• -In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (s. Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Genvarianten können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption»).
• +In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine Erhöhung der Tagesdosis um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag unter Beibehaltung einer maximalen Einzeldosis von 20 mg nach Massgabe der Klinik und unter besonderen Vorsichtsmassnahmen versucht werden. Die Tagesdosis von 80 mg darf nicht überschritten werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Genvarianten bei den N-Acetyltransferasen können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption»).
• -Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin (eine halbe Tablette) einmal pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin (zweimal täglich 5 mg) pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Tumorbehandlung essentiell und sollte durchgeführt werden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;
• -Epilepsie;
• -unkontrolliertes Asthma;
• -gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (s. Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»);
• -gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (s. Rubrik «Interaktionen»).
• -gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (s. Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• -Kongenitale QT-Syndrome (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• +Epilepsie
• +unkontrolliertes Asthma
• +gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»)
• +gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (siehe Rubrik «Interaktionen»)
• +gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• +Kongenitale QT-Syndrome (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (s. Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Aufgrund fehlender Langzeitdaten sollte die Wirksamkeit von Firdapse regelmässig klinisch und elektrophysiologisch (CMAP-Messung) nach Massgabe der Klinik kontrolliert werden (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (s. Rubrik «Kontraindikationen») oder z.B. einer Begleitmedikation (s. Rubrik «Interaktionen») erforderlich sein kann.
• +Die Patienten müssen angewiesen werden, jeden ihrer behandelnden Ärzte darüber zu informieren, dass sie dieses Arzneimittel einnehmen, da beispielsweise eine engmaschige Überwachung z.B. einer Begleiterkrankung, insbesondere von Asthma (siehe Rubrik «Kontraindikationen») oder z.B. einer Begleitmedikation (siehe Rubrik «Interaktionen») erforderlich sein kann.
• -In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (s. Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +In Einzelfällen kann bei Patienten, die unter einer Tagesdosis von 60 mg nicht zufriedenstellend eingestellt sind, eine höhere Tagesdosis von maximal 80 mg versucht werden. Bei diesen Patienten kann nach Massgabe der Klinik die Dosis wöchentlich um 5 mg unter engmaschigen klinischen und EKG-Kontrollen gesteigert werden. Die Dosissteigerung ist bei Auftreten unerwünschter Wirkungen und/oder EKG-Anomalien abzubrechen (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es wurden keine Studien an Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Pharmakokinetik von Amifampridin wurde in einer Einzeldosis-Phase-I-Studie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion untersucht (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).
• +Es wurden keine Studien an Patienten mit Leberinsuffizienz durchgeführt. Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz müssen wegen des Risikos deutlich erhöhter Exposition gegenüber dem Arzneimittel sorgfältig überwacht werden. Die Amifampridin-Dosis ist bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Nieren- und Leberfunktion. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, ist die Dosissteigerung abzubrechen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (s. «Interaktionen»). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
• +Die Einnahme von Amifampridin ist mit einem dosisabhängig erhöhten Risiko für Krampfanfälle verbunden. Dieses Risiko für Krampfanfälle ist zusätzlich erhöht bei Patienten mit Risikofaktoren, die die Krampfschwelle senken, wie z.B. bei der gleichzeitigen Einnahme mit anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen die Krampfschwelle herabsetzen (siehe «Interaktionen»). Wenn ein Krampfanfall auftritt, ist die Behandlung abzubrechen.
• -Amifampridin wurde noch nicht vollständig an Karzinogenitätsmodellen getestet, und das mit der Behandlung verbundene Karzinogenitätsrisiko wurde nicht bestimmt (s. «Präklinische Daten»). Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenizität wurden bei mit Amifampridin behandelten Ratten benigne und maligne Schwannome beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). Amifampridin war in einer Standardbatterie von In-vitro- und In-vivo-Tests nicht genotoxisch. Ein Zusammenhang zwischen der Verabreichung von Amifampridin und der Entwicklung von Tumoren beim Menschen ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.
• +Die meisten Schwannome sind gutartig und asymptomatisch. Sie können sich an verschiedenen Stellen bilden, sodass die klinische Präsentation vielfältig sein kann. Die Diagnose Schwannom sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, die Symptome wie eine bei Palpation schmerzhafte Masse oder Symptome ähnlich einer kompressiven Neuropathie entwickeln. Schwannome wachsen im allgemeinen langsam und können über Monate oder Jahre keinerlei Symptome verursachen. Der Nutzen einer fortgesetzten Behandlung mit Amifampridin sollte für alle Patienten, die an einem Schwannom erkranken, geprüft werden.
