• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab ist für die Erstlinienbehandlung von erwachsenen Patienten mit metastasiertem oder nicht resezierbarem kolorektalem Karzinom mit fehlerhafter DNA Mismatch-Reparatur (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) indiziert.
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +YERVOY ist in Kombination mit Nivolumab und zwei Zyklen platinbasierter Chemotherapie für die Erstlinienbehandlung des metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) bei Erwachsenen ohne genomische Tumoraberrationen vom EGFR oder ALK Typ indiziert.
• -RCC, CRC
• +CRC Erstlinienbehandlung
• +Kombinationstherapie-Phase: Die empfohlene Dosierung ist 240 mg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit intravenösem YERVOY 1 mg/kg über 30 Minuten alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen.
• +Im Anschluss folgt eine zweite Phase, bei welcher Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht wird. Die erste Dosis Nivolumab als Monotherapie sollte 3 Wochen nach der letzten Dosis der Kombination von YERVOY mit Nivolumab verabreicht werden.
• +RCC, vorbehandeltes CRC
• +CRC Erstlinienbehandlung
• +In der Erstlinienbehandlung von CRC beträgt die maximale Behandlungsdauer mit Nivolumab 2 Jahre ab der ersten Dosis, mit Ausnahme von Patienten, die erst im zweiten Behandlungsjahr ein Therapieansprechen zeigen. Bei diesen Patienten kann die Behandlung mit Nivolumab, in Abwesenheit von Krankheitsfortschritt oder unzumutbarer Toxizität, für bis zu 12 zusätzliche Monate nach Beginn des Ansprechens fortgesetzt werden. Ipilimumab wird für maximal 4 Dosen verabreicht.
• +Übliche Dosierung – YERVOY in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie (NSCLC)
• +Bei Verabreichung in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie, soll zuerst Nivoluamb gegeben werden, gefolgt von YERVOY und anschliessend von der Chemotherapie am gleichen Tag. Für jede Infusion sind separate Infusionsbeutel und Filter zu verwenden.
• +Die empfohlene Dosierung ist 360 mg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg YERVOY verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie verabreicht alle 3 Wochen. Nach Abschluss von zwei Zyklen Chemotherapie wird die Behandlung mit 360 mg Nivolumab verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg YERVOY alle 6 Wochen fortgesetzt. Die Behandlung sollte bis zur Progression der Erkrankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate bei Patienten ohne Progression der Erkrankung fortgesetzt werden.
• -Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5x ULN oder Bilirubinwerten >3x ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Sicherheit und Wirksamkeit von YERVOY wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Basierend auf populationspharmakokinetischen Daten ist bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion keine spezielle Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit Transaminasewerten ≥5x ULN oder Bilirubinwerten > 3x ULN zu Therapiebeginn (Baseline) muss YERVOY mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind) wurden von den klinischen Studien mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, Patienten mit symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung, einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erfordert und Hirnmetastasen (sofern diese nicht chirurgisch reseziert oder mit stereotaktischer Strahlentherapie behandelt wurden und sich innerhalb von 3 Monaten vor Einschluss in die Studie nicht weiterentwickelt haben oder asymptomatisch sind ) wurden von den klinischen Studien mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab ausgeschlossen (siehe Abschnitte «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom
• +Patienten mit einer aktiven Autoimmunerkrankung, einem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Score ≥2 oder einem Karnofsky Performance Score (KPS) < 70%, einer symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Erkrankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit aktiven Hirnmetastasen, mit vorangegangener systemischer Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung oder mit sensibilisierenden EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen, waren von der pivotalen klinischen Studie zur Erstlinientherapie des NSCLC ausgeschlossen. Die Daten von älteren Patienten (≥75 Jahre) sind begrenzt. Bei diesen Patienten soll Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des potenziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall angewendet werden.
• +
• -Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
• +Bei Patienten mit vorbestehender Autoimmunerkrankung (AIE) deuten Daten aus Beobachtungs-studien auf ein erhöhtes Risiko für immunvermittelte unerwünschte Wirkungen nach Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor im Vergleich zu Patienten ohne vorbestehende AIE hin. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AIE auf, die aber überwiegend leicht und gut behandelbar waren.
• -Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (41,4%), Diarrhö (36%), Übelkeit (36%), Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%), Ausschlag (28,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pruritus (26%), verminderter Appetit (22,8%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20,5%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%) und Schmerzen (12,1%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
• +Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (41,4%), Diarrhö (36%), Übelkeit (36%), Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%), Ausschlag (28,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pruritus (26%), verminderter Appetit (22,8%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20,5%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%) und Schmerzen (12,1%) . Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
• -Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.
• -Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N=157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.
• +Diese unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, < 1/10); gelegentlich (≥1/1000, < 1/100); selten (≥1/10'000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt. Die Häufigkeit immunvermittelter Nebenwirkungen bei HLA-A2*0201-positiven Patienten, die in der Studie MDX010-20 mit YERVOY behandelt wurden, waren vergleichbar mit jenen im gesamten klinischen Programm.
• +Das Sicherheitsprofil von YERVOY 3 mg/kg bei chemotherapienaiven Patienten aus klinischen Studien der Phasen 2 und 3 (N = 75; behandelt), und bei behandlungsnaiven Patienten in zwei retrospektiven Beobachtungsstudien (N = 273 und N = 157) war ähnlich dem bei vorbehandeltem fortgeschrittenem Melanom.
• -Selten Autoimmune Thyroiditise, Thyroiditise, Anomale Prolaktinwerteg, Prolakting , Schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut verminderte, Thyroxin verminderte
• +Selten Autoimmune Thyroiditise, Thyroiditise, anomale Prolaktinwerteg, Prolakting, Schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut verminderte, Thyroxin verminderte
• -Häufig: Verwirrtheit, Depression
• +Häufig Verwirrtheit, Depression
• -Gelegentlich Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, , Divertikulitis, Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, erhöhte Amylasec,g
• +Gelegentlich Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Divertikulitis, Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, erhöhte Amylasec,g
• -Nicht bekannt pemphigoid
• +Nicht bekannt Pemphigoid
• -Häufig Arthralgie, Myalgie, , Muskelspasmus, Arthritis
• +Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskelspasmus, Arthritis
• -YERVOY in Kombination mit Nivolumab (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie; siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• -Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1349) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (46%), Hautausschlag (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (34%), Diarrhöe (34%), Übelkeit (26%), Pruritus (26%), Pyrexia (24%), Husten (23%), verminderter Appetit (21%), Atemnot (20%), Anämie (19%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Pneumonie (11%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 66% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und OSCC (n = 1549) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%), Müdigkeit (45%), Hautausschlag (35%), Diarrhöe (33%), Schmerzen im Bewegungsapparat (32%), Pruritus (26%), Übelkeit (25%), Pyrexia (23%), Husten (22%), verminderter Appetit (20%), Arthralgie (19%), Hypothyreose (19%), Atemnot (18%), Anämie (18%), Verstopfung (18%), , Bauchschmerzen (18%), Erbrechen (16%), Infektion der oberen Atemwege (14%), Kopfschmerzen (13%), Ödeme (13%), Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Unerwünschte Wirkungen von Grad 3-5 traten bei 64% der Patienten unter Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab auf.
