• -Sonstige Organsystemeb: (z.B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis, Diabetes mellitus Typ 1) ·Immunvermittelte Nebenwirkungen ≥ Grad 3c ·Immunvermittelte Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsupprimierende Therapie ansprechen ·Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie
• +Sonstige Organsystemeb: (z.B. Nephritis, Pneumonitis, Pankreatitis, nicht-infektiöse Myokarditis, Diabetes mellitus Typ 1, transverse Myelitis) ·Immunvermittelte Nebenwirkungen ≥ Grad 3c ·Immunvermittelte Augenerkrankungen ≥ Grad 2, die NICHT auf eine topische immunsupprimierende Therapie ansprechen ·Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie ·Alle Grade Immunvermittelte transverse Myelitis
• -Hepatisch: Grad 2b (>3,0-5,0x ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0x ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins
• -Haut: Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie
• -Endokrin: Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie
• -Neurologisch: Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)
• -Sonstige mässige Nebenwirkungenc
• +Hepatisch: Grad 2b (>3,0-5,0x ULN) Erhöhungen der AST, ALT oder Grad 2b (>1,5-3,0x ULN) Erhöhung des Gesamtbilirubins
• +Haut: Mässiger bis schwerer (Grad 3)b Hautausschlag oder grossflächiger/starker Pruritus, unabhängig von der Ätiologie
• +Endokrin: Schwere Nebenwirkungen an den endokrinen Drüsen wie Hypophysitis und Thyreoiditis, die mit einer Hormonersatztherapie oder einer hochdosierten immunsupprimierenden Therapie nicht adäquat kontrolliert werden können Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 3 Hyperglykämie
• +Neurologisch: Mässige (Grad 2)b ungeklärte motorische Neuropathie, Muskelschwäche oder sensorische Neuropathie (über mehr als 4 Tage)
• +Sonstige mässige Nebenwirkungenc
• -Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Pneumonitis Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Diarrhö oder Kolitis Grad 3 oder 4a Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Erhöhung AST, ALT oder Gesamt-Bilirubin Grad 3 oder 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Kreatinin-Erhöhung Grad 4 Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Hypothyreose Grad 4 Hyperthyreose Grad 4 Hypophysitis Grad 4 Nebenniereninsuffizienz Grad 3 oder 4 Diabetes mellitus Typ 1 mit Grad 4 Hyperglykämie Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• -Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Verdacht auf Stevens-Johnson Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) Die Verabreichung aufschieben
• + Hautausschlag Grad 4 SJS/TEN bestätigt Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +Immunvermittelte Myelits Alle Grade Die Behandlung dauerhaft absetzen
• +
• -Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Grad 3 Myokarditis Die Behandlung dauerhaft absetzen
• + Grad 4 oder wiederauftretende Grad 3; andauernde Grad 2 oder 3 trotz Behandlungsanpassung; wenn die Kortikosteroid-Dosis nicht auf täglich 10 mg Prednison oder äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids reduziert werden kann Die Behandlung dauerhaft absetzen
• -• Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
• -• trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.
• +·Grad 4 oder wiederauftretenden Grad 3 Nebenwirkungen;
• +·trotz Behandlungsanpassung andauernden Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen.
• +Nach Markteinführung wurden unter Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren Fälle von transverser Myelitis beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.
• +Nach Markteinführung wurden unter Behandlung mit Immun-Checkpoint-lnhibitoren Fälle von transverser Myelitis beobachtet. Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine Myelitis hindeuten.
• +
• -Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Diarrhö (27%), Ausschlag (27%), Pruritus (27%), Müdigkeit (24%), Übelkeit (24%), Erbrechen (12%), verminderter Appetit (11%) und Bauchschmerzen (11%). Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
• +Bei Patienten, die in der Studie MDX010-20 3 mg/kg YERVOY als Monotherapie erhielten, waren die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen (≥10% der Patienten) Müdigkeit (41,4%), Diarrhö (36%), Übelkeit (36%), Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%), Ausschlag (28,8%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pruritus (26%), verminderter Appetit (22,8%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (21%), Erbrechen (20,5%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%) und Schmerzen (12,1%) . Die Mehrzahl dieser Nebenwirkungen waren leicht bis mässig (Grad 1 oder 2). Die Behandlung mit YERVOY wurde bei 10% der Patienten wegen Nebenwirkungen abgebrochen.
