• -Tablette zu 10 mg
• -Weisse, runde, flache Tablette mit Bruchkerbe auf einer Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
• +Tablette zu 10 mg.
• +Weisse, runde Tabletten, flach auf einer Seite, mit Bruchkerbe auf der anderen Seite. Die Tablette kann in gleiche Hälften geteilt werden.
• -Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.
• +Dosierung
• +Firdapse sollte aufgeteilt auf mehrere Dosen, drei- bis viermal täglich, mit den Mahlzeiten eingenommen werden. Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 15 mg Amifampridin pro Tag; diese kann durch Erhöhung um 5 mg alle 4 bis 5 Tage bis auf eine Tagesdosis von 60 mg gesteigert werden. Eine Einzeldosis darf maximal 20 mg betragen.
• -Genvarianten können für eine unterschiedliche systemische Firdapse-Exposition verantwortlich sein. Für weitere Informationen siehe Abschnitte unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Resorption».
• -Nur zum Einnehmen.
• +Genvarianten können für eine unterschiedliche systemische Exposition von Amifampridin verantwortlich sein (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik – Absorption»).
• +Wenn die Behandlung abgebrochen wird, können bei Patienten die Symptome von LEMS auftreten.
• +Nieren- oder Leberinsuffizienz
• +Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Amifampridin pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Amifampridin pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Firdapse wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren aufgrund des Fehlens von Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit (s. Rubrik «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Wenn Firdapse bei Patienten mit Leber- oder Niereninsuffizienz angewendet wird, ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten ist die Dosis langsamer zu titrieren als bei Patienten mit regelrechter Leber- oder Nierenfunktion. Eine Anfangsdosis von 5 mg Firdapse pro Tag wird bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz empfohlen. Eine Anfangsdosis von 10 mg Firdapse pro Tag wird bei Patienten mit leichter Nieren- oder Leberinsuffizienz empfohlen. Die Dosen sind in Schritten von 5 mg alle 7 Tage zu steigern. Wenn unerwünschte Wirkungen auftreten, sollte die Dosissteigerung abgebrochen werden (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Firdapse bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 0 bis 17 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
• +Art der Anwendung
• +Nur zum Einnehmen.
• -Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
• -Epilepsie.
• -Unkontrolliertes Asthma.
• -Gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (s. Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (s. Rubrik «Interaktionen»).
• -Gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (s. Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile;
• +Epilepsie;
• +unkontrolliertes Asthma;
• +gleichzeitige Einnahme von Sultoprid (s. Rubriken «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»);
• +gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit geringer therapeutischer Breite (s. Rubrik «Interaktionen»).
• +gleichzeitige Einnahme von Arzneimitteln mit einem bekannten Potential für eine Verlängerung der QTc-Zeit (s. Rubriken «Interaktionen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»);
• +Kardiale Wirkungen
• +Begleiterkrankungen
• +Dosisanpassung
• -Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion
• +Nieren- und Leberinsuffizienz
• -Amifampridin wurde nicht vollständig an Karzinogenitätsmodellen getestet, und das mit der Behandlung verbundene Karzinogenitätsrisiko wurde nicht bestimmt. Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Amifampridin wurde noch nicht vollständig an Karzinogenitätsmodellen getestet, und das mit der Behandlung verbundene Karzinogenitätsrisiko wurde nicht bestimmt (s. «Präklinische Daten»). Eine Behandlung mit Amifampridin bei Patienten mit der nicht-paraneoplastischen Form des LEMS sollte erst nach einer sorgfältigen individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung eingeleitet werden. Bei Patienten mit einem paraneoplastischen LEMS ist die Behandlung des Tumors essentiell (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (s. «Kontraindikationen»)
• +Potente Induktoren von Enzymen, die Arzneimittel verstoffwechseln (s. Rubrik «Kontraindikationen»)
• -Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Firdapse ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (s. Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften von Amifampridin ist die gleichzeitige Einnahme von Sultoprid oder anderen Arzneimitteln, die bekanntermassen eine QT-Verlängerung hervorrufen (z.B. Disopyramid, Cisaprid, Domperidon, Rifampicin und Ketoconazol) kontraindiziert, da diese Kombination das Risiko für eine ventrikuläre Tachykardie, insbesondere für Torsades de pointes erhöhen kann (s. Rubriken «Kontraindikationen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Firdapse und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (s. Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Amifampridin und Substanzen, die bekanntermassen die Krampfschwelle senken, kann zu einem erhöhten Risiko für das Auftreten epileptischer Anfälle führen. Die Entscheidung, prokonvulsive oder die Krampfschwelle senkende Substanzen gleichzeitig anzuwenden, sollte sorgfältig im Hinblick auf den Schweregrad der damit verbundenen Risiken abgewogen werden. Zu diesen Substanzen gehören die meisten Antidepressiva (trizyklische Antidepressiva, selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer), Neuroleptika (Phenothiazine und Butyrophenone), Mefloquin, Bupropion und Tramadol (s. Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik»).