• +Amifampridin sollte bei Patienten mit erhöhtem Schwannom-Risiko, z.B. bei Patienten mit Vorerkrankungen wie Tumoren, Neurofibromatose Typ 2 oder Schwannomatose, mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit Nebenwirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.
• +Die Pharmakokinetik und systemische Amifampridin-Exposition wird vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von polymorphen N-Acetyl-Transferase (NAT)-Enzymen (Acetylator-Phänotyp) insgesamt sowie durch den NAT2-Genotyp beeinflusst (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»), wie in der Studie mit gesunden Probanden gezeigt werden konnte. In dieser Studie traten bei langsam acetylierenden Probanden mehr unerwünschte Wirkungen auf als bei schnell acetylierenden Probanden. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie steht in Einklang mit unerwünschten Wirkungen, die bei mit Firdapse behandelten Patienten beobachtet wurden.
• -Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).
• -Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (s. «Pharmakokinetik»)
• -Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z.B. Cimetidin, Ketoconazol, hemmen den Abbau von Amifampridin durch humane N-Acetyltransferasen (NAT) wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu einer erhöhten Amifampridin-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der in vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Amifampridin wahrscheinlich keine Rolle bei Metabolismus-basierten klinischen Arzneimittelinteraktionen im Hinblick auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln spielt. Ungeachtet dessen sind Patienten, bei denen eine Behandlung mit einem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wird eine Behandlung mit einem potenten Inhibitor abgesetzt, sollten die Patienten hinsichtlich Wirksamkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Amifampridin-Dosis erforderlich sein kann.
• -Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (s. Rubrik «Kontraindikationen»)
• +Es gibt keine Daten zu den Wirkungen von Amifampridin auf den Abbau oder die aktive Sekretion anderer Arzneimittel. Demzufolge sind bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimitteln behandelt werden, die durch Abbau oder aktive Sekretion ausgeschieden werden, besondere Vorsicht und Überwachung nach Massgabe der Klinik geboten. Die Dosis des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels ist erforderlichenfalls anzupassen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite ist kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
• +Potente Inhibitoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe «Pharmakokinetik»)
• +Potente Cytochrom P450 (CYP450)-Enzyminhibitoren, z.B. Cimetidin, Ketoconazol, hemmen den Abbau von Amifampridin durch humane NAT wahrscheinlich eher nicht und tragen damit nicht zu einer erhöhten Amifampridin-Exposition bei. Die Ergebnisse aus der in vitro-Studie zur CYP450-Hemmung deuten darauf hin, dass Amifampridin wahrscheinlich keine Rolle bei Metabolismus-basierten klinischen Arzneimittelinteraktionen im Hinblick auf die Hemmung des CYP1A2-, CYP2A6-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, CYP2D6-, CYP2E1- und CYP3A4-Metabolismus von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln spielt. Ungeachtet dessen sind Patienten, bei denen eine Behandlung mit einem potenten Enzyminhibitor oder renalen Transporterinhibitor eingeleitet wird, engmaschig auf unerwünschte Wirkungen zu überwachen. Wird eine Behandlung mit einem potenten Inhibitor abgesetzt, sollten die Patienten hinsichtlich Wirksamkeit überwacht werden, da eine Steigerung der Amifampridin-Dosis erforderlich sein kann.
• +Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (siehe Rubrik «Kontraindikationen»)
• -Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (s. Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (s. Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (s. Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Erkrankungen des Nervensystem
• -Sehr häufig: Schwindel1, Hypästhesie1 , Parästhesie1.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Sehr häufig: Schwindel1, Hypästhesie1, Parästhesie1.
• -Sehr häufig: Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1, periphere und peribuccale Parästhesien, Übelkeit1.
• +Sehr häufig: Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1, periphere und peribukkale Parästhesien, Übelkeit1.
• -Amifampridin blockiert die spannungsabhängigen Kaliumkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Muskelaktionspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentrationen erleichtert die Exozytose Acetylcholin-haltiger Vesikel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.
• +Amifampridin blockiert die spannungsabhängigen Kaliumkanäle und verlängert dadurch die Depolarisation der präsynaptischen Zellmembran. Die Verlängerung des Muskelaktionspotentials fördert den Kalziumtransport in die Nervenenden. Die daraus resultierende Erhöhung der intrazellulären Kalziumkonzentrationen erleichtert die Exozytose Acetylcholinhaltiger Vesikel, was wiederum die neuromuskuläre Transmission fördert.