• +NSCLC
• +Im Datensatz von Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und 2 Zyklen Chemotherapie beim NSCLC (n = 358) waren die häufigsten (≥10%) unerwünschten Wirkungen Müdigkeit (51%), Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), verminderter Appetit (31%), Schmerzen im Bewegungsapparat (31%), Rash (30%), Pruritus (24%), Verstopfung (23%), Husten (21%), Atemnot (20%), Erbrechen (20%), Hypothyreose (17%), Arthralgie (17%), Pyrexie (16%), Bauchschmerzen (13%), Alopezie (12%), Schwindel (11%) und Pneumonie (10%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2). Die mediane Therapiedauer betrug 6,1 Monate (Bereich: 0,0-24,4 Monate) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2,5 Monate (Bereich: 0,0-67,7 Monate) für Chemotherapie allein.
• +
• -Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• -Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• - YERVOY 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC** YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg beim Melanom*
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1549) oder mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und platinbasierter Chemotherapie (n = 358) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen mit YERVOY in Kombination mit Nivolumab (mit oder ohne Chemotherapie)
• + YERVOY 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg oder 240 mg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC** YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg beim Melanom* Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie beim NSCLC***
• -Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%) Infekt der oberen Atemwege (18%)
• -Häufig Harnweginfekt, Bronchitis Pneumonie, Bronchitis
• -Gelegentlich aseptische Meningitis
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (10%) Infekt der oberen Atemwege (18%) Pneumonie (10%)
• +Häufig Harnweginfekt, Bronchitis Pneumonie, Bronchitis Konjunktivitis, Infekt der oberen Atemwege
• +Gelegentlich aseptische Meningitis
• -Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (45%)e, Lymphozytenzahl vermindert (40%) e, Thrombozytenzahl vermindert (14%)e, Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (11%)e Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e
• -Häufig Eosinophilie Eosinophilie
• -Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief
• +Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (44%)e, Lymphozytenzahl vermindert (39%) e, Thrombozytenzahl vermindert (13%)e, Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (12%)e Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e Hämoglobinwerte vermindert (72%)e, Lymphozytenzahl vermindert (43%)e, Neutrophilenzahl vermindert (42%)e, Leukozytenzahl vermindert (39%)e, Thrombozytenzahl vermindert (26%)e
• +Häufig Eosinophilie Eosinophilie febrile Neutropenie, Eosinophilie
• +Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief
• -Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktion)
• -Gelegentlich Sarkoidose
• -Selten Sarkoidose
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• +Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktion) infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Selten Sarkoidose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• -Sehr häufig Hyperglykämie (47%)e,g, Hypoglykämie (14%)e,g, Hypothyreose (19%) Hypothyreose (18%)
• -Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb
• -Gelegentlich Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung diabetische Ketoazidoseb
• -Selten Hypoparathyroidism
• +Sehr häufig Hyperglykämie (47%)e, Hypoglykämie (14%)e, Hypothyreose (19%) Hypothyreose (18%) Hyperglykämie (48%)e, Hypoglykämie (16%)e, Hypothyreose (17%)
• +Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Thyreoiditis, Anstieg des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons
• +Gelegentlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung diabetische Ketoazidoseb Hypopituitarismus, Hypoparathyreoidismus
• +Selten Hypoparathyreoidismus
• -Sehr häufig Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalziämie (26%)e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalziämie (13%)e Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalziämie (32,8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%)
• -Häufig Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie Dehydratation Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalziämiee
• -Gelegentlich Metabolische Azidose
• +Sehr häufig Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalziämie (26%)e, verminderter Appetit (20%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalziämie (13%)e Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalziämie (32,8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%) Hyponatriämie (43%)e, Hypomagnesiämie (34%)e, Hypokalzämie (32%)e, verminderter Appetit (31%), Hyperkaliämie (25%)e, Hypokaliämie (18%)e, Hyperkalzämie (14%)e, Hypermagnesiämie (12%)e
• +Häufig Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie Dehydratation Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalziämiee Dehydratation, Hypoalbuminämie, Hypophosphatämie, Hypernatriämiee
• +Gelegentlich Metabolische Azidose
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (13%) Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%)
• -Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie periphere Neuropathie
• -Gelegentlich Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
• -Nicht bekannt Transverse Myelitisf Transverse Myelitisf
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (13%) Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%) Schwindel (11%)
• +Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie periphere Neuropathie periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis Polyneuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
• +Nicht bekannt Transverse Myelitisf Transverse Myelitisf Transverse Myelitisf
• -Häufig verschwommenes Sehen, Conjunctivitis Uveitis, verschwommenes Sehen
• -Gelegentlich Uveitis
• -Nicht bekannt seröse Netzhautablösungf Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
• +Häufig verschwommenes Sehen, Conjunctivitis Uveitis, verschwommenes Sehen trockene Augen, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis Episkleritis
• +Nicht bekannt seröse Netzhautablösungf Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
• -Häufig Tachykardie Tachykardie
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhytmie), Myokarditis Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
• -Nicht bekannt Perikarditisf Perikarditisf
• +Häufig Tachykardie Tachykardie Tachykardie, Vorhofflimmern
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhytmie), Myokarditis Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern Bradykardie
• +Nicht bekannt Perikarditisf Perikarditisf Perikarditisf
• -Häufig Hypertonie Hypertonie
• -Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• -Sehr häufig Husten (23%), Atemnot (20%) Husten (28%), Atemnot (23%)
• -Häufig Pneumonitisa, Pleuraergussa Pneumonitisa, Pleuraerguss
• +Häufig Hypertonie Hypertonie Hypertonie
• +Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
• +Sehr häufig Husten (22%), Atemnot (18%) Husten (28%), Atemnot (23%) Husten (21%), Atemnot (20%)
• +Häufig Pneumonitisa, Pleuraergussa Pneumonitisa, Pleuraerguss Pneumonitis, Pleuraerguss
• -Sehr häufig Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%) Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40,9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26,2%)e, Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a
• -Häufig Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis
• -Gelegentlich Intestinale Perforationa, Duodenitis
• -Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
• +Sehr häufig Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (33%)g, Übelkeit (25%), Bauchschmerzen (18%), Verstopfung (18%), Erbrechen (16%) Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40,9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26,2%)e, Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a Übelkeit (34%), Diarrhö (31%), Erbrechen (20%), Verstopfung (23%), Bauchschmerzen (13%), erhöhte Lipasewerte (34%), erhöhte Amylasewerte (33%)
• +Häufig Stomatitis, KolitisDyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis Stomatitis, Kolitis, Mundtrockenheit, Pankreatitis
• +Gelegentlich Intestinale Perforationa, Duodenitis
• +Selten Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie Exokrine Pankreasinsuffizienz, Zöliakie
• -Sehr häufig erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)e erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e
• -Häufig Hepatitis Hepatitis
• +Sehr häufig erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (29%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (13%)e erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e erhöhte AST (35%)e, erhöhte ALT (39%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (34%)e
• +Häufig Hepatitis Hepatitis Hepatitis, erhöhtes Gesamt-Bilirubine
• +Gelegentlich erhöhte Gamma-Glutamyltransferase
• -Sehr häufig Rash (36%)c, Pruritus (26%) Rash (57%)c, Pruritus (40%)
• -Häufig Trockene Haut, Erythem, Alopezie Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
• -Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
• -Selten Vitiligo Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b
• +Sehr häufig Rash (35%)c, Pruritus (26%) Rash (57%)c, Pruritus (40%) Rash (30%)c, Pruritus (24%), Alopezie (12%)
• +Häufig trockene Haut, Erythem, Alopezie Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria trockene Haut, Erythem, Urtikaria
• +Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus Psoriasis, Stevens-Johnson-Syndrom
• +Selten Vitiligo Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)d, Arthralgie (19%) Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%)
• -Häufig Arthritis, Muskelschwäche Arthritis
• -Gelegentlich Myositis, Gelenksteife Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b
• -Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (32%)d, Arthralgie (19%) Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%) Schmerzen im Bewegungsapparat (31%)d, Arthralgie (17%)
• +Häufig Arthritis, Muskelschwäche Arthritis Arthritis, Muskelspasmen
• +Gelegentlich Myositis, Gelenksteife Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b Polymyalgia rheumatica, Muskelschwäche
• +Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (29%)e Erhöhtes Kreatinin (25,2%)e
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung) Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis
• -Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (29%)e erhöhtes Kreatinin (25,2%)e erhöhtes Kreatinin (30%)e
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung) Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis Nephritis
• +Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%) Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%)
• -Häufig Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
• -Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• +Sehr häufig Müdigkeit (45%), Pyrexie (23%), Ödeme (13%) Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%) Müdigkeit (51%), Pyrexie (16%)
• +Häufig Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Thoraxschmerzen, Schüttelfrost
• +Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• +*** NSCLC: Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen und platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für 2 Zyklen, dann gefolgt von Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab alle 6 Wochen.