• -Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen keine nicht-klinischen Sicherheitsdaten vor (s. «Präklinische Daten»).
• -Firdapse sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.
• -Sowohl zeugungsfähige Männer als auch gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Firdapse zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
• +Firdapse sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebährfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Firdapse eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
• +Für Amifampridin liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Amifampridin hat bei Kaninchen keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit und Entwicklung von Embryonen/Feten gezeigt, aber bei Ratten wurden mehr Muttertiere mit Totgeburten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• +Über die Wirkungen von Amifampridin auf die Reproduktionsfunktion liegen präklinische Sicherheitsdaten vor. In präklinischen Studien mit Amifampridin wurde keine Beeinträchtigung der Reproduktion beobachtet (s. Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Amifampridin in die Muttermilch ausgeschieden wird. Die Ausscheidung von Amifampridin in die Milch ist in Tierstudien nicht untersucht worden. Firdapse sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Amifampridin beim Menschen in die Muttermilch übergeht. In Tierstudien wurde Amifampridin in der Milch säugender Muttertiere festgestellt. Bei der Untersuchung gesäugter neugeborener Tiere zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen durch die Amifampridin-Exposition über die Muttermilch. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Firdapse verzichtet werden soll/die Behandlung mit Firdapse zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.
• -Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschleiertem/verschwommenem Sehen kann Firdapse Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Aufgrund von unerwünschten Wirkungen wie Schläfrigkeit, Benommenheit, Krampfanfällen und verschwommenem Sehen kann Amifampridin Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben (s. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Folgende unerwünschte Wirkungen wurden ebenfalls berichtet:
• -Psychiatrische Störungen
• -Schlafstörungen, Angstzustände.
• -Nervensystem
• -Krampfanfälle, Schläfrigkeit, Benommenheit, Schwächegefühl, Erschöpfung, Kopfschmerzen, Chorea, Myoklonien, Hypästhesie1.
• -Augen
• -Verschleiertes/verschwommenes Sehen.
• -Herz
• -Herzrhythmusstörungen, Palpitationen.
• -Gefässe
• -Raynaud-Syndrom, kalte Extremitäten.
• -Atmungsorgane
• -Husten, bronchiale Hypersekretion, Asthma-Anfall bei asthmatischen Patienten oder Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte.
• +Folgende unerwünschte Wirkungen wurden mit Firdapse berichtet:
• +Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• +Die Häufigkeiten wurden auf der Grundlage einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirkungen von Amifampridin auf die kardiale Repolarisation an gesunden Freiwilligen nach einer Einzeldosis von 30 mg oder 60 mg geschätzt.
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Nicht bekannt: Schlafstörungen, Angstzustände.
• +Erkrankungen des Nervensystem
• +Sehr häufig: Schwindel1, Hypästhesie1 , Parästhesie1.
• +Nicht bekannt: Konvulsionen, Chorea, Myoklonie, Benommenheit, Schwächegefühl, Schläfrigkeit, Kopfschmerzen.
• +Augenerkrankungen
• +Nicht bekannt: verschwommenes Sehen.
• +Herzerkrankungen
• +Nicht bekannt: Herzrhythmusstörungen, Palpitationen.
• +Gefässerkrankungen
• +Häufig: kalte Extremitäten1.
• +Nicht bekannt: Raynaud-Syndrom.
• +Erkrankungen der Atmungsorgane
• +Nicht bekannt: bronchiale Hypersekretion, Asthma-Anfall bei asthmatischen Patienten oder Patienten mit Asthma in der Vorgeschichte, Husten.
• -Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1.
• -Leber und Galle
• -Erhöhte Leberenzymwerte (Transaminasen).
• -Haut
• -Hyperhidrosis1, kalter Schweiss1.
• +Sehr häufig: Orale Hypästhesie1, orale Parästhesie1, periphere und peribuccale Parästhesien, Übelkeit1.
• +Häufig: Abdominale Schmerzen.
• +Nicht bekannt: Diarrhö, Epigastralgie.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Nicht bekannt: Erhöhte Leberenzymwerte (Transaminasen).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Sehr häufig: Hyperhidrosis1, kalter Schweiss1.
• -Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP-compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95% CI 0,60-2,77).
• +Amifampridin verbessert die Muskelkraft und führt zu einer Erhöhung der Amplituden des Ruhe-Muskelsummenaktionspotentials (CMAP – compound muscle action potential) in Ruhe mit einer gewichteten mittleren Gesamtdifferenz von 1,69 mV (95% CI 0,60-2,77).