• -Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (s. Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die klinische Wirksamkeit von Amifampridin (vorwiegend die Basen-Formulierung) wurde in unterschiedlichen Dosierungen untersucht. Eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie mit 26 LEMS-Patienten berichtete über therapeutische Effekte von Amifampridin in einer Dosierung von 60 mg pro Tag (Sanders et al. 2000). In zwei weiteren Studien an insgesamt 57 Patienten mit LEMS wurden höhere Amifampridin-Dosierungen untersucht. McEvoy et al. (1989) beschrieben eine Wirksamkeit bezüglich autonomer und motorischer Symptome bei einem Kollektiv von 12 LEMS-Patienten unter Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg/Tag über einen Zeitraum von 3 Tagen. Sanders et al. (1998) untersuchten Wirksamkeit und Sicherheit der Behandlung mit Amifampridin in Dosierungen bis zu 100 mg pro Tag bei 45 LEMS-Patienten, die über einen Zeitraum von 1 bis 109 Monaten (im Durchschnitt 31 Monate) behandelt wurden. Deshalb können in Ausnahmefällen bei Patienten, die unter 60 mg pro Tag nicht zufriedenstellend eingestellt sind, höhere Dosierungen bis zu maximal 80 mg pro Tag von potentiellem Nutzen sein. Eine vorsichtige Steigerung der Tagesdosis von 60 mg um 5 mg alle 7 Tage auf maximal 80 mg pro Tag sollte unter Beibehaltung der Einzeldosen von maximal 20 mg und nach Massgabe der Klinik unter regelmässigen klinischen, elektrophysiologischen (CMAP-Messung) und EKG-Kontrollen erfolgen. Die Dosissteigerung muss abgebrochen werden, wenn unerwünschte Wirkungen oder EKG-Anomalien festgestellt werden (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Amifampridin wird rasch resorbiert (Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93-100% (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin). Die Einnahme mit den Mahlzeiten beeinflusst die orale Bioverfügbarkeit (Senkung der AUC um etwa 20%, Abnahme der Cmax um etwa 40%, annähernde Verdoppelung der durchschnittlichen Tmax) bei gesunden Erwachsenen.
• -In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
• +Amifampridin wird rasch resorbiert (Spitzenkonzentrationen im Plasma innerhalb von 0,6 bis 1,3 Stunden). Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 93-100% (basierend auf den Wiederfindungsraten von nicht metabolisiertem Wirkstoff und einem 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten von Amifampridin im Urin).
• +Eine Verlängerung der Zeit bis zum Erreichen von Cmax (Tmax) auf das Doppelte wurde bei gleichzeitiger Einnahme einer Mahlzeit beobachtet. Genauso fanden sich auch höhere Werte für Cmax und AUC0-∞ im nüchternen Zustand im Vergleich zum nicht nüchternen Zustand. Insgesamt verlangsamte und verringerte Nahrung die Absorption von Amifampridin und führte (basierend auf den geometrischen Mittelwerten (Nüchtern zu Nicht-Nüchtern)) zu einer durchschnittlichen Abnahme der Exposition um ~ 44% (Cmax) bzw. ~ 20% (AUC).
• +In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½ sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
• -Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetyliernden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.
• +Der mittlere Koffeinacetylierungsquotient für diese 12 Probanden, die vier Gaben in steigenden Dosisstärken erhielten, betrug 0,408 bei den schnell acetylierenden Probanden und 0,172 bei den langsam acetylierenden Probanden.
• -Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (s. Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
• +Zur Distribution beim Menschen liegen keine kontrollierten Daten vor (siehe Rubrik «Präklinische Daten»). In der Ratte erhobene Daten zeigen eine breite Gewebedistribution.
• -In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahrungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (Cmax etwa 4.5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.
• +In vitro- und in vivo-Studien beim Menschen deuten darauf hin, dass Amifampridin zu einem einzigen 3-N-acetylierten Hauptmetaboliten verstoffwechselt wird. Verglichen mit der Muttersubstanz Amifampridin sind unabhängig von der Nahrungseinnahme Dauer und Ausmass der Exposition mit dem 3-N-acetylierten Metaboliten (Cmax etwa 4,5-fach, AUC etwa 12-fach) erhöht.
• -Beim Menschen werden 93.2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19%) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
• +Beim Menschen werden 93,2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19%) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
• +Die Gesamt-Clearance von Amifampridin basiert vor allem auf dem Abbau durch N-Acetylierung, und der Acetylator-Phänotyp hat einen grösseren Einfluss auf den Stoffwechsel einer Person und die Elimination von Amifampridin, als die Ausscheidung über die Nieren (siehe Tabelle 2).