• -c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Kontaktdermatits, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption, Steven-Johnsons Syndrom und Urtikaria.
• -d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule, Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• +c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, und Arzneimittelexanthem.
• +Für die gepoolten Nebenwirkungen für Melanom wurden folgende zusätzlichen Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis und psoriasiforme Dermatitis.
• +Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe aufgenommen: follikulärer Ausschlag, pustulöser Ausschlag, papulosquamöser Ausschlag, exfoliativer Ausschlag, exfoliative Dermatitis, psoriasiforme Dermatitis, Akne, Kontaktdermatitis, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie -Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Steven-Johnsons Syndrom, Hauttoxizität, toxische Hauteruption und Urtikaria.
• +d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule.
• +Für die gepoolten Nebenwirkungen für RCC, CRC, MPM und OSCC wurden folgende zusätzliche Begriffe einbezogen: Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• -g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
• -h Diarhhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• +g Diarhhö ist ein Sammelbegriff, der Enteritis und infektiöse Enteritis umfasst.
• +h Hypothyreose ist ein Sammelbegriff, der autoimmune Hypothyreose, zentrale Hypothyreose, Thyroiditis, autoimmune Thyroiditis, chronische Thyroiditis umfasst.
• -Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n= 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n= 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• +Wenn nicht anders gekennzeichnet, beruhen die Daten bezüglich YERVOY als Monotherapie auf Patienten, die in der Phase-3-Studie beim fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanom (MDX010-20, siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entweder YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie (n = 131) oder YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit der Peptid-Vakzine gp100 (n = 380) erhalten haben. Die Behandlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 0 8,0% (36) 8% (103)
• -1-2 0 6,5% (29) 5,66% (73)
• -3-4 0 1,5% (7)* 2,2% (28)
• -5 0 0 0,2% (2)
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 2% (9) 3% (38)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 22 49
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 1,17 0.4-5.0 1,06 0.5-24.6
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 91,7% (33) 75,7% (78)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 0 8,0% (36) 7,3% (109) 7,5% (27)
• +1-2 0 6,5% (29) 5,2% (77) 5,0% (18)
• +3-4 0 1,5% (7)* 2,0% (30) 2,2% (8)
• +5 0 0 0,1% (2) 0,3% (1)
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 11,57 2,9-54,9 11,7 1,1 - 90,3 18,14 0,6-85,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 2% (9) 2,7% (40) 2,5% (9)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 22 52 14
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 1,17 0.4-5.0 1,14 0.5-24.6 1,05 0,6-3,9
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 4,21 0,7-106,6 2,2 0,1-14,0 2,29 0,1-12,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 91,7% (33) 77,1% (84) 74,1% (20)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+ 5,14 0,1+-61,4+
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 28,2% (37) 55,4% (248) 34,2% (440)
• -1-2 20,6% (27) 37,7% (169) 29,11% (375)
• -3-4 7,6% (10) 17,6% (79) 5,0% (65)
• -5 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,64* 7,0 - 10,9 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 16,3% (73) 3,4% (44)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A 98 75
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 88,9% (16)§ 90,3% (223) 92.2% (400)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 4,14§ 2,0 - 5,4 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+
• -*Grade 2-5 § Grade 2-4 + steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 28,2% (37) 55,4% (248) 34,3% (511) 33,0% (118)
• +1-2 20,6% (27) 37,7% (169) 29,2% (435) 25,7% (92)
• +3-4 7,6% (10) 17,6% (79) 5,1% (76) 7,0% (25)
• +5 0 0 0 0,3% (1)
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,64* 7,0 - 10,9 4,79 0,1-121,7 9,1 0,1-97,7 6,71 0,1-106,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 16,3% (73) 3,4% (50) 4,5% (16)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A 98 75 19
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A 1,11 0,3-12,5 1,00 0,3-15,6 1,24 0,5-11,3
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A 4,29 0,1-130,1 2,36 0,1-99,6 2,00 0,1-6,1
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 88,9% (16)§ 90,3% (223) 92,3% (465) 93,2% (110)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 4,14§ 2,0-5,4 3,0 0,1-159,4+ 2,3 0,1-113,0+ 1,43 0,1-243,0+
• +* Grade 2-5 § Grade 2-4 + steht für eine zensierte Beobachtung
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 3,1% (4) 35,5% (159) 21,2% (273)
• -1-2 2,3% (3) 16,1% (72) 13,04% (168)
• -3-4 0 19,4% (74) 8,2% (105)
• -5 0,8% (1) 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 3,43 -9,03* 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 9,2% (41) 4,1% (53)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A. 61 72
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A. 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A. 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 100% (2) § 91,2% (145) 79,9% (218)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ § 0,71 - 2,14§ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 3,1% (4) 35,5% (159) 22,2% (331) 22,3% (80)
• +1-2 2,3% (3) 16,1% (72) 14,3% (213) 15,9% (57)
• +3-4 0 19,4% (74) 7,9% (118) 6,4% (23)
• +5 0,8% (1) 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 3,43-9,03* 6,14 0,1-99,7 8,1 0,1-116,7 12,29 1,1-96,6
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 9,2% (41) 4,0% (59) 4,5% (16)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A. 61 83 16
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A. 1,21 0,4-5,2 1,21 0,4-24,8 1,27 0,6-2,4
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A. 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0 2,64 0,7-9,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 100% (2) § 91,2% (145) 80,7% (267) 78,2% (61)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ § 0,71-2,14§ 4,29 0,1-106,9 5,9 0,1+ - 143,0+ 6,14 0,7-247,1+
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 0 10,0% (45) 12,5% (161)
• -1-2 0 7,14% (32) 10,5% (135)
• -3-4 0 2,9% (13) 2,0% (26)
• -5 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 1,1% (5) 1,2% (16)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 5 26
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 84,4% (38) 74,2% (118)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 0 10,0% (45) 12,2% (181) 12,3% (44)
