• -Hilfsstoffe: Excipiens pro compresso obducto.
• +Hilfsstoffe: Excip. pro compr. obduct.
• -Co-Valsartan Sandoz 80/12,5: Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum. Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, blass orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HGH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.
• -Co-Valsartan Sandoz 160/12,5: Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 12,5 mg Hydrochlorothiazidum. Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, dunkelrote Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HHH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.
• -Co-Valsartan Sandoz 160/25: Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 25 mg Hydrochlorothiazidum. Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, braun-orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HXH und auf der anderen Seite NVR eingeprägt.
• +Co-Valsartan Sandoz 80/12.5
• +Filmtabletten zu 80 mg Valsartanum und 12.5 mg Hydrochlorothiazidum.
• +Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, blass orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HGH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.
• +Co-Valsartan Sandoz 160/12.5
• +Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 12.5 mg Hydrochlorothiazidum.
• +Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, dunkelrote Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HHH und auf der anderen Seite CG eingeprägt.
• +Co-Valsartan Sandoz 160/25
• +Filmtabletten zu 160 mg Valsartanum und 25 mg Hydrochlorothiazidum.
• +Ovale, leicht konvexe, nicht teilbare, braun-orange Filmtabletten. Auf der einen Seite ist HXH und auf der anderen Seite NVR eingeprägt.
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valsartan Sandoz 80/12,5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valsartan Sandoz 160/12,5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit 1 Filmtablette Co-Valsartan Sandoz 160/25 pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valsartan Sandoz 160/12,5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1 Filmtablette Co-Valsartan Sandoz 80/12.5 pro Tag. Bei ungenügender Blutdrucksenkung nach 3-4 Wochen Therapie kann eine Fortsetzung der Therapie mit 1 Filmtablette Co-Valsartan Sandoz 160/12.5 pro Tag erforderlich sein. Die Behandlung mit 1 Filmtablette Co-Valsartan Sandoz 160/25 pro Tag ist auf diejenigen Patienten beschränkt, die unter Co-Valsartan Sandoz 160/12.5 keine ausreichende Blutdrucksenkung aufweisen. Der maximale blutdrucksenkende Effekt wird innerhalb von 2 bis 4 Wochen beobachtet.
• -Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR <10 ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• +Für die Anwendung bei terminaler Niereninsuffizienz (GFR<10 ml/min) oder Dialysebehandlung liegen keine Erfahrungen für die Anwendung von Valsartan vor.
• -·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +·Schwangerschaft und Stillzeit (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• +·Gleichzeitige Anwendung von Angiotensin-Rezeptorantagonisten (ARB) – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – oder von Angiotensin-Konversionsenzym-Hemmern (ACEI) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
• -Hydrochlorothiazid, ein Sulfonamid, welches in Co-Valsartan Sandoz enthalten ist, kann idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu akuter transienter Myopie oder zu akutem Winkelblockglaukom führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Winkelblockglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des Medikaments. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines Winkelblockglaukoms unter der Behandlung mit Hydrochlorothiazid könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
• +Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom
• +Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.
• +Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.
• -(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS».)
• +(siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).
• -Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Co-Valsartan Sandoz auftreten
• +Folgende Interaktionen können bei Anwendung beider Komponenten (Valsartan und/oder Hydrochlorothiazid) von Co-Valsartan Sandoz auftreten:
• -Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren)
• +Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren):
• -Andere Antihypertensiva
• -Die Anwendung von Co-Valsartan Sandoz verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin Rezeptorblocker (ARB) und Direkte Renin-Inhibitoren (DRIs)).
• +Andere Antihypertensiva: Die Anwendung von Co-Valsartan Sandoz verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen blutdrucksenkender Arzneimitteln (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin Rezeptorblocker (ARB) und Direkte Renin-Inhibitoren (DRIs)).
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren
• -Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valsartan Sandoz, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• -Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE-Hemmern – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• -Kalium
• -Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Co-Valsartan Sandoz enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
• -Transporter
• -In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems mit ARB, ACEI oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ARB, einschliesslich Co-Valsartan Sandoz, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ARB – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz – oder von ACEI mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»). ACE – Hemmern – einschliesslich Co-Valsartan Sandoz - und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.
• +Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Valsartan, welches in Co-Valsartan Sandoz enthalten ist, sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.
• +Transporter: In-vitro-Untersuchungen mit menschlichem Lebergewebe weisen darauf hin, dass Valsartan ein Substrat des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1 und des hepatischen Auswärtstransporters MRP2 ist. Deshalb kann die systemische Valsartan-Exposition sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Hemmern der Transporter OATP1B1 (Rifampicin, Ciclosporin) bzw. MRP2 (Ritonavir) erhöhen.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel
• -Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.