• -Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und -sicherheit vor (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Firdapse wurde als Arzneimittel mit Orphan Drug Status zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nicht möglich war, vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten. Es liegen keine kontrollierten Daten zur Langzeitwirksamkeit und –sicherheit vor (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC, tsowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
• +In einer Studie bei gesunden Probanden wurde die systemische Exposition von Amifampridin vor allem durch die metabolische Acetylierungsaktivität von NAT-Enzymen insgesamt und durch den NAT2-Genotyp beeinflusst. Die NAT-Gene sind hochpolymorph und resultieren in Phänotypen mit variablen Acetylierungsaktivitätsraten von langsam bis schnell. In der Studie mit gesunden Probanden waren schnell acetylierende Probanden definiert als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von >0,3 und langsam acetylierende Probanden als solche mit einem Koffeinmetabolisierungsquotienten von <0,2. Bei den langsam acetylierenden Probanden war die Exposition signifikant höher als bei den schnell acetylierenden Probanden. Im Hinblick auf die pharmakokinetischen Parameter Cmax, AUC0-∞, t½sowie die scheinbare Clearance wurden statistisch signifikante Unterschiede zwischen den schnell und langsam acetylierenden Probanden für alle Dosisstärken von Amifampridin festgestellt.
• -t (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11
• +t½ (h) 0,603 2,22 1,21 2,60 1,23 2,93 1,65 3,11
• -Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf Cmax und AUC im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.
• +Eine Dosislinearität wurde für Amifampridin und 3-N-Acetylamifampridin basierend auf Cmax und AUC0-∞ im getesteten Bereich einer Einmalgabe von 5-30 mg beobachtet.
• -Beim Menschen werden 93.2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme als Muttersubstanz (19%) und hauptsächlich als dessen 3-N-acetylierter Metabolit (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für die Muttersubstanz und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
• +Beim Menschen werden 93.2% bis 100% des Amifampridin innerhalb von 24 Stunden nach der Einnahme von Amifampridin (19%) und hauptsächlich als 3-N-acetylierter Metabolit von Amifampridin (74,0% bis 81,7%) über den Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit aus dem Plasma beträgt etwa 2,5 Stunden für Amifampridin und 4 Stunden für den 3-N-acetylierten Metaboliten von Amifampridin.
• -Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz
• +Nieren- oder Leberinsuffizienz
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht untersucht worden. Firdapse ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht zugelassen (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• +Es liegen keine Daten über die Pharmakokinetik von Amifampridin bei Kindern und Jugendlichen vor (s. Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
• -Für Amifampridin liegen nur begrenzte präklinische Daten vor.
• -Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 40 mg/kg keine Wirkungen auf das Zentralnervensystem.
• -Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das Zentralnervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.
• -Es wurden keine Langzeittoxizitätsstudien von mehr als 4-wöchiger Dauer durchgeführt.
• -
• +Studien zur Sicherheitspharmakologie an Ratten ergaben bis zu 10 mg/kg keine Wirkungen auf das respiratorische System oder bis zu 40 mg/kg auf das das zentrale Nervensystem.
• +Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunden liessen Wirkungen auf das zentrale Nervensystem, erhöhte Leber- und Nierengewichte und kardiale Wirkungen (atrio-ventrikulärer Block 2. Grades) erkennen. Aufgrund der Sensitivität der verwendeten Tiermodelle wurden in Tierstudien keine Sicherheitsabstände zur Humanexposition erreicht.
• -Die Zulassungsinhaberin hat sich verpflichtet, Untersuchungen zur Reprotoxikologie sowie zur Karzinogenität in einem geeigneten Modell durchzuführen mit einem auf Juli 2015 fälligen finalen Studienbericht. Die Resultate dieser und anderer relevanter nicht-klinischen Studien werden bei Verfügbarkeit den Heilmittelbehörden vorgelegt.
• +Die Zulassungsinhaberin hat sich verpflichtet, Untersuchungen zur Karzinogenität in einem geeigneten Modell durchzuführen. Daten werden frühestens Ende Juni 2016 verfügbar sein. Die Resultate dieser nicht-klinischen Studien werden bei Verfügbarkeit den Heilmittelbehörden vorgelegt.
• +Es wurden Tierstudien an Ratten und Kaninchen zur Untersuchung der Reproduktions- und Entwicklungstoxizität von Amifampridin in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag durchgeführt. Amifampridin zeigte in Dosierungen bis zu 75 mg/kg/Tag weder unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität von männlichen oder weiblichen Ratten noch auf die postnatale Entwicklung oder Fertilität der Nachkommen behandelter Tiere. In einer perinatalen/postnatalen Reproduktionsstudie an trächtigen Ratten wurde unter Amifampridin in Dosierungen von 22,5 mg/kg/Tag bzw. 75 mg/kg/Tag (entspricht basierend auf dem Cmax dem 1,1- bzw. 2,7- Fachen der 80-mg-Tagesdosis für Menschen) eine dosisabhängige Zunahme der Muttertiere mit Totgeburten festgestellt (16,7% bis 20%). Allerdings zeigten sich in einer ähnlichen Studie an trächtigen Kaninchen mit Dosierungen bis zu 57 mg/kg/Tag keine Wirkungen auf die Lebensfähigkeit von Embryonen/Feten, die direkt vor der Geburt untersucht worden waren.
• -Juli 2014.
• +August 2015.