• +1-2 0 7,14% (32) 9,9% (148) 9,5% (34)
• +3-4 0 2,9% (13) 2,2% (33) 2,8% (10)
• +5 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 9,29 0,9-95,0 12,0 0,1 - 102,9 14,50 0,1-92,1
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 1,1% (5) 1,2% (18) 1,7% (6)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 5 28 7
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5 1,10 0,6-1,6
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7 1,00 0,3-4,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 84,4% (38) 74,9% (134) 74,4% (32)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+ 4,57 0,1-262,1+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 3% (4) 29,5% (132) 24,4% (314)
• -1-2 3% (4) 27,9% (125) 23,3% (300)
• -3-4 0 1,6% (7) 1,1% (14)
• -5 0 0 0
• -Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 1,5% (2) 8,7% (39) 3,2% (41)
• -1-2 0 6,7% (30) 1,5% (19)
• -3-4 1,5% (2) 2,0% (9) 1,7% (22)
• -5 0 0 0
• -Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 2,3% (3) 1,3% (6) 1,7% (22)
• -1-2 0,8% (1) 0,6% (3) 1,1% (14)
• -3-4 1,5% (2) 0,7% (3) 0,6% (8)
• -5 0 0 0
• -Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 1,5% (2) 4,2% (19) 4,5% (58)
• -1-2 1,5% (2) 2,7% (12) 2,95% (38)
• -3-4 0 1,5% (7) 1,6% (20)
• -5 0 0 0
• -Diabetes Mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0 1,3% (6) 1,9% (25)
• -1-2 0 0,2% (1) 1,16% (15)
• -3-4 0 1,1% (5) 0,8% (10)
• -5 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 7,14 - 19,3* 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 2,9% (13) 2,2% (28)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A. 39 69
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A. 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A. 2,86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 37,5 (8)§ 43,8% (70) 35,9% (137)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 2,0 - 9,14§** N.A. 0,4 to 155,4+ N.A. 0,3 to 185,5+
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 3% (4) 29,5% (132) 24,3% (361) 24,0% (86)
• +1-2 3% (4) 27,9% (125) 23,1% (344) 23,7% (85)
• +3-4 0 1,6% (7) 1,1% (17) 0,3% (1)
• +5 0 0 0 0
• +Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 1,5% (2) 8,7% (39) 3,4% (50) 1,4% (5)
• +1-2 0 6,7% (30) 1,6% (24) 0,6% (2)
• +3-4 1,5% (2) 2,0% (9) 1,7% (26) 0,8% (3)
• +5 0 0 0 0
• +Hypopituitarismus Inzidenz % (#) Alle Grade 2,3% (3) 1,3% (6) 1,5% (23) 0,8% (3)
• +1-2 0,8% (1) 0,6% (3) 0,9% (14) 0,5% (2)
• +3-4 1,5% (2) 0,7% (3) 0,6% (9) 0,3% (1)
• +5 0 0 0 0
• +Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 1,5% (2) 4,2% (19) 5,2% (78) 4,2% (15)
• +1-2 1,5% (2) 2,7% (12) 3,5% (52) 2,8% (10)
• +3-4 0 1,5% (7) 1,7% (26) 1,4% (5)
• +5 0 0 0 0
• +Diabetes Mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0 1,3% (6) 1,8% (27) 1,1% (4)
• +1-2 0 0,2% (1) 1,1% (17) 0,6% (2)
• +3-4 0 1,1% (5) 0,7% (10) 0,6% (2)
• +5 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 7,14 - 19,3* 8,0 0,1-118,0 9,1 0,1-102,4 14,07 1,9-75,4
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 2,9% (13) 2,2% (28) 2,2% (8)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A. 39 80 7
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A. 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9 1,01 0,6-1,8
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A. 2,86 0,1-14,0 1,9 0,1-24,3 1,86 0,1-4,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 37,5 (8)§ 43,8% (70) 36,3% (163) 43,1% (44)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 2,0 - 9,14§** N.A. 0,4-155,4+ N.A. 0,3-201,6+ 201,0 0,7-279,3+
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 42% (55) 70,1% (314) 49,5% (638)
• -1-2 41,2% (54) 62,05% (278) 45,42% (582)
• -3-4 0,8% (1) 8,0% (36) 4,1% (53)
• -5 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 3,14* 1,86 - 6,14 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A 0,9% (4) 1,0% (13)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A 23 44
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 87,5% (21)§ 65,9% (207) 69,5% (443)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 5,21§ 2,57-7,86 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 42% (55) 70,1% (314) 48,7% (724) 43,9% (157)
• +1-2 41,2% (54) 62,05% (278) 44,7% (665) 39,1% (140)
• +3-4 0,8% (1) 8,0% (36) 4,0% (59) 4,7% (17)
• +5 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 3,14* 1,86-6,14 2,0 0,1-131,6 4,7 0,1-103,7 3,43 0,1-102,4
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A 0,9% (4) 1,0% (15) 1,4% (5)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A 23 51 15
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A 0,87 0,3-2,6 0,93 0,3-168 0,85 0,5-6,8
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A 1,57 0,3-17,0 1,57 0,1-100,3 1,29 0,1-3,9
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 87,5% (21)§ 65,9% (207) 70,4% (509) 80,8% (126)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 5,21§ 2,57-7,86 11,4 0,1-150,1+ 11,7 0,1-195,0+ 12,14 0,3-303,9+
• - Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• - # 131 448 1288
• -Inzidenz % (#) Alle Grade 0 4,2% (19) 6,4% (82)
• -1-2 0 4,24% (19) 6,0% (77)
• -3-4 0 0 0,4% (5)
• -5 0 0 0
• -Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1
• -Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 0 0,4% (5)
• -Hochdosierte Kortikosteroide (mindenstens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 1 13
• -Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5
• -Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3
• -Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 78,9% (15) 92,7% (76)
• -Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+
• -+ steht für eine zensierte Beobachtung
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg oder 240 mg + Ipi 1 mg/kg Nivo 360 mg + Ipi 1 mg/kg + Chemo
• + # 131 448 1488 358
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 0 4,2% (19) 6,2% (92) 8,4% (30)
• +1-2 0 4,24% (19) 5,8% (87) 7,5% (27)
• +3-4 0 0 0,3% (5) 0,8% (3)
• +5 0 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1-98,1 3,21 0,1-66,3
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 0 0,3% (5) 0,6% (2)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindenstens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 1 15 6
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 0,3 0,3-0,3 1,25 0,5-16,5 0,95 0,5-1,3
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3 0,21 0,1-0,4
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 78,9% (15) 92,4% (85) 93,3% (28)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+ 0,14 0,1-253,0+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,7% (11/1488). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (9/1488) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Bei Patienten mit NSCLC, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg und Chemotherapie behandelt wurden, lag die Inzidenz von Enzephalitis jeglichen Grades bei 0,6% (2/358).