• -Herzglykoside (Digitalis)
• -Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.
• -Skelettmuskelrelaxantien
• -Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, potenzieren die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien vom Curaretyp.
• -Antidiabetika
• -Thiazide können die Glukosetoleranz stören. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.
• -Allopurinol
• -Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
• -Amantadin
• -Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin vergrössern.
• -Diazoxid
• -Thiazid-Diuretika können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.
• +Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel: Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.
• +Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.
• +Skelettmuskelrelaxantien: Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, potenzieren die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien vom Curaretyp.
• +Antidiabetika: Thiazide können die Glukosetoleranz stören. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.
• +Allopurinol: Die gleichzeitige Gabe von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.
• +Amantadin: Die gleichzeitige Gabe von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin vergrössern.
• +Diazoxid: Thiazid-Diuretika können die hyperglykämische Wirkung von Diazoxid verstärken.
• -Anticholinergika
• -Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
• -Methyldopa
• -Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
• -Ionenaustauscherharze
• -Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
• -Vitamin D
• -Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serumkalziumspiegels kommen.
• -Ciclosporin
• -Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.
• -Kalziumsalze
• -Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
• -Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel
• -Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
• -Alkohol, Barbiturate oder Narkotika
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
• -Blutdrucksteigernde Amine
• -Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiazid-Diuretika verringern.
• +Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.
• +Ionenaustauscherharze: Die Absorption von Thiazid-Diuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.
• +Vitamin D: Bei gleichzeitiger Anwendung von Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, mit Vitamin D oder Kalziumsalzen kann es zu einem verstärkten Anstieg des Serumkalziumspiegels kommen.
• +Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.
• +Kalziumsalze: Durch die Erhöhung der tubulären Rückresorption von Kalzium kann die gleichzeitige Anwendung von thiazidartigen Diuretika zu Hyperkalzämie führen.
• +Arzneimittel mit Einfluss auf den Serum-Natriumspiegel: Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.
• +Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiazid-Diuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.
• +Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• +«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000, «selten» (<1/1'000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden).
• -Eine Abnahme des Serumkaliums von mehr als 20% wurde bei 3,7% der mit Co-Valsartan Sandoz behandelten Patienten und bei 3,1% der Patienten, die Placebo erhielten, gesehen.
• -Eine Erhöhung des Kreatinins und eine Erhöhung des Stickstoffs aus Blut-Harnstoff (BUN) wurde bei 1,9% resp. 14,7% der mit Co-Valsartan Sandoz behandelten Patienten und bei 0,4% resp. 6,3% der Patienten, die in kontrollierten, klinischen Studien Plazebo erhielten, gesehen.
• +Eine Abnahme des Serumkaliums von mehr als 20% wurde bei 3.7% der mit Co-Valsartan Sandoz behandelten Patienten und bei 3.1% der Patienten, die Plazebo erhielten, gesehen.
• +Eine Erhöhung des Kreatinins und eine Erhöhung des Stickstoffs aus Blut-Harnstoff (BUN) wurde bei 1.9% resp. 14.7% der mit Co-Valsartan Sandoz behandelten Patienten und bei 0.4% resp. 6.3% der Patienten, die in kontrollierten, klinischen Studien Plazebo erhielten, gesehen.
• -In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (>20%) des Hämatokrits bei 0,8% und des Hämoglobins bei 0,4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0,1% der Patienten ab.
• -Neutropenie wurde bei 1,9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6% der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten festgestellt.
• -In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Blutkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0,8%, 4,4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1,6%, 6,4% bzw. 12,9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
• +In seltenen Fällen kann die Behandlung mit Valsartan mit einem Abfall des Hämoglobins und des Hämatokrits einhergehen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine signifikante Abnahme (> 20%) des Hämatokrits bei 0.8% und des Hämoglobins bei 0.4% der Patienten beobachtet. Demgegenüber nahmen unter Placebo die Werte des Hämatokrits oder des Hämoglobins bei 0.1% der Patienten ab.
• +Neutropenie wurde bei 1.9% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6% der mit ACE-Hemmern behandelten Patienten festgestellt.
• +In kontrollierten klinischen Studien wurden signifikante Erhöhungen der Blutkonzentrationen von Kreatinin, Kalium und Gesamtbilirubin bei 0.8%, 4.4% bzw. 6% der mit Valsartan behandelten Patienten und bei 1.6%, 6.4% bzw. 12.9% der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten beobachtet.