• -Gelegentlich Sepsisb, Septischer Schockb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege
• +Gelegentlich Sepsisb, Harnweginfektion, Infektion der Atemwege
• +Selten Septischer Schockb, Pneumonia
• +
• -Häufig Anämiec, Lymphopenie
• -Gelegentlich Hämolytische Anämieb, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Neutropenie
• +Häufig Anämie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie
• +Gelegentlich Hämolytische Anämieb, Eosinophilie,
• +Nicht bekannt hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• -Gelegentlich Überempfindlichkeit, infusionsbedingte Reaktionen
• -Sehr selten Anaphylaktische Reaktion (Schock), Sarkoidosed
• -Nicht bekannt Graft-versus-Host-Diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytose, Abstossung eines soliden Organtransplantatsf
• +Gelegentlich Überempfindlichkeit, positive antinukleäre Antikörpere
• +Sehr selten Anaphylaktische Reaktion
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf
• -Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Hyperthyreosec, Hypogonadismus, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blutg, Verminderung des Cortisolspiegelsg, Verminderung des Corticotropinspiegelsg, Verminderung des Testosteronspiegelsg
• -Selten Anomale Prolaktinwerteg
• +Gelegentlich Nebenniereninsuffizienzc, Sekundäre Nebenniereninsuffizienze, Hyperthyreosec, Hypogonadismus, Anstieg des thyreotropen Hormons im Blutg, Verminderung des Cortisolspiegelsg, Verminderung des Corticotropinspiegelsg, Verminderung des Testosteronspiegelsg
• +Selten Autoimmune Thyroiditise, Thyroiditise, Anomale Prolaktinwerteg, Prolakting , Schilddrüsenstimulierendes Hormon im Blut verminderte, Thyroxin verminderte
• -Sehr häufig verminderter Appetit (11%)
• -Häufig Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme
• -Gelegentlich Hyponatriämie, Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom
• -Selten Diabetes mellitus Typ 1 (einschliesslich diabetischer Ketoazidosei)
• +Sehr häufig verminderter Appetit (22,8%)
• +Häufig Dehydratation, Hypokaliämie, Gewichtsabnahme, Hyponatriämie
• +Gelegentlich Alkalose, Hypophosphatämie, Tumorlysesyndrom, Hypokalkaemiae
• +Selten Diabetes mellitus Typ 1 (einschliesslich diabetischer Ketoazidose)i
• -Häufig Verwirrtheit
• -Gelegentlich Veränderung der psychischen Verfassung, Depression, verminderte Libido
• +Häufig: Verwirrtheit, Depression
• +Gelegentlich Veränderung der psychischen Verfassung, verminderte Libido
• -Häufig Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie
• -Gelegentlich Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie
• +Häufig Periphere sensorische Neuropathie, Schwindel, Kopfschmerzen, Lethargie, kraniale Neuropathie, Gehirnödeme, periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Guillain-Barré Syndromb,c, Meningitis (aseptische), zentrale autoimmune Neuropathie (Encephalitis), Synkope, Ataxie, Tremor, Myoklonie, Dysarthrie
• +Nicht bekannt Myelitis, transverse Myelitisf
• +
• -Gelegentlich Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis
• -Selten seröse Netzhautablösungf
• -Sehr selten Skleritisd, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef
• +Gelegentlich Uveitisc, Glaskörperblutung, Iritisc, Augenödeme, Blepharitise, verminderte Sehschärfe, Fremdkörpergefühl in den Augen, Konjunktivitis
• +Selten seröse Netzhautablösung, Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromef
• -Selten Myokarditisa,b
• +Selten Arteriitis temporalise
• -Häufig Dyspnoe, Husten
• -Gelegentlich Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis, allergische Rhinitis
• +Häufig Dyspnoe, Husten, allergische Rhinitis
• +Gelegentlich Respiratorische Insuffizienz, akutes respiratorisches Distress-Syndromb, Lungeninfiltration, Lungenödeme, Pneumonitis
• -Sehr häufig Diarrhöc (28%), Erbrechen (10%), Übelkeit (23%)
• -Häufig Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, Verstopfung, gastroösophageale Refluxkrankheit, Bauchschmerzen
• -Gelegentlich Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, Gastroenteritis, Divertikulitis, autoimmune Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, Entzündung der Schleimhaut, Stomatitis, erhöhte Lipasewertec,g, erhöhte Amylasec,g
• +Sehr häufig Diarrhöc (36%), Übelkeit (36%), Bauchschmerzen (22,6%), Verstopfung (20,9%), Erbrechen (20,5%)
• +Häufig Gastrointestinale Hämorrhagie, Kolitisb,c, gastroösophageale Refluxkrankheit, Gastroenteritis, Entzündung der Schleimhaute, Stomatitis, erhöhte Lipasewertec,g
• +Gelegentlich Gastrointestinale Perforationb,c, Dickdarmperforationb,c, intestinale Perforationb,c, infektiöse Peritonitisb, , Divertikulitis, Pankreatitis, Enterokolitis, Magengeschwür, Dickdarmgeschwür, Ösophagitis, Ileus, erhöhte Amylasec,g
• -Sehr häufig Ausschlagc (25%), Pruritusc (22%)
• -Häufig Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut
• -Gelegentlich Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Ekzem, Veränderung der Haarfarbe
• +Sehr häufig Ausschlagc (28,8%), Pruritusc (26%)
• +Häufig Dermatitis, Erythem, Vitiligo, Urtikaria, Alopezie, Nachtschweiss, trockene Haut, Ekzeme
• +Gelegentlich Toxische epidermale Nekrolyse (inklusive Stevens-Johnson-Syndrom)b,c, leukozytoklastische Vaskulitis, Hautabschälung, Veränderung der Haarfarbed
• +Nicht bekannt pemphigoid
• -Häufig Arthralgie, Myalgie, Muskel- und Skelettschmerzenh, Muskelspasmus
• -Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie, Arthritis
• -Selten Myositisa
• +Sehr häufig Muskel- und Skelettschmerzen (29,7%)h
• +Häufig Arthralgie, Myalgie, , Muskelspasmus, Arthritis
• +Gelegentlich Rheumatische Polymyalgie, Myositise, Muskelschwächee
• +Selten Polymyositise
• -Gelegentlich Nierenversagenb, Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose, erhöhte Kreatininwerteg
• +Häufig Nierenversagenb, erhöhte Kreatininwerteg
• +Gelegentlich Glomerulonephritisc, Nierentubulusazidose, autoimmune Nephritise, Hämaturiee, nicht-infektiöse Cystitisj, Proteinuriee
• -Sehr häufig Müdigkeit (27%), Reaktionen an der Injektionsstelle (27%), Pyrexie (12%)
• -Häufig Schüttelfrost, Asthenie, Ödeme, Schmerzen, grippeähnliche Krankheit (Symptome)
• -Gelegentlich Multiples Organversagenb,c
• -Selten Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb
• +Sehr häufig Müdigkeit (41,1%), Reaktionen an der Injektionsstelle (28,3%), Pyrexie (20%), Ödeme (13,8%), Schmerzen (12,1%)
• +Häufig Schüttelfrost, Asthenie, grippeähnliche Krankheite (Symptome)
• +Gelegentlich Multiples Organversagenb,c, Systemisches inflammatorisches Response-Syndromb, Infusionsreaktion
• -g Die Häufigkeit von Laboruntersuchungen basiert auf der Anzahl der Patienten im gepoolten Datensatz aus klinischen Studien mit therapiebedingten Nebenwirkungen aller Grade.