• +
• -Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz vor (s. Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Niereninsuffizienz
• +Die Exposition gegenüber Amifampridin war im Allgemeinen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion; dabei hatte der NAT2-Phänotyp allerdings eine grössere Auswirkung auf die Exposition einer Person gegenüber Amifampridin als die Nierenfunktion (siehe Tabelle 2). Die Amifampridin-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 2-fach höher bei langsamen Acetylierern mit moderat oder stark eingeschränkter Nierenfunktion und bis zu 3fach höher bei schnellen Acetylierern mit stark eingeschränkter Nierenfunktion. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status.
• +Im Gegensatz dazu wurde die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition durch eine eingeschränkte Nierenfunktion stärker beeinflusst als die Exposition gegenüber Amifampridin. Die 3-N-Acetyl-Metabolit-Exposition (AUC0-∞) war im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion bis zu 7,75-fach höher bei langsamen Acetylierern und bis zu 4-fach höher bei schnellen Acetylierern mit schwerer Niereninsuffizienz. Die Exposition (Cmax) wurde durch eine eingeschränkte Nierenfunktion nur minimal beeinflusst, unabhängig von Acetylator-Status. Die Halbwertszeit verlängert sich unabhängig vom Acetylator Status mit abnehmender Nierenfunktion. Der Metabolit zeigt keine Wirkung an den Kaliumkanälen, potentielle Off-Target-Wirkungen aufgrund von Akkumulation sind bisher nicht bekannt.
• +Tabelle 2: PK-Parameter von Amifampridin bei gesunden Probanden und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nach Einnahme einer Einzeldosis (10mg) in langsamen und schnellen Acetylator-Phänotypen
• +Nierenfunktion Normal Geringe Beeinträchtigung Mittlere Beeinträchtigung Schwere Beeinträchtigung
• +Teilnehmer (N) 4 4 4 4 4 4 4 4
• +NAT2 Phänotype Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam Schnell Langsam
• +Mittelwerte (Median) der PK-Parameter von Amifampridin
• +AUC0-∞ (ng·h/ml) 10,7 59,1 16,1 81,3 14,3 126 32,8 119
• +Cmax (ng/ml) 7,65 38,6 11,1 33,5 8,33 52,5 9,48 44,1
• +Tmax (h) 0,44 (0,50) 0,43 (0,50) 0,88 (0,50) 0,88 (1,00) 0,51 (0,50) 0,50 (0,50) 0,56 (0,56) 0,63 (0,63)
• +t½ (h) 1,63 2,71 1,86 2,95 1,72 3,89 1,64 3,17
• +Mittelwerte (Median) der PK-Parameter von 3-N-acetyl Amifampridin
• +AUC0-∞ (ng·h/ml) 872 594 1264 1307 2724 1451 3525 4014
• +Cmax (ng/ml) 170 115 208 118 180 144 164 178
• +Tmax (h) 1,1 (1,1) 0,75 (0,74) 1,4 (1,0) 1,4 (1,3) 2,0 (2,1) 1,1 (1,1) 1,6 (1,4) 2,8 (2,5)
• +t½ (h) 4,32 4,08 5,35 7,71 13,6 6,99 18,2 15,7
• +
• +Leberinsuffizienz
• +Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Patienten mit Leberinsuffizienz vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Amifampridin war in einer Standardbatterie von in-vitro- und in-vivo-Tests nicht genotoxisch, aber die Ergebnisse vollständiger Karzinogenitätsstudien liegen nicht vor.
• -Die Zulassungsinhaberin hat sich verpflichtet, Untersuchungen zur Karzinogenität in einem geeigneten Modell durchzuführen. Daten werden frühestens Ende Juni 2016 verfügbar sein. Die Resultate dieser nicht-klinischen Studien werden bei Verfügbarkeit den Heilmittelbehörden vorgelegt.
• +In einer 2-jährigen Fütterungsstudie zur Karzinogenität verursachte Amifampridin eine geringfügige, aber statistisch signifikante dosisbezogene Erhöhung der Inzidenz von Schwannomen bei beiden Geschlechtern und von Endometriumkarzinomen bei weiblichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
• +Amifampridin war in einer Standardbatterie von in-vitro- und in-vivo-Tests nicht genotoxisch.
• -August 2015.
• +August 2017.