• -Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom).
• +Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)
• +Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).
• -In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p <0,05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6% vs. 7,9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19,5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19,0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68,5% der Patienten zu Husten (p <0,05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2,9%.
• +In vergleichenden klinischen Studien mit Valsartan und einem ACE-Hemmer war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant geringer (p < 0.05) als bei denen, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2.6% vs. 7.9%). In einer klinischen Studie an Patienten, bei denen zuvor unter der Therapie mit einem ACE-Hemmer trockener Husten aufgetreten war, kam es unter Valsartan bei 19.5%, unter einem Thiaziddiuretikum bei 19.0% und unter einem ACE-Hemmer bei 68.5% der Patienten zu Husten (p < 0.05). In kontrollierten klinischen Studien betrug die Häufigkeit von Husten bei Patienten, die mit einer Kombination von Valsartan und Hydrochlorothiazid behandelt wurden, 2.9%.
• -Die Verbindung Renin-Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.
• +Die Verbindung Renin - Aldosteron ist Angiotensin II vermittelt, so dass die gleichzeitige Gabe eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten dazu führt, den mit Thiaziden verbundenen Kaliumverlust zu vermindern.
• -Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1,29 (95% KI: 1,23-1,35) für ein Basalzellkarzinom und 3,98 (95% KI: 3,68-4,31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 entsprechende Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2,1 (95% KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7,7 (5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• +Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid- Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 entsprechende Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von > 10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)
• -Valsartan wird stark (zu 94−97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state nach intravenöser Verabreichung von Valsartan beträgt ungefähr 17 l, was darauf hinweist, dass Valsartan sich nicht extensiv in die Gewebe verteilt.
• +Valsartan wird stark (zu 94-97%) an Serumproteine, vor allem an Albumin, gebunden. Der Steady-state wird innerhalb 1 Woche erreicht. Das Verteilungsvolumen im Steady-state nach intravenöser Verabreichung von Valsartan beträgt ungefähr 17 l, was darauf hinweist, dass Valsartan sich nicht extensiv in die Gewebe verteilt.
• -Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Valsartan wird vorwiegend in die Faeces (ungefähr 83% der Dosis) und in den Urin (ungefähr 13% der Dosis) ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und seine renale Clearance 0,62 l/h (ungefähr 30% der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 h.
• +Valsartan zeigt eine multiexponentielle Abbaukinetik (primäre Halbwertszeit <1 h und terminale Halbwertszeit Beta etwa 9 h). Valsartan wird vorwiegend in die Faeces (ungefähr 83% der Dosis) und in den Urin (ungefähr 13% der Dosis) ausgeschieden, hauptsächlich in unveränderter Form. Nach intravenöser Gabe beträgt die Plasma-Clearance von Valsartan ungefähr 2 l/h und seine renale Clearance 0.62 l/h (ungefähr 30% der Gesamtclearance). Die Halbwertszeit von Valsartan beträgt 6 h.
• -Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h).
• -Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.
• +Nach oraler Gabe wird Hydrochlorothiazid schnell resorbiert (tmax ca. 2 h). Innerhalb des therapeutischen Bereichs ist die Zunahme der mittleren AUC linear und proportional zur Dosis. Die Einnahme zusammen mit Essen kann im Vergleich zum nüchternen Zustand sowohl eine Zunahme als auch eine Abnahme der systemischen Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid bewirken. Diese Einflüsse sind gering und haben wenig klinische Bedeutung.
• -Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3-fachen Konzentration wie im Plasma.
• +Das apparente Verteilungsvolumen beträgt 4-8 l/kg. Zirkulierendes Hydrochlorothiazid ist zu 40-70% an Serumeiweiss gebunden, hauptsächlich Serumalbumin. Hydrochlorothiazid kumuliert in den Erythrozyten mit ungefähr der 3fachen Konzentration wie im Plasma.
• -Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (>65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• +Im Vergleich zu jüngeren Freiwilligen war bei einigen älteren Patienten (> 65 Jahre) eine etwas höhere systemische Verfügbarkeit von Valsartan zu beobachten, was sich jedoch als klinisch nicht relevant erwies.
• -Valsartan/Hydrochlorothiazid
• -In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan/Hydrochlorothiazid bei Menschen nicht angewendet werden sollten.
• +Valsartan:Hydrochlorothiazid
• +In unterschiedlichen präklinischen Studien an mehreren Tierarten gab es keine Ergebnisse, die darauf hinwiesen, dass therapeutische Dosierungen von Valsartan:Hydrochlorothiazid bei Menschen nicht angewendet werden sollten.