• +g Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• +j In klinischen Studien und nach Marketeinführung berichtet
• +Melanom
• +Im gepoolten Datensatz von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n=448) waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) Müdigkeit (62%), Hautausschlag (57%), Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), Pruritus (40%), Pyrexie (36%), Schmerzen im Bewegungsapparat (29%), Erbrechen (29%), Husten (28%), verminderter Appetit (26%), Kopfschmerzen (26%), Bauchschmerzen (25%), Arthralgie (23%), Atemnot (23%), Verstopfung (21%), Hypothyreose (18%), Infekt der oberen Atemwege (18%), Kolitis (15%), Schwindel (13%), and Gewichtsverlust (12%). Die meisten unerwünschten Wirkungen waren leicht bis moderat (Grad 1 oder 2).
• +Von den 313 Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg in der Studie CA209067 behandelt wurden, hatten 154 (49%) das erste Auftreten von Grade 3-4 unerwünschten Wirkungen während der anfänglichen Kombinationstherapie-Phase. Von den 147 Patienten dieser Gruppe, bei denen die Behandlung in der Monotherapie-Phase fortgesetzt wurde, hatten 47 (32%) mindestens eine Grade 3-4 unerwünschte Wirkung während der Monotherapie-Phase.
• -Unerwünschte Wirkungen bei Patienten, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg in RCC, CRC, MPM und ösophagealem Plattenepithelkarzinom (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• +Die im gepoolten Datensatz berichteten unerwünschten Wirkungen für Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg beim Melanom (n = 448), oder mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg beim RCC, CRC, MPM und ösophagealen Plattenepithelkarzinom (OSCC) (n = 1349) behandelt wurden, werden in Tabelle 3 aufgeführt. Diese Reaktionen sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit geordnet aufgeführt. Die Häufigkeiten sind folgendermassen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.
• - YERVOY 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC**
• + YERVOY 1 mg/kg mit Nivolumab 3 mg/kg beim RCC*, CRC*, MPM** und OSCC** YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 1 mg/kg beim Melanom*
• -Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%)
• -Häufig Harnweginfekt, Bronchitis
• -Gelegentlich aseptische Meningitis
• +Sehr häufig Infekt der oberen Atemwege (14%), Pneumonie (11%) Infekt der oberen Atemwege (18%)
• +Häufig Harnweginfekt, Bronchitis Pneumonie, Bronchitis
• +Gelegentlich aseptische Meningitis
• -Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (45%)d, Lymphozytenzahl vermindertd (40%), Thrombozytenzahl vermindert (14%)d, Leukozytenzahl vermindert (12%)d, Neutrophilenzahl vermindert (11%)d
• -Häufig Eosinophilie
• -Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief
• +Sehr häufig Hämoglobinwerte vermindert (45%)e, Lymphozytenzahl vermindert (40%) e, Thrombozytenzahl vermindert (14%)e, Leukozytenzahl vermindert (12%)e, Neutrophilenzahl vermindert (11%)e Hämoglobinwerte vermindert (50,7%)e, Lymphozytenzahl vermindert (41,1%)e, Neutrophilenzahl vermindert (15,1%)e, Leukozytenzahl vermindert (14,1%)e, Thrombozytenzahl vermindert (12,1%)e
• +Häufig Eosinophilie Eosinophilie
• +Nicht bekannt autoimmune hämolytische Anämief autoimmune hämolytische Anämief
• -Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit
• -Selten Sarkoidose
• -Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• +Häufig infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit infusionsbedingte Reaktion, Überempfindlichkeit (inkl. anaphylaktische Reaktion)
• +Gelegentlich Sarkoidose
• +Selten Sarkoidose
• +Nicht bekannt Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, hämophagozytische Lymphohistiozytosef Abstossung eines soliden Organtransplantatsf, graft-versus-host-diseasef, hämophagozytische Lymphohistiozytosef
• -Sehr häufig Hyperglykämie (47%)d,e, Hypoglykämie (14%)a,d,e, Hypothyreose (19%)
• -Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienza, Hypophysitis, Diabetes mellitusa, Hypopituitarismus
• -Gelegentlich Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidosea, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung
• -Selten Hypoparathyroidism
• +Sehr häufig Hyperglykämie (47%)e,g, Hypoglykämie (14%)e,g, Hypothyreose (19%) Hypothyreose (18%)
• +Häufig Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis, Diabetes mellitus, Hypopituitarismus Nebenniereninsuffizienz, Hypopituitarismus, Hypophysitis, Hyperthyreose, Thyreoiditis, Hyperglykämiee, Diabetes mellitusb
• +Gelegentlich Sekundäre Nebenniereninsuffizienz, Thyroiditis, diabetische Ketoazidose, autoimmune Schilddrüsenfunktionsstörung diabetische Ketoazidoseb
• +Selten Hypoparathyroidism
• -Sehr häufig Hyponatriämie (38%)d, Hyperkaliämie (27%)d, Hypokalziämie (26%)d, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)d, Hyperkalziämie (13%)d
• -Häufig Hypernatriämied, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämied, Hypophosphatämie Dehydratation
• -Gelegentlich Metabolische Azidose
• +Sehr häufig Hyponatriämie (38%)e, Hyperkaliämie (27%)e, Hypokalziämie (26%)e, verminderter Appetit (21%), Hypokaliämie(13%)e, Hyperkalziämie (13%)e Hyponatriämie (43,8%)e, Hypokalziämie (32,8%)e, verminderter Appetit (26%), Hypokaliämie (20%)e, Hyperkaliämie (17,3%)e, Gewichtsverlust (12%)