• +
• -YERVOY als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
• +YERVOY als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei < 1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei < 1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
• -In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.
• +In der Studie CA184-070 wurden keine immunvermittelten Nebenwirkungen (irAR) von ≥ Grad 3 für den einen Patienten im Alter von 12 Jahren oder älter berichtet, der mit Ipilimumab 3 mg/kg behandelt wurde. Bei 2 (25,0%) der 8 Patienten, die mit 5 mg/kg behandelt wurden und bei 1 (11,1%) der 9 Patienten, die mit 10 mg/kg behandelt wurden, wurden Grad 3–4 Ereignisse berichtet. Die Art der immunvermittelten Nebenwirkungen (irARs) war konsistent mit denen, die bei Erwachsenen beobachtet wurden. Über alle Gruppen verteilt wurden am häufigsten Ereignisse von irARs in den Kategorien gastrointestinal (0 [3 mg/kg], 62,5% [5 mg/kg] und 44,4% [10 mg/kg]), Leberfunktion (0 [3 mg/kg], 75,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) und Haut (0 [3 mg/kg], 25,0% [5 mg/kg], 33,3% [10 mg/kg]) berichtet. Es wurden keine neuen oder unerwarteten irARs in dieser Studie beobachtet. Es gab offenkundig keine Unterschiede im Spektrum der irARs bei Erwachsenen und Kindern und Jugendlichen.
• +Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Ipilimumab-Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern gegen Ipilimumab beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Ipilimumab-Antikörpern 7,5% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 1,6%. Bei Patienten, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab und Chemotherapie behandelt wurden und bei denen das Vorliegen von Anti-Nivolumab-Antikörpern oder neutralisierenden Antikörpern beurteilt werden konnte, betrug die Inzidenz von Anti-Nivolumab-Antikörpern 33,8% und die Inzidenz von neutralisierenden Antikörpern 2,6%.
• +
• -Die Sicherheit von Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kg oder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis < 18 Jahren (einschließlich 20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20 % der pädiatrischen Patienten) bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3%) und makulopapulöser Ausschlag (21,2%). Die Mehrzahl der für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30%) trat(en) eine oder mehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.
• +Die Sicherheit von Ipilimumab (1 mg/kg alle 3 Wochen) in Kombination mit Nivolumab (1 mg/kg oder 3 mg/kg für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 3 mg/kg als Monotherapie alle 2 Wochen) wurde bei 33 pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis < 18 Jahren (einschließlich 20 Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren) mit rezidivierenden oder refraktären soliden oder hämatologischen Tumoren, einschließlich fortgeschrittenen Melanomen, in der klinischen Studie CA209070 untersucht. Das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten war allgemein dem Sicherheitsprofil ähnlich, das bei Erwachsenen beobachtet wurde, die mit Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab behandelt wurden. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mindestens 20% der pädiatrischen Patienten) bei Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab waren Ermüdung/Fatigue (33,3%) und makulopapulöser Ausschlag (21,2%). Die Mehrzahl der für Ipilimumab in Kombination mit Nivolumab berichteten Nebenwirkungen war vom Schweregrad 1 oder 2. Bei zehn Patienten (30%) trat(en) eine oder mehrere Nebenwirkung(en) vom Grad 3 bis 4 auf.
• +Open-label Phase 3 Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab vs. Chemotherapie in Patienten mit metastasiertem dMMR oder MSI-H CRC ohne Vorbehandlung (CA209-8HW)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie 480 mg alle 4 Wochen zur Erstlinienbehandlung des metastasierten, nicht resezierbaren kolorektalen Karzinoms mit bekanntem dMMR oder MSI-H Status wurde in einer randomisierten, mehrarmigen, open-label Phase 3 Studie untersucht (CA209-8HW). dMMR oder MSI-H Status wurde nach lokaler Standardmethode mittels PCR, NGS oder IHC assays bestimmt. Zentralisierte Beurteilung des MSI-H Status mittels PCR Test (Idylla MSI) und dMMR Status mittels IHC Test (Omnis MMR) wurde retrospektiv an Tumorproben durchgeführt, welche für lokale dMMR/MSI-H Status Bestimmung verwendet worden waren. Patienten, mit einem zentral bestätigten dMMR/MSI-H Status mittels PCR oder IHC Test, bildeten die primäre Wirksamkeitspopulation. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, einer aktiven Autoimmunerkrankung, welche unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva waren oder mit einem Immuncheckpoint-Inhibitor behandelt worden waren, wurden von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Tumor Lokalisierung (links vs rechts). Patienten die in den Chemotherapie Arm randomisiert wurden, konnten nach Progression, beurteilt durch BICR, Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab erhalten.
• +Insgesamt 303 vorher unbehandelte Patienten mit metastatischer Erkrankung wurden in der Studie randomisiert, 202 Patienten auf Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 101 Patienten auf Chemotherapie. Von diesen hatten 255 einen zentral bestätigten dMMR/MSI-H Status, 171 im Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab Arm und 84 im Chemotherapie Arm. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 240 mg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen. Patienten im Chemotherapie Arm erhielten mFOLFOX6 (Oxaliplatin, Leucovorin und Fluorouracil) mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab: Oxaliplatin 85 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 als Bolus, gefolgt von Fluorouracil 2400 mg/m2 über 46 Stunden alle 2 Wochen; Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2 konnte alle 2 Wochen vor mFOLFOX gegeben werden. Alternativ konnten Patienten auch FOLFIRI (Irinotecan, Leucovorin und Fluorouracil), mit oder ohne Bevacizumab oder Cetuximab erhalten: Irinotecan 180 mg/m2, Leucovorin 400 mg/m2 und Fluorouracil 400 mg/m2 als Bolus, gefolgt von Fluorouracil 2400 mg/m2 über 46 Stunden alle 2 Wochen; Bevacizumab 5 mg/kg oder Cetuximab 500 mg/m2 konnte alle 2 Wochen vor FOLFIRI gegeben werden. Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zum Fortschreiten der Krankheit, inakzeptabler Toxizität oder im Fall von Nivolumab plus Ipilimumab für maximal 24 Monate. Patienten, welche die Kombinationstherapie aufgrund einer Nebenwirkung abbrechen mussten, die Ipilimumab zugeschrieben wurde, durften die Behandlung mit Nivolumab Monotherapie fortsetzen. Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab konnte über eine Krankheitsprogression gemäss RECIST 1.1 Kriterien hinaus gegeben werden, falls nach Einschätzung des behandelnden Arztes ein klinischer Nutzen bestand und die Therapie vertragen wurde. Nivolumab mit oder ohne Ipilimumab wurde bei 37,5 % der Patienten über die radiologische Progression hinaus fortgesetzt. Tumorbeurteilungen gemäss RECIST 1.1 Kriterien wurden bis 24 Wochen alle 6 Wochen durchgeführt, danach alle 8 Wochen bis Woche 96, danach alle 16 Wochen bis Woche 146 und danach alle 24 Wochen.