• -Chronische Toxizität
• -In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200-600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• -Reproduktionstoxizität
• -Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• -Mutagenität
• -In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• -Kanzerogenität
• -Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• +Chronische Toxizität: In präklinischen Sicherheitsstudien wurden bei hohen Valsartan-Dosierungen (200 - 600 mg/kg Körpergewicht/Tag) bei Ratten eine Reduzierung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit) und Veränderungen der Nierenhämodynamik (leicht erhöhte Harnstoffwerte im Blut sowie renale tubuläre Hyperplasie und Basophilie bei männlichen Tieren) beobachtet. Diese Dosierungen bei Ratten (200 und 600 mg/kg/Tag) entsprechen der 6- und 18-fachen empfohlenen Dosierung für Menschen auf mg/m2-Basis (die Berechnung basiert auf einer oral verabreichten Dosis von 320 mg/Tag und einem 60 kg schweren Patienten). Bei Marmosetten und vergleichbaren Dosierungen waren die Veränderungen ähnlich, aber schwerer. Das galt insbesondere für die Niere, wo die Veränderungen in eine Nephropathie mit erhöhten Harnstoff- und Kreatininwerten mündeten. Weiterhin wurden bei beiden Arten Hypertrophien der renalen juxtaglomerulären Zellen beobachtet. Alle Veränderungen wurden vermutlich durch die pharmakologische Wirkung von Valsartan erzeugt, die insbesondere bei Marmosetten persistierende Hypotonie verursacht. Bei therapeutischen Dosen für Menschen scheint die Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen nicht relevant zu sein.
• +Reproduktionstoxizität: Valsartan hatte keine unerwünschten Auswirkungen auf die reproduktive Leistung von männlichen und weiblichen Ratten bei oral verabreichten Dosen bis zu 200 mg/kg/Tag. Bei Studien zur embryofetalen Entwicklung (Segment II) bei Mäusen, Ratten und Kaninchen wurde gemeinsam mit mütterlicher Toxizität für Valsarten-Dosierungen von 600 mg/kg/Tag bei Ratten und von 10 mg/kg/Tag bei Kaninchen Fetotoxizität festgestellt. In einer Studie über die Toxizität für die peri- und postnatale Entwicklung (Segment III) zeigten sich bei Nachkommen von Ratten, deren Eltern 600 mg/kg/Tag im letzten Trimester und während der Laktation erhielten, eine leicht verringerte Überlebensrate und ein leichter Entwicklungsverzug.
• +Mutagenität: In verschiedenen in vitro und in vivo Standardstudien zur Genotoxizität konnte für Valsartan kein mutagenes Potenzial weder auf Gen- noch auf Chromosom-Ebene festgestellt werden.
• +Kanzerogenität: Bei der Verabreichung von Valsartan mit dem Futter in Dosierungen von bis zu 160 bzw. 200 mg/kg/Tag über 2 Jahre an Mäuse und Ratten ergaben sich keine Anhaltspunkte für eine Kanzerogenität.
• -Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen,dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• +Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der in In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.
• -Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• +Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben.
• -Co-Valsartan Sandoz 80/12,5 Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung). [B]
• -Co-Valsartan Sandoz 80/12,5 Filmtabletten: 98 (Kalenderpackung). [B]
• -Co-Valsartan Sandoz 160/12,5 Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung). [B]
• -Co-Valsartan Sandoz 160/12,5 Filmtabletten: 98 (Kalenderpackung). [B]
• -Co-Valsartan Sandoz 160/25 Filmtabletten: 28 (Kalenderpackung). [B]
• -Co-Valsartan Sandoz 160/25 Filmtabletten: 98 (Kalenderpackung). [B]
• +Co-Valsartan Sandoz 80/12.5 Filmtabl 28 (Kalenderpackung) [B]
• +Co-Valsartan Sandoz 80/12.5 Filmtabl 98 (Kalenderpackung) [B]
• +Co-Valsartan Sandoz 160/12.5 Filmtabl 28 (Kalenderpackung) [B]
• +Co-Valsartan Sandoz 160/12.5 Filmtabl 98 (Kalenderpackung) [B]
• +Co-Valsartan Sandoz 160/25 Filmtabl 28 (Kalenderpackung) [B]
• +Co-Valsartan Sandoz 160/25 Filmtabl 98 (Kalenderpackung) [B]
• -Januar 2019.
• +September 2020.