• +Häufig Hypernatriämiee, Gewichtsverlust, Hypermagnesiämiee, Hypophosphatämie Dehydratation Dehydratation, Hypermagnesiämiee, Hypernatriämiee, Hyperkalziämiee
• +Gelegentlich Metabolische Azidose
• -Sehr häufig Kopfschmerzen (13%)
• -Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie
• -Gelegentlich Enzephalitisg, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravisa
• +Sehr häufig Kopfschmerzen (13%) Kopfschmerzen (26%), Schwindel (13%)
• +Häufig Schwindel, periphere Neuropathie, Paresthesie periphere Neuropathie
• +Gelegentlich Enzephalitisa, Polyneuropathie, Fazialisparese, Myasthenia gravis Guillain-Barré Syndrom, Polyneuropathie, Neuritis, peroneale Neuropathie, autoimmune Neuropathie (einschliesslich Fazialis- und Abduzensparese), Enzephalitis
• +Nicht bekannt Transverse Myelitisf Transverse Myelitisf
• -Häufig verschwommenes Sehen, Conjunctivitis
• -Gelegentlich Uveitis
• -Nicht bekannt seröse Netzhautablösungf
• +Häufig verschwommenes Sehen, Conjunctivitis Uveitis, verschwommenes Sehen
• +Gelegentlich Uveitis
• +Nicht bekannt seröse Netzhautablösungf Vogt-Koyanagi-Harada-Syndromf
• -Häufig Tachykardie
• -Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhytmie), Myokarditisa
• -Nicht bekannt Perikarditisf
• +Häufig Tachykardie Tachykardie
• +Gelegentlich Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhytmie), Myokarditis Arrhythmie (inkl. ventrikuläre Arrhythmie)a, Myokarditisa,b, Vorhofflimmern
• +Nicht bekannt Perikarditisf Perikarditisf
• -Häufig Hypertonie
• +Häufig Hypertonie Hypertonie
• -Sehr häufig Husten (23%), Atemnot (20%)
• -Häufig Pneumonitisg, Pleuraergussg
• +Sehr häufig Husten (23%), Atemnot (20%) Husten (28%), Atemnot (23%)
• +Häufig Pneumonitisa, Pleuraergussa Pneumonitisa, Pleuraerguss
• -Sehr häufig Erhöhte Lipasewerte (41%)d, erhöhte Amylasewerte (34%)d, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%)
• -Häufig Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis
• +Sehr häufig Erhöhte Lipasewerte (41%)e, erhöhte Amylasewerte (34%)e, Diarrhö (34%)h, Übelkeit (26%), Verstopfung (18%), Erbrechen (17%), Bauchschmerzen (17%) Diarrhö (52%), Übelkeit (42%), erhöhte Lipasewerte (40,9%)e, Erbrechen (29%), erhöhte Amylasewerte (26,2%)e, Bauchschmerzen (25%), Verstopfung (21%), Kolitis (15%)a
• +Häufig Stomatitis, Kolitis, Dyspepsia, Mundtrockenheit, gastrointestinale Blutung, Gastritis, Pankreatitis Stomatitis, Pankreatitis, Mundtrockenheit Gastritis
• +Gelegentlich intestinale Perforationa, Duodenitis
• -Sehr häufig erhöhte AST (39%)d, erhöhte ALT (38%)d, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)d, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)d
• -Häufig Hepatitisa
• +Sehr häufig erhöhte AST (39%)e, erhöhte ALT (38%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (30%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12%)e erhöhte ALT (52,9%)e, erhöhte AST (49,3%)e, erhöhte alkalische Phosphatase (38,3%)e, erhöhtes Gesamt-Bilirubin (12,8%)e
• +Häufig Hepatitis Hepatitis
• -Sehr häufig Rash (36%)b, Pruritus (26%)
• -Häufig Trockene Haut, Erythem, Alopezie
• -Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
• -Selten Vitiligo
• +Sehr häufig Rash (36%)c, Pruritus (26%) Rash (57%)c, Pruritus (40%)
• +Häufig Trockene Haut, Erythem, Alopezie Vitiligo, trockene Haut, Erythem, Alopezie, Urtikaria
• +Gelegentlich Psoriasis, Erythema multiforme, Lichen sclerosus
• +Selten Vitiligo Toxische epidermale Nekrolysea,b, Stevens-Johnson Syndroma,b
• -Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)c, Arthralgie (19%)
• -Häufig Arthritis, Muskelschwäche
• -Gelegentlich Myositis, Gelenksteife
• -Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• +Sehr häufig Schmerzen im Bewegungsapparat (34%)d, Arthralgie (19%) Schmerzen im Bewegungsapparat (29%)d, Arthralgie (23%)
• +Häufig Arthritis, Muskelschwäche Arthritis
• +Gelegentlich Myositis, Gelenksteife Spondylarthropathie, Sjögren-Syndrom, Myopathie, Myositis (inkl. Polymyositis)a,b, Rhabdomyolysea,b
• +Selten Rhabdomyolyse, nekrotisierende Myositis
• -Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (29%)d
• -Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
• -Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis
• -Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• +Sehr häufig erhöhtes Kreatinin (29%)e Erhöhtes Kreatinin (25,2%)e
• +Häufig Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung) Nierenversagen (inkl. akuter Nierenschädigung)a
• +Gelegentlich tubuläre interstitielle Nephritis tubuläre interstitielle Nephritis
• +Selten Nicht-infektiöse Zystitis
• -Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%)
• -Häufig Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost
• -Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• +Sehr häufig Müdigkeit (46%), Pyrexie (24%), Ödeme (14%) Müdigkeit (62%), Pyrexie (36%)
• +Häufig Thoraxschmerzen, Grippeähnliche Erkrankung, Schmerzen, Schüttelfrost Ödeme (inkl. periphere Ödeme), Schmerzen, Thoraxschmerzen
• +Gelegentlich Ödeme im Gesicht
• -* RCC, CRC: YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• +* Melanom, RCC, CRC: YERVOY in Kombination mit Nivolumab für die ersten 4 Dosen, gefolgt von Nivolumab Monotherapie.