• +Das mediane Alter aller randomisierten Patienten betrug 63 Jahre (Bereich: 21 bis 87), mit 46% ≥65 Jahre und 18% ≥75 Jahre; 46% waren männlich und 86% waren weiss. Bei Studienbeginn hatten alle Patienten eine metastasierte Erkrankung. ECOG Performance Status bei baseline war 0 (54%) oder 1 (46%). Die Tumorlokalisation war rechts bei 68% und links bei 32% der Patienten. 39 Patienten hatten ein bestätigtes Lynch Syndrom von den 223 Patienten, bei welchen der Status bekannt war. Die Baseline Charakteristika der Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status waren konsistent mit allen randomisierten Patienten. Von den 101 Patienten, welche auf den Chemotherapie Arm randomisiert wurden, erhielten 88 mindestens 1 Dosis der Studienchemotherapie, 58% davon Oxaliplatin-haltige Kombinationen und 42% Irinotecan-haltige Kombinationen. Zusätzlich erhielten 66 Patienten eine zielgerichtete Therapie, entweder Bevacizumab (64%) oder Cetuximab (11%).
• +Primärer Wirksamkeitsendpunkt war PFS gemäss RECIST 1.1 Kriterien, beurteilt durch BICR. Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren ORR beurteilt durch BICR und OS.
• +Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Interimsanalyse und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS für Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab im Vergleich zur Chemotherapie. Bei einem medianen follow-up von 31,5 Monaten (Bereich: 6,1 bis 48,4 Monate; follow-up definiert als die Zeit zwischen Randomisierungsdatum und klinischem cutoff Datum), wurde eine Progression der Krankheit bei 48 von 171 Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status im Nivolumab plus Ipilimumab Arm (28%) und bei 52 von 84 Patienten mit zentral bestätigtem dMMR/MSI-H Status im Chemotherapie Arm (62%) beobachtet. Die HR für PFS betrug 0,21 (95% KI: 0,14; 0,32, p-value <0,0001), das mediane PFS wurde nicht erreicht im Nivolumab plus Ipilimumab Arm (95% KI: 38,4; NR) und betrug 5,9 Monate (95% KI: 4,4; 7,8) im Chemotherapie Arm.
• +Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse wurden die weiteren Endpunkte aufgrund der hierarchischen Teststrategie nicht getestet. Zum Zeitpunkt des klinischen Cut-off-Datums am 12. Oktober 2023 waren im Nivolumab plus Ipilimumab Arm 22,0% der Patienten verstorben, während dieser Anteil im Chemotherapie Arm bei 42,0% lag.
• +Open-label Studie von Nivolumab als Monotherapie oder in Kombination mit Ipilimumab in metastasiertem MSI-H oder dMMR CRC nach vorgängiger Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie (CA209-142)
• +
• -Ingesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Ipilimumab 1 mg/kg plus Nivolumab 3 mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
• +Ingesamt erhielten 119 Patienten die Kombinationsbehandlung (Ipilimumab 1 mg/kg plus Nivolumab 3mg/kg am gleichen Tag alle 3 Wochen für 4 Dosen, danach Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen). Die Behandlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Behandlung nicht mehr toleriert wurde. Tumorbewertungen wurden alle 6 Wochen, für bis zu 24 Wochen, und anschliessend alle 12 Wochen durchgeführt. Wirksamkeitsbewertungen umfassten die bestätigte objektive Ansprechrate (ORR), beurteilt durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (IRRC), die Dauer des Ansprechens und die Zeit bis zum Ansprechen, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen wurden in einer randomisierten Open-Label Phase 3 Studie (CA209743) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem und bisher unbehandeltem malignem pleuralem Mesotheliom und ohne palliative Radiotherapie innerhalb 14 Tagen der ersten Studienbehandlung eingeschlossen. Patienten mit primitivem Peritoneal-, Perikard-, Testis- oder Tunica vaginalis-Mesotheliom, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung, einer aktiven Autoimmunerkrankung oder einem Krankheitsbild, das eine systemische Immunsuppression erforderte, sowie Patienten mit Hirnmetastasen (ausser chirurgisch resezierte oder mit stereotaktischer Radiotherapie behandelte, die innerhalb 3 Monaten vor Einschluss in die Studie keine Entwicklung gezeigt hatten) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach Histologie (epithelioid vs. sarcomatoid oder Subtypen mit gemischter Histologie) und Geschlecht (männlich vs. weiblich).
• - PD-L1<1% PD-L1 ≥1% PD-L1<1% PD-L1 ≥1%
• - Nivo+Ipi vs. Chemo (N=47 vs 62) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=173 vs 162) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=10 vs 16) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=59 vs 57)
• +PD-L1<1% PD-L1 ≥1% PD-L1<1% PD-L1 ≥1%
• +Nivo+Ipi vs. Chemo (N=47 vs 62) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=173 vs 162) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=10 vs 16) Nivo+Ipi vs. Chemo (N=59 vs 57)
• -Median OS (95% CI), mo 17.3 (10.1, 24.6) vs. 18.1 (14.1, 22.0) 18.0 (17.1, 21.9) vs. 15.5 (13.6, 20.5) 15.7 (4.8, 24.8) vs. 11.8 (6.9, 15.6) 16.9 (12.3, 25.2) vs. 7.7 (6.9, 9.8)
• +Median OS (95% CI), mo 17.3 (10.1, 24.6) vs. 18.1 (14.1, 22.0) 18.0 (17.1, 21.9) vs. 15.5 (13.6, 20.5) 15.7 (4.8, 24.8) vs. 11.8 (6.9, 15.6) 16.9 (12.3, 25.2) vs. 7.7 (6.9, 9.8)
• +Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)
• +Randomisierte Phase 3 Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie vs. 4 Zyklen platinbasierte Chemotherapie (CA2099LA)
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen und 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie zur Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms wurden in einer randomisierten, open-label Phase 3 Studie (CA2099LA) untersucht. Die Studie schloss Patienten (18 Jahre oder älter) mit histologisch bestätigtem Stadium IV oder rezidivierendem NSCLC (gemäss 7. Klassifikation der International Association for the Study of Lung Cancer), ECOG Performance Status 0 oder 1 und ohne vorangegangene Therapie (einschliesslich EGFR und ALK Inhibitoren) ein. Die Patienten wurden unabhängig von ihrem PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mit bekannten EGFR Mutationen oder ALK Translokationen, die auf eine verfügbare zielgerichtete Inhibitortherapie ansprechen, sowie Patienten mit unbehandelten Hirnmetastasen, karzinomatöser Meningitis, aktiver Autoimmunerkrankung oder Begleiterkrankungen welche systemische Immunsuppression erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten eingeschlossen werden, wenn sie mindestens 2 Wochen vor der Aufnahme wieder den neurologischen Ausgangszustand (Baseline) erreicht hatten und entweder die Kortikosteroide gestoppt waren oder wenn sie unter einer stabilen oder abnehmenden Dosis von <10 mg Prednison-Äquivalenten täglich waren.
