von Levetiracetam 6.0 Stunden. Die Gesamtkörperclearance ist um etwa 30% höher als bei erwachsenen Epileptikern.
• +Nach wiederholter oraler Verabreichung (20 bis 60 mg/kg/Tag) wurde Levetiracetam bei Kindern mit Epilepsie (4 bis 12 Jahre) rasch absorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen wurden 0.5–1.0 Stunden nach der Einnahme beobachtet. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei ungefähr 5 Stunden. Die Gesamtkörperclearance beträgt 1.1 ml/min/kg.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen. Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
• -Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten, die nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• -In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryo, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-Fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
• -Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen an irgendeinem der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten kein besonderes Risiko für den Menschen erkennen.
• +Studien an Mäusen und Ratten ergaben kein karzinogenes Potential von Levetiracetam.
• +Nebenwirkungen, die bei Ratten und in geringerem Ausmass auch bei Mäusen nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auftraten und nicht in klinischen Studien beobachtet wurden, jedoch als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten sind, waren Leberveränderungen, die auf eine adaptive Reaktion hinweisen, wie z.B. erhöhtes Lebergewicht, zentrolobuläre Hypertrophie, Fettinfiltration und erhöhte Leberenzyme im Plasma.
• +In reproduktionstoxikologischen Studien an der Ratte, bei Wirkstoffspiegeln ähnlich oder höher denen beim Menschen, wirkte Levetiracetam toxisch auf die Entwicklung (vermehrte Skelettveränderungen/geringfügige Skelettanomalien, verzögertes Wachstum, erhöhte Sterblichkeit der Jungtiere). Beim Kaninchen wurden nach maternaltoxischen Dosierungen schädliche Wirkungen auf den Embryo beobachtet (Tod des Embryos, vermehrte Skelettanomalien und vermehrte Missbildungen). Der Wirkstoffspiegel, bei dem noch kein toxischer Effekt beim Kaninchen beobachtet wurde, betrug etwa das 4- bis 5-fache des Wirkstoffspiegels beim Menschen.
• +Studien mit neonatalen und juvenilen Ratten und Hunden zeigten keine für den Menschen relevanten Wirkungen auf irgendeinen der Entwicklungs- oder Reifungsendpunkte bei Dosen bis zu 1800 mg/kg/Tag. Die Exposition bei den Tieren lag deutlich über der Exposition, die beim Menschen nach maximal empfohlener Dosierung zu finden ist.
• -Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam Actavis bekannt.
• +Es ist keine Beeinflussung von diagnostischen Methoden durch Levetiracetam-Mepha bekannt.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung und für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• -Sind die Filmtabletten in Kunststoffflaschen abgepackt, so ist die Flasche nach Entnahme einer Filmtablette jeweils wieder zu verschliessen.
• +In der Originalverpackung und bei Raumtemperatur (15–25°C) lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Levetiracetam Actavis 250 mg: Blisterpackungen mit 30 Filmtabletten [B]
• -Levetiracetam Actavis 250 mg: Kunststoffflaschen mit 30 Filmtabletten [B]
• -Levetiracetam Actavis 500 mg: Blisterpackungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• -Levetiracetam Actavis 500 mg: Kunststoffflaschen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• -Levetiracetam Actavis 1000 mg: Blisterpackungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• -Levetiracetam Actavis 1000 mg: Kunststoffflaschen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten [B]
• +Levetiracetam-Mepha 250 mg: Packungen mit 30 Filmtabletten. [B]
• +Levetiracetam-Mepha 500 mg: Packungen mit 20, 100 und 200 Filmtabletten. [B]
• +Levetiracetam-Mepha 750 mg: Packungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten. [B]
• +Levetiracetam-Mepha 1000 mg: Packungen mit 30, 100 und 200 Filmtabletten. [B]
• -September 2014.
• +April 2023.
• +Interne Versionsnummer: 11.0