• -a Lebensbedrohliche Fälle wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• -b Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Kontaktdermatits, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption, Steven-Johnsons Syndrom und Urtikaria.
• -c Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule, Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• -d Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• -e Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
• -f nach Markteinführung berichtet.
• -g Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet.
• -h Diarhhöe ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - YERVOY als Monotherapie
• +a Fälle mit tödlichem Verlauf wurden in bereits abgeschlossenen oder noch laufenden klinischen Studien berichtet
• +b Auch in Studien ausserhalb des gepoolten Datensatzes berichtet. Die Häufigkeit basiert auf der programmweiten Exposition.
• +c Rash ist ein Sammelbegriff für makulopapulösen Ausschlag, erythematösen Ausschlag, juckenden Ausschlag, follikulären Ausschlag, makulären Ausschlag, morbiliformen Ausschlag, papulösen Ausschlag, pustulösen Ausschlag, papulosquamösen Ausschlag, bläschenförmigen Ausschlag, allgemeinen Ausschlag, exfoliativen Ausschlag, Dermatitis, akneiforme Dermatitis, allergische Dermatitis, atopische Dermatitis, bullöse Dermatitis, exfoliative Dermatitis, Kontaktdermatits, psoriasiforme Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Akne, dyshidrotisches Ekzem, Ekzem, fixierte Eruption, palmar-plantares Erythrodysaethesie-Syndrom, Hautexfoliation, Hautreaktion, Hauttoxizität, toxische Hauteruption, Steven-Johnsons Syndrom und Urtikaria.
• +d Schmerzen des Bewegungsapparates ist ein Sammelbegriff für Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, muskuloskeletale Schmerzen in der Brust, muskuloskeletale Beschwerden, Myalgie, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen in der Wirbelsäule, Flankenschmerz, muskuloskelettale Steifheit, Muskelkrämpfe, Muskelzucken, nicht-kardiale Thoraxschmerzen und Polymyalgia rheumatica.
• +e Die Häufigkeiten basieren auf der Anzahl der Patienten mit einer Veränderung des Laborwertes aller Grade gegenüber dem Ausgangswert, unabhängig von der Kausalität und basierend auf der Anzahl der Patienten, für die Veränderungen der Laborwerte gemeldet wurden.
• +f nach Markteinführung berichtet
• +g Häufigkeit von Hyperglykämie und Hypoglykämie basierend auf der Studien CA209-214, CA209-743 und CA209-648.
• +h Diarhhö ist ein Sammelbegriff, der Kolitis, mikroskopische Kolitis, Autoimmunkolitis, Colitis ulcerosa, Enteritis, infektiöse Enteritis, Enterokolitis umfasst.
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Immunvermittelte Pneumonitis
• + Therapie Ipi 3mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 0 8,0% (36) 8% (103)
• + 1-2 0 6,5% (29) 5,66% (73)
• + 3-4 0 1,5% (7)* 2,2% (28)
• + 5 0 0 0,2% (2)
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 11,57 2,9-54,9 11,9 1,1 - 90,3
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 2% (9) 3% (38)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 22 49
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 1,17 0.4-5.0 1,06 0.5-24.6
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 4,21 0,7-106,6 2,1 0,1-14,0
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 91,7% (33) 75,7% (78)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 6,14 0,3-35,1 6,1 0,1+-149,3+
• +* 1 Pneumonitis Grad 3 verschlechterte sich über 11 Tage und endete tödlich. + steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• -YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhalten haben, wurden Todesfälle aufgrund von gastrointestinalen Perforationen berichtet. In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde Diarrhö und Kolitis jeden Schweregrads in 27% bzw. 8% der Fälle berichtet. Die Häufigkeit einer schweren (Grad 3 oder 4) Diarrhö und einer schweren (Grad 3 oder 4) Kolitis lag jeweils bei 5%. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen einer schweren oder tödlichen immunvermittelten gastrointestinalen Nebenwirkung (Grad 3-5) lag bei 8 Wochen (Bereich 5 bis 13 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (90%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 4 Wochen (Bereich 0,6 bis 22 Wochen) vom Behandlungsbeginn zurück (definiert als Verbesserung zu leichten Symptomen [Grad 1] oder weniger oder zum Schweregrad bei Behandlungsbeginn). In klinischen Studien war die immunvermittelte Kolitis mit Anzeichen einer Schleimhautentzündung mit oder ohne Ulzeration und einer lymphozytischen und neutrophilen Infiltration assoziiert.