• +Die Patienten wurden 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 360 mg intravenös verabreicht über 30 Minuten alle 3 Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg intravenös verabreicht über 30 Minuten alle 6 Wochen und platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für zwei Zyklen, oder platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für 4 Zyklen; Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie konnten optional eine Erhaltungstherapie mit Pemetrexed erhalten. Die Randomisierung war stratifiziert nach PD-L1 Expression des Tumors (≥1% vs < 1%), Histologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) und Geschlecht (Männer vs. Frauen).
• +Platinbasierte Chemotherapie bestand aus Carboplatin (AUC 5 oder 6) und Pemetrexed 500 mg/m2 oder Cisplatin 75 mg/m2 und Pemetrexed 500 mg/m2 für nicht-plattenepitheliales NSCLC und Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel 200 mg/m2 für plattenepitheliales NSCLC.
• +Die Behandlung wurde bis zur Progression, inakzeptabler Toxizität oder für bis zu 24 Monaten bei Patienten ohne Krankheitsprogression fortgesetzt. Die Behandlung konnte über die Krankheitsprogression hinaus fortgesetzt werden, falls der Patient klinisch stabil war und gemäss Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Benefit erzielte. Patienten, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses absetzten, welches Ipilimumab zugeschrieben wurde, konnten die Behandlung mit Nivolumab Monotherapie fortsetzen. Tumorbewertungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen nach der ersten Dosis der Studienmedikation und danach alle 12 Wochen bis zur Progression der Erkrankung oder bis zur Beendigung der Studienmedikation durchgeführt.
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survivial, OS). Zusätzliche Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und Ansprechdauer gemäss BICR (Blinded Independent Central Review).
• +Insgesamt wurden 719 Patienten randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie (n = 361) oder platinbasierte Chemotherapie alleine (n = 358) zu erhalten. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Bereich: 26-86) mit 51% im Alter von ≥65 Jahren und 10% im Alter von ≥75 Jahren, 89% der Patienten war weiss und 70% männlich. Der ECOG Performance Status zu Studienbeginn war 0 (31%) oder 1 (68%), 57% hatten eine PD-L1-Expression ≥1% und 37% eine PD-L1-Expression < 1%, 31% hatten eine plattenepitheliale und 69% eine nicht-plattenepitheliale Histologie, 17% hatten Hirnmetastasen und 86% der Patienten waren frühere/aktive Raucher.
• +Die Studie zeigte zum Zeitpunkt der vordefinierten Interimsanalyse (Primäranalyse) nach 351 Ereignissen (87% der für die finale Analyse geplanten Anzahl Ereignisse) eine statistisch signifikante Verbesserung des OS, PFS und ORR für Patienten, die in den Behandlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und platinbasierter Chemotherapie randomisiert worden waren gegenüber platinbasierter Chemotherapie allein. Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 8,1 Monate.
• +Das mediane OS betrug 14,1 Monate (95% KI: 13,24; 16,16) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 10,7 Monate (95% KI: 9,46; 12,45) für Chemotherapie. Die HR betrug 0,69 (96,71% KI: 0,55; 0,87; Log-Rank-stratifizierter p-Wert=0.0006). Die OS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 80,9% (76,4; 84,6) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 72,3% (67,4; 76,7) für Chemotherapie.
• +Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie zeigte ebenfalls eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS im Vergleich zur Chemotherapie, mit einer HR von 0.70 (97,48% KI: 0,57; 0,86; Log-Rank-stratifizierter p-Wert = 0.0001). Das mediane PFS betrug 6,83 Monate (95% KI: 5,55; 7,66) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 4,96 Monate (95% KI: 4,27; 5,55) für Chemotherapie. Die PFS-Rate (95% KI) nach 6 Monaten betrug 51,7% (46,2; 56,8) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 35,9% (30,5; 41,3) für Chemotherapie.
• +Die ORR gemäss BICR betrug 37,7% (95% KI: 32,7; 42,9) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 25,1% (95% KI: 20,7; 30,0) für Chemotherapie, mit einer medianen Ansprechdauer von 10,0 Monaten (95% KI: 8,21; 13,01) respektive 5,1 Monaten (95% KI: 4,34; 7,00).
• +Nach einer Nachbeobachtungszeit von etwa 5 Jahren betrug das mediane OS 15,80 Monate (95% KI: 13,93; 19,71) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 10,96 Monate (95% KI: 9,49; 12,71) für Chemotherapie. Die HR betrug 0,73 (95% KI: 0,62; 0,85). Die minimale Nachbeobachtungszeit für OS betrug 57,3 Monate. Die OS-Rate (95% KI) nach 60 Monaten betrug 18,5% (14,6; 22,7) für Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab und Chemotherapie und 10,7% (7,7; 14,3) für Chemotherapie.
• +
• -Die Studie CA184-070 war eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalierungsstudie zu YERVOY, bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis ≤21 Jahren mit messbaren/evaluierbaren, nicht behandelbaren, rezidivierenden oder refraktären soliden malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative Behandlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten <12 Jahre und 20 Patienten ≥12 Jahre eingeschlossen. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle 12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Krankheitsprogression vorlagen. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die 12 Jahre oder älter waren, wurde bei 3 Patienten 5 mg/kg YERVOY und bei 2 Patienten 10 mg/kg YERVOY verabreicht. Bei 2 Patienten unter der YERVOY-Dosis von 5 mg/kg wurde eine stabile Erkrankung erreicht, eine davon mit einer Dauer von >22 Monaten.
• -Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis <18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95 % KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.
• +Die Studie CA184-070 war eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalierungsstudie zu YERVOY, bei pädiatrischen Patienten im Alter von ≥1 bis ≤21 Jahren mit messbaren/evaluierbaren, nicht behandelbaren, rezidivierenden oder refraktären soliden malignen Tumoren ohne Aussicht auf kurative Behandlung durch eine Standardtherapie. In die Studie waren 13 Patienten < 12 Jahre und 20 Patienten ≥12 Jahre eingeschlossen. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht und danach alle 12 Wochen sofern keine dosislimitierende Toxizität (DLT) oder Krankheitsprogression vorlagen. Die primären Endpunkte waren Sicherheit und Pharmakokinetik (PK). Von den Patienten mit fortgeschrittenem Melanom, die 12 Jahre oder älter waren, wurde bei 3 Patienten 5 mg/kg YERVOY und bei 2 Patienten 10 mg/kg YERVOY verabreicht. Bei 2 Patienten unter der YERVOY-Dosis von 5 mg/kg wurde eine stabile Erkrankung erreicht, eine davon mit einer Dauer von > 22 Monaten.