• + Therapie Ipi 3mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 28,2% (37) 55,4% (248) 34,2% (440)
• + 1-2 20,6% (27) 37,7% (169) 29,11% (375)
• + 3-4 7,6% (10) 17,6% (79) 5,0% (65)
• + 5 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 8,64* 7,0 - 10,9 4,79 0,1-121,7 8,9 0,1-96,0
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 16,3% (73) 3,4% (44)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A 98 75
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A 1,11 0,3-12,5 0,97 0,3-15,6
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A 4,29 0,1-130,1 2,43 0,1-99,6
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 88,9% (16)§ 90,3% (223) 92.2% (400)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 4,14§ 2,0 - 5,4 3,0 0,1-159,4+ 2,1 0,1 - 113,0+
• +*Grade 2-5 § Grade 2-4 + steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• -YERVOY ist mit einer schwerwiegenden immunvermittelten Hepatotoxizität assoziiert. Ein tödliches Leberversagen wurde bei <1% der Patienten unter einer YERVOY 3 mg/kg Monotherapie berichtet. Ein Anstieg der AST und der ALT jeden Schweregrads wurde bei 1% bzw. 2% der Patienten berichtet. Es gab keine Berichte eines schweren (Grad 3 oder 4) Anstiegs der AST oder ALT. Der Zeitraum bis zum Ausbruch mässiger bis schwerer oder tödlicher (Grad 2-5) immunvermittelter Hepatotoxizitäten lag zwischen 3 und 9 Wochen ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome innerhalb eines Zeitraums von 0,7 bis 2 Wochen zurück. In klinischen Studien zeigten Leberbiopsien von Patienten, die eine immunvermittelte Hepatotoxizität hatten, Anzeichen einer akuten Entzündung (Neutrophile, Lymphozyten und Makrophagen).
• -Bei Patienten, die YERVOY in einer höheren als der empfohlenen Dosierung zusammen mit Dacarbazin erhielten, traten immunvermittelte Hepatotoxizitäten häufiger auf, als bei Patienten, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielten.
• -Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
• -YERVOY wird mit schwerwiegenden kutanten Nebenwirkungen in Verbindung gebracht, die immunvermittelt sein könnten. Bei <1% der Patienten, die YERVOY in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle aufgrund toxischer epidermaler Nekrolyse berichtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurden Hautausschlag und Pruritus jeden Schweregrads bei jeweils 27% der Patienten berichtet. Durch YERVOY induzierter Hautausschlag und Pruritus waren überwiegend leicht bis mässig (Grad 1 oder 2) und sprachen auf eine symptomatische Behandlung an. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis schwerer oder tödlicher kutaner Nebenwirkungen (Grad 2-5) betrug median 3 Wochen (Bereich 0,9-16 Wochen) ab Behandlungsbeginn. Unter protokolldefinierten Behandlungsrichtlinien gingen die Symptome in den meisten Fällen (87%) innerhalb eines medianen Zeitraums von 5 Wochen vom Behandlungsbeginn zurück (Bereich 0,6 bis 29 Wochen).
• -Eine Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) wurde bei YERVOY beim Gebrauch nach Markteinführung selten berichtet.
• -Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
• -YERVOY ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
• + Therapie Ipi 3mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 3,1% (4) 35,5% (159) 21,2% (273)
• + 1-2 2,3% (3) 16,1% (72) 13,04% (168)
• + 3-4 0 19,4% (74) 8,2% (105)
• + 5 0,8% (1) 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 3,43 -9,03* 6,14 0,1 - 99,7 7,1 0,1 - 116,7
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 9,2% (41) 4,1% (53)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A. 61 72
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A. 1,21 0,4-5,2 1,19 0,4-24,8
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A. 4,0 0,1-138,1 4,0 0,1-61,0
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 100% (2) § 91,2% (145) 79,9% (218)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ § 0,71 - 2,14§ 4,29 0,1-106,9 5,3 0,1+ - 82,9+
• +^ Mediane wurden nicht berechnet, da es zu wenige Ereignisse gab. * Grade 2-5 § Grade 2-4 + steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• +Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• + Therapie Ipi 3mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 0 10,0% (45) 12,5% (161)
• + 1-2 0 7,14% (32) 10,5% (135)
• + 3-4 0 2,9% (13) 2,0% (26)
• + 5 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 9,29 0,9-95,0 11,7 0,1 - 102,9
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 1,1% (5) 1,2% (16)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 5 26
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 1,52 0,4-6,6 0,94 0,3-2,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 1,57 0,1-6,9 2,5 0,6-25,7
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 84,4% (38) 74,2% (118)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 2,14 0,1-126,7+ 6,3 0,1-172,1+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• -In der Gruppe, die YERVOY 3 mg/kg als Monotherapie erhielt, wurde bei 4% der Patienten Hypopituitarismus jeden Schweregrads berichtet. Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose und Hypothyreose jeden Schweregrads wurden bei jeweils 2% der Patienten berichtet. Die Häufigkeit eines schweren (Grad 3 oder 4) Hypopituitarismus betrug 3%. Es gab keine Berichte einer schweren oder sehr schweren (Grad 3 oder 4) Nebenniereninsuffizienz, Hyperthyreose oder Hypothyreose. Der Zeitraum bis zum Auftreten mässiger bis sehr schwerer (Grad 2-4) immunvermittelter Endokrinopathien betrug zwischen 7 und fast 20 Wochen ab Behandlungsbeginn. Die in klinischen Studien beobachteten Fälle immunvermittelter Endokrinopathie konnten in der Regel durch Hormonersatztherapie kontrolliert werden.
• + Therapie Ipi 3 mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Schilddrüsenfunktionsstörungen Inzidenz % (#) Alle Grade 3% (4) 29,5% (132) 24,4% (314)
• + 1-2 3% (4) 27,9% (125) 23,3% (300)
• + 3-4 0 1,6% (7) 1,1% (14)
• + 5 0 0 0
• +Hypophysitis Inzidenz % (#) Alle Grade 1,5% (2) 8,7% (39) 3,2% (41)
• + 1-2 0 6,7% (30) 1,5% (19)
• + 3-4 1,5% (2) 2,0% (9) 1,7% (22)
• + 5 0 0 0
• +Hypopituitarism Inzidenz % (#) Alle Grade 2,3% (3) 1,3% (6) 1,7% (22)
• + 1-2 0,8% (1) 0,6% (3) 1,1% (14)
• + 3-4 1,5% (2) 0,7% (3) 0,6% (8)
• + 5 0 0 0
• +Nebenniereninsuffizienz Inzidenz % (#) Alle Grade 1,5% (2) 4,2% (19) 4,5% (58)
• + 1-2 1,5% (2) 2,7% (12) 2,95% (38)
• + 3-4 0 1,5% (7) 1,6% (20)
• + 5 0 0 0
• +Diabetes Mellitus Inzidenz % (#) Alle Grade 0 1,3% (6) 1,9% (25)
• + 1-2 0 0,2% (1) 1,16% (15)
• + 3-4 0 1,1% (5) 0,8% (10)
• + 5 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 7,14 - 19,3* 8,0 0,1-118,0 9,0 0,1-97,1
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A. 2,9% (13) 2,2% (28)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A. 39 69
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A. 1,0 0,4-9,3 0,99 0,4-12,9
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A. 2,86 0,1-14,0 2,1 0,1-24,3
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 37,5 (8)§ 43,8% (70) 35,9% (137)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) N.A.^ 2,0 - 9,14§** N.A. 0,4 to 155,4+ N.A. 0,3 to 185,5+
• +^ Mediane wurden nicht berechnet, da es zu wenige Ereignisse gab. * Grade 2-5 § Grade 2-4 + steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• +Immunvermittelte Hautreaktionen
• + Therapie Ipi 3mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 42% (55) 70,1% (314) 49,5% (638)
• + 1-2 41,2% (54) 62,05% (278) 45,42% (582)
• + 3-4 0,8% (1) 8,0% (36) 4,1% (53)
• + 5 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 3,14* 1,86 - 6,14 2,0 0,1-131,6 4,6 0,1 - 103,7
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade N.A 0,9% (4) 1,0% (13)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) N.A 23 44
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) N.A 0,87 0,3-2,6 0,92 0,3-168
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) N.A 1,57 0,3-17,0 2,1 0,1-100,3
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 87,5% (21)§ 65,9% (207) 69,5% (443)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 5,21§ 2,57-7,86 11,4 0,1-150,1+ 12,0 0,1-176,9+
• +* Grade 2-5 § Grade 2-4 + steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• +Immunvermittelte Infusionsreaktionen
• + Therapie Ipi 3mg/kg Nivo 1 mg/kg + Ipi 3 mg/kg Nivo 3 mg/kg + Ipi 1 mg/kg
• + # 131 448 1288
• +Inzidenz % (#) Alle Grade 0 4,2% (19) 6,4% (82)
• + 1-2 0 4,24% (19) 6,0% (77)
• + 3-4 0 0 0,4% (5)
• + 5 0 0 0
• +Mediane Zeit zum Auftreten (Wochen) Bereich (Wochen) 0 3,14 0,1-66,0 3,1 0,1 – 98,1
• +Dauerhafte Unterbrechung % (#) Alle Grade 0 0 0,4% (5)
• +Hochdosierte Kortikosteroide (mindenstens 40 mg Prednisone-Äquivalente) (#) 0 1 13
• +Mediane Anfangsdosis (mg/kg) Bereich (mg/kg) 0 0,3 0,3-0,3 1,4 0,5-16,5
• +Mediane Gesamtdauer (Wochen) Bereich (Wochen) 0 0,14 0,1-0,1 0,1 0,1-0,3
• +Vollständige Rückbildung der Symptome % (#) 0 78,9% (15) 92,7% (76)
• +Rückbildung der Symptome (Wochen) Bereich (Wochen) 0 0,29 0,1-131,1+ 0,1 0,1-111,7+
• ++ steht für eine zensierte Beobachtung
• +
• +Immunvermittelte Enzephalitis
• +Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
• +Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 1 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• +Immunvermittelte neurologische Nebenwirkungen
• +YERVOY als Monotherapie und in Kombination mit Nivolumab ist mit schwerwiegenden immunvermittelten neurologischen Nebenwirkungen assoziiert. Bei <1% der Patienten, die YERVOY 3 mg/kg in Kombination mit gp100 erhielten, wurde über Todesfälle durch das Guillain-Barré-Syndrom berichtet. Myasthenia gravis- ähnliche Symptome wurden ebenfalls bei <1% der Patienten, die YERVOY in klinischen Studien in höheren Dosen erhielten, berichtet.
• -Alter ≥12 bis 21 Jahre Alter 12 bis <18 Jahre Erwachsene
• -Fortgeschrittenes Melanom und Nicht-Melanom solide Tumore Fortgeschrittenes Melanom Fortgeschrittenes Melanom
• -CA184070 CA184178 CA184004/ 022 gepooled CA184004/007 /008/022 gepooled
• -3 mg/kg n = 1 5 mg/kg n = 8 10 mg/kg n = 9 3 mg/kg n = 4 10 mg/kg n = 8 3 mg/kg n = 111 10 mg/kg n = 325
• + Alter ≥12 bis 21 Jahre Alter 12 bis <18 Jahre Erwachsene
• + Fortgeschrittenes Melanom und Nicht-Melanom solide Tumore Fortgeschrittenes Melanom Fortgeschrittenes Melanom
• + CA184070 CA184178 CA184004/ 022 gepooled CA184004/007 /008/022 gepooled
• + 3 mg/kg n = 1 5 mg/kg n = 8 10 mg/kg n = 9 3 mg/kg n = 4 10 mg/kg n = 8 3 mg/kg n = 111 10 mg/kg n = 325
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen - YERVOY in Kombination mit Nivolumab
• -Immunvermittelte Kolitis
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, lag die Inzidenz von Diarrhö oder Kolitis jeglichen Grades bei 34,2% (440/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 traten bei 5,0 % (65/1288) der Patienten auf. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,9 Wochen (Bereich:0,1 - 96,0). Bei 44 Patienten (3,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 75 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,97 mg/kg (Bereich: 0,3-15,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,4 Wochen (Bereich: 0,1-99,6).