• +Die Studie CA184-178 war eine nicht-randomisierte, multizentrische, offene Phase-II-Studie bei jugendlichen Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit zuvor behandeltem oder unbehandeltem, nicht resezierbarem malignem Melanom im Stadium III oder IV. YERVOY wurde alle 3 Wochen für 4 Dosen verabreicht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die 1-Jahres Überlebensrate. Das Gesamtüberleben (OS) wurde als Sekundärendpunkt ebenfalls bewertet. Die Tumorbeurteilung wurde in Woche 12 durchgeführt. Alle Patienten wurden mindestens 1 Jahr lang beobachtet. 3 mg/kg YERVOY wurde 4 Patienten und 10 mg/kg YERVOY wurde 8 Patienten verabreicht. Die meisten Patienten waren männlich (58%) und kaukasisch (92%). Das mediane Alter lag bei 15 Jahren. Die 1-Jahres OS-Rate (95% KI) betrug 75% (12,8; 96,1) unter 3 mg/kg YERVOY und 62,5% (22,9; 86,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Die BORR (95% KI) betrug 0% (0; 60,2) unter 3 mg/kg YERVOY und 25% (3,2; 65,1) unter 10 mg/kg YERVOY. Das mediane OS (95% KI) betrug 18,2 Monate (8,9; 18,2) unter 3 mg/kg YERVOY und wurde nicht erreicht (5,2; NE) unter 10 mg/kg YERVOY.
• -Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m²/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m²/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m² intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• -Die Baseline-Charakteristika waren in allen drei Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26-90 Jahre) mit 46,6 % im Alter von ≥65 Jahren. 82,2% der Patienten waren männlich, 70,6% waren Asiaten und 25,6% waren weiss. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (98,0%) oder adenosquamöses Karzinom (1,9%) des Ösophagus.
• +Die Studie schloss erwachsene Patienten mit zuvor unbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem OSCC ein. Die Patienten wurden ungeachtet von ihrem tumoralen PD-L1-Status eingeschlossen. Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen, das für Radiochemotherapie oder Resektion nicht geeignet war. Vorherige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemotherapie, Radiotherapie oder Radiochemotherapie war erlaubt, falls die Behandlung als Teil einer Therapie mit kurativer Intention vor Studieneinschluss stattfand. Patienten mit baseline Performance Score ≥2, symptomatischen Hirnmetastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, unter systemischer Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva und Patienten mit hohem Risiko von Blutungen oder Fisteln aufgrund von sichtbarer Invasion des ösophagealen Tumors in angrenzende Organe waren von der Studie ausgeschlossen. Die Randomisierung war stratifiziert nach tumoralem PD-L1 Status (≥1% vs. < 1% oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. restliches Asien vs. Rest der Welt), ECOG Performance Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤1 vs. ≥2). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war PFS (gemäss BICR) und OS in Patienten mit tumoraler PD-L1 Expression ≥1%. Sekundäre Endpunkte der prä-spezifizierten Testhierarchie umfassten OS, PFS (gemäss BICR) und ORR (gemäss BICR) in allen randomisierten Patienten. Insgesamt 970 Patienten wurden randomisiert, um entweder Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab (n=325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n=321) oder Chemotherapie (n=324) zu erhalten. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm erhielten Nivolumab 3 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm erhielten Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Patienten im Chemotherapie Arm erhielten Fluorouracil 800 mg/m2/d intravenös an den Tagen 1 bis 5 (für 5 Tage) und Cisplatin 80 mg/m2 intravenös am Tag 1 (eines 4 Wochen Zyklus). Die Behandlung wurde fortgesetzt bis zur Progression der Krankheit, Unverträglichkeit oder bis maximal 24 Monate. Patienten im Nivolumab plus Ipilimumab Arm, welche die Kombinationsbehandlung aufgrund einer unerwünschten Wirkung, welche Ipilimumab zugeschrieben wurde, abbrechen mussten, durften mit Nivolumab als Monotherapie weiterbehandelt werden. Patienten im Nivolumab plus Chemotherapie Arm bei welchen entweder Fluorouracil oder Cisplatin abgesetzt werden mussten, durften mit den anderen Komponenten der Behandlung fortfahren. Tumor-Beurteilungen per RECIST v1.1 wurden alle 6 Wochen bis Woche 48 und danach alle 12 Wochen durchgeführt.
• +Die Baseline-Charakteristika waren in allen drei Gruppen allgemein ausgeglichen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26-90 Jahre) mit 46,6% im Alter von ≥65 Jahren. 82,2% der Patienten waren männlich, 70,6% waren Asiaten und 25,6% waren weiss. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes Plattenepithelkarzinom (98,0%) oder adenosquamöses Karzinom (1,9%) des Ösophagus.
• +YERVOY in Kombination mit Nivolumab und 2 Zyklen Chemotherapie
• +Bei der Verabreichung von Ipilimumab 1 mg/kg alle 6 Wochen in Kombination mit Nivolumab 360 mg alle 3 Wochen und Chemotherapie stieg die CL von Ipilimumab ungefähr um 22% und die CL von Nivolumab sank ungefähr um 10%, was als klinisch nicht relevant angesehen wird.
• +
• -Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis <18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.
• +Basierend auf einer Populations-PK-Analyse unter Verwendung von verfügbaren gepoolten Daten von 565 Patienten aus 4 Phase-2-Erwachsenenstudien (N=521) und 2 pädiatrischen Studien (N=44) nahm die Clearance (CL) von Ipilimumab mit steigendem Ausgangskörpergewicht zu. Das Alter (2-87 Jahre) hatte keine klinisch wichtige Auswirkung auf die CL von Ipilimumab. Die geschätzte geometrische mittlere CL beträgt bei jugendlichen Patienten im Alter von ≥12 bis < 18 Jahren 8,72 ml/h. Expositionen bei Jugendlichen sind vergleichbar mit denen bei Erwachsenen, die die gleiche mg/kg-Dosis erhalten. Basierend auf der Simulation in Erwachsenen und pädiatrischen Patienten wird eine vergleichbare Exposition bei Erwachsenen und Jugendlichen in der empfohlenen Dosis von 3 mg/kg alle 3 Wochen erreicht.
• -Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25 °C und 2-8°C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) aufbewahrt werden.
• +Dieses Arzneimittel enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimittel nach Anbruch der Durchstechflasche sofort verdünnt und infundiert werden. Für das verdünnte Konzentrat (zwischen 1 und 4 mg/ml) konnte bei Lagertemperaturen von 25°C und 2-8°C eine chemische und physikalische Stabilität von 24 Stunden nach Anbruch nachgewiesen werden. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, kann sie bis zu 24 Stunden im Kühlschrank (2 bis 8°C) oder bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) aufbewahrt werden.
• -Oktober 2024
• +November 2024