• -Bei 400 Patienten (92,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-113,0+) vollständig zurück.
• -Immunvermittelte Pneumonitis
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Pneumonitis jeglichen Grades, einschliesslich interstitieller Lungenerkrankung, 8,0 % (103/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,2% (28/1288) der Patienten berichtet. Zwei Fälle von Grad 5 wurden in diesen Studien berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,9 Wochen (Bereich:1,1 - 90,3). Bei 38 Patienten (3 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 49 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,06 mg/kg (Bereich: 0,5-24,6) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-14,0). Bei 78 Patienten (75,7 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,1Wochen (Bereich: 0,1+- 149,3+) vollständig zurück.
• -Immunvermittelte Hepatotoxizität
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden betrug die Inzidenz von Veränderungen der Leberwerte jeglichen Grades 21,2% (273/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 8,2% (105/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Schweregrad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,1 Wochen (Bereich: 0,1 - 116,7). Bei 53 Patienten (4,1%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 72 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,19 mg/kg (Bereich 0,4-24,8) für eine mediane Gesamtdauer von 4,0 Wochen (Bereich: 0,1-61,0). Bei 218 Patienten (79,9%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 5,3 Wochen (Bereich: 0,1+-82,9+) vollständig zurück.
• -Immunvermittelte kutane Nebenwirkungen
• -Bei Patienten mit bei RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden,betrug die Inzidenz von Hautausschlag jeglichen Grades 49,5% (638/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 4,1% (53/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle mit Grad 5 berichtet.
• -Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,6 Wochen (Bereich: 0,1 - 103,7). Bei 13 Patienten (1,0 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) in einer medianen Anfangsdosis von 0,92 mg/kg (Bereich 0,3-168,0) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-100,3). Bei 443 Patienten (69,5 %) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 12,0 Wochen (Bereich: 0,1-176,9+) vollständig zurück.
• -Immunvermittelte Enzephalitis
• -Enzephalitis (Grad 4) trat bei einem Melanom Patienten (0,2%), der Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipilimumab 3 mg/kg erhielt, nach 51 Tagen Exposition auf. Das Ereignis klang nach Behandlung mit hochdosierten Kortikosteroiden ab.
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM and OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Enzephalitis (einschliesslich limbischer Enzephalitis) jeglichen Grades 0,6% (8/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,5% (6/1288) der Patienten berichtet. Zwei Patienten (2/1027) mit MPM starben an Enzephalitis (Grad 5).
• -Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen jeglichen Grades 12,5% (161/1288). Fälle mit Schweregrad 3-4 wurden bei 2,0% (26/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Nephritis und Nierenfunktionsstörung Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 11,7 Wochen (Bereich:0.1 - 102.9). Bei 16 Patienten (1,2%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 26 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 0,94 mg/kg (Bereich: 0,3-2,5) für eine mediane Gesamtdauer von 2,5 Wochen (Bereich: 0,6-25,7). Bei 118 Patienten (74,2%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 6,3 Wochen (Bereich: 0,1-172,1+) vollständig zurück.
• -Immunvermittelte Endokrinopathie
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg/kg behandelt wurden, betrug die Inzidenz von Schilddrüsenfunktionsstörungen jeglichen Grades 24,4% (314/1288). Schilddrüsenfunktionsstörungen mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,1% (14/1288) der Patienten berichtet. Hypophysenstörungen jeglichen Grades traten bei 5,1% (66/1288) der Patienten auf. Fälle von Hypophysitis mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,7% (22/1288) und Fälle von Hypopituitarismus mit Schweregrad 3-4 wurden bei 0,6% (8/1288) der Patienten berichtet. Nebennierefunktionsstörungen jeglichen Grades traten bei 5,0% (65/1288) der Patienten auf. Fälle von Nebenniereninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 wurden bei 1,6% (20/1288) und Fälle von sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz mit Schweregrad 3-4 bei 0,3% (4/1288) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus, einschliesslich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetische Ketoazidose, beide jeglichen Grades, wurden bei 1,9% (25/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Endokrinopathien Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 9,0 Wochen (Bereich: 0,1-97,1). Bei 28 Patienten (2,2 %) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab abgesetzt werden. 69 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer Anfangsdosis von 0,99 mg/kg (0,4-12,9) für eine mediane Gesamtdauer von 2,1 Wochen (Bereich: 0,1-24,3). Bei 137 Patienten (35,9%) gingen die Symptome innerhalb von 0,3 bis 185,1+ Wochen vollständig zurück.
• -Infusionsreaktionen
• -Bei Patienten mit RCC, CRC, MPM und OSCC, die mit YERVOY 1 mg/kg in Kombination mit Nivolumab 3 mg//kg behandelt wurden,lag die Inzidenz von Überempfindlichkeit/Infusionsreaktionen jeglichen Grades bei 6,4% (82/1288). Fälle von Schweregrad 3-4 wurden bei 0,4% (5/1288) der Patienten berichtet. Es wurden keine Fälle von Grad 5 berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 3,1 Wochen (Bereich: 0,1-98,1). Bei 5 Patienten (0,4%) musste Nivolumab in Kombination mit Ipilimumab dauerhaft abgesetzt werden. 13 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide (mindestens 40 mg Prednison-Äquivalente) bei einer medianen Anfangsdosis von 1,4 mg/kg (Bereich 0,5-16,5) für eine mediane Gesamtdauer von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-0,3). Bei 76 Patienten (92,7%) gingen die Symptome nach einer medianen Zeit von 0,1 Wochen (Bereich: 0,1-111,7+) vollständig zurück.
• -Februar 2023
• +Juli 2023