• -AMZV
• -Konzentrat für Infusionslösung.
• -Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml und 200 mg/40 ml Oxaliplatinum.
• +Konzentrat für Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml und 200 mg/40 ml Oxaliplatinum.
• -Oxaliplatin, in 250–500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• +Oxaliplatin, in 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».
• -Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m² beträgt.
• +Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko/Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m2 beträgt.
• -Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie Hämato- oder Gastrointestinaltoxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:
• -– Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
• -– Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
• -– Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
• -– Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
• -– Eine Diarrhö vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1’000/mm³) oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50’000/mm³) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapiezyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapiezyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
• -– Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5-Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Dosisanpassung führen, wie sie normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlen wird.
• +Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:
• +·Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
• +·Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
• +·Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
• +·Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
• +·Eine Diarrhoe vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1'000/mm3), eine fiebrige Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl <1,0× 109/l, einer einmaligen Temperatur >38,3 °C oder einer persistierenden Temperatur >38 °C über mehr als eine Stunde)
• +·oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50'000/mm3) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapie-Zyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapie-Zyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
• +·Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5-Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Dosisanpassung führen, wie sie normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlen wird.
• -bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder anderen platinhaltigen Produkten;
• -bei Knochenmarksdepression vor der Behandlung (Neutrophile <2’000/mm³ und/oder Blutplättchen <50’000/mm³);
• -bei vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen;
• -bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/Min.);
• -in der Stillzeit;
• -während der Schwangerschaft.
• +·bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder anderen platinhaltigen Produkten.
• +·bei Knochenmarksdepression vor der Behandlung (Neutrophile <2'000/mm3 und/oder Blutplättchen <50'000/mm3).
• +·bei vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen.
• +·bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/Min).
• +·in der Stillzeit.
• +·während der Schwangerschaft.
• +Fälle von Septikämie, neutropenischer Septikämie und septischem Schock, auch mit letalem Ausgang, wurden bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Kommt es zu einem solchen Ereignis, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu beenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine potenziell lebensbedrohliche toxische Erkrankung. Die Behandlung mit Oxaliplatin ist bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie zu beenden wie z.B. einem raschen Hämoglobinabfall mit Auftreten einer Thrombozytopenie, einer Erhöhung des Serumbilirubins, des Serumkreatinins, des Blutharnstickstoffs und des HDL. Bei einer Insuffizienz ist oft eine Dialyse indiziert.
• +Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Oxaliplatin wurde über disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC), auch mit letalem Ausgang, berichtet. Bei Auftreten einer DIC muss die Therapie mit Oxaliplatin Actavis unterbrochen und eine notfallmässige Behandlung der DIC eingeleitet werden.
• -Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Überwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Medikamenten. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.
• -Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Überwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Arzneimitteln. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.
• +Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen).
• +Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Schwere Diarrhö und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
• -Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhö, Erbrechen und Neutropenie besteht und dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem/ihrer behandelnden Arzt bzw. Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhö, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nehmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.
• +Schwere Diarrhoe und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.
• +Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie besteht und dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem/ihrer behandelnden Arzt bzw. Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nehmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.
• +Unter einer Behandlung mit Oxaliplatin wurden Fälle von Darmischämie, auch mit letalem Ausgang, berichtet. Im Falle einer Darmischämie ist die Behandlung mit Oxaliplatin Actavis zu unterbrechen und es sind entsprechende Massnahmen einzuleiten.
• +Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang mit sich bringen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall in der Anamnese, Patienten unter einer Behandlung, deren QT-Intervall-verlängernde Wirkung bekannt ist, und Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie ist Vorsicht angebracht. Bei einer Verlängerung des QT-Intervalls ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.
• +Über Fälle von Rhabdomyolyse, darunter auch letale Formen, wurde bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Bei Muskelschmerzen und Ödemen, begleitet von Abgeschlagenheit, Fieber oder dunklem Urin, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen und es müssen entsprechende Massnahmen eingeleitet werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die für eine Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, ist Vorsicht geboten.
• +Die digestive Toxizität von Oxaliplatin kann sich in Form eines Ulcus duodeni (UD) und potenziellen Komplikationen wie Hämorrhagie und Perforation mit potenziell tödlichem Ausgang zeigen. Bei Auftreten eines Ulcus duodeni ist die Therapie mit Oxaliplatin zu unterbrechen und eine notfallmässige Behandlung dieser Komplikation einzuleiten.
• +Oxaliplatin darf nicht intraperitoneal verabreicht werden. Dies kann zu einer peritonealen Hämorrhagie führen (Off-Label-Applikationsweg).
• +
• -In vitro verursachten die folgenden Medikamente keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
• -In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Cytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Cytochrom P450 metabolisierten Medikamenten zu erwarten.
• +In vitro verursachten die folgenden Arzneimittel keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.
• +In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Zytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Zytochrom P450 metabolisierten Arzneimitteln zu erwarten.
• +Eine engmaschige Überwachung des QT-Intervalls wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Arzneimitteln, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind, dringend angeraten.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Arzneimitteln, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.
• -Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: >1/10; häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1’000, <1/100); selten (>1/10’000, <1/1’000); sehr selten (<1/10’000).
• -Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1’108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure) sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.
• -Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).
• +Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: (>1/10); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100); selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).
• +Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1'108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure) sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.
• +Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).
• -Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.
• +Häufig: Infektionen der oberen Atemwege. Neutropenische Septikämie, auch mit letalem Ausgang.
• +Gelegentlich: Septikämie, auch mit letalem Ausgang.
• +Unbekannt: septischer Schock, auch mit letalem Ausgang.
• -Selten: hämolytische Anämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Selten: hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angioödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
• +Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angiödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.
• -Häufig: Dehydratation.
• +Häufig: Dehydratation, Hypokalzämie.
• -Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² [d.h. 10 Zyklen], 20% nach einer kumulativen Dosis von 1’000 mg/m² [d.h. 12 Zyklen]). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
• +Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m2 (d.h. 10 Zyklen), 20% nach einer kumulativen Dosis von 1'000 mg/m2 (d.h. 12 Zyklen)). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.
• -Häufig: akute neurosensorische Erscheinungen (1–2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen), Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Häufig: akute neurosensorische Erscheinungen (1-2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Funktionsstörungen der Gefässe
• +Funktionsstörungen des Herzens und der Gefässe
• +Selten: Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +
• -Häufig: Rhinitis.
• +Häufig: Rhinitis, Laryngospasmen.
• -Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhö (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
• +Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhoe (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).
• -Selten: Colitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, Pancreatitis.
• +Selten: Kolitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe; Pankreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulcus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulcus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.
• +Selten: Rhabdomyolyse, auch mit letalem Ausgang.
• -Bei der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2–81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6–75,9) für LV5FU2 (HR 0,76 [95%-KI, 0,64–0,89] [p= 0,0008]). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71–1,13).
• +Bei der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2-81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6-75,9) für LV5FU2 (HR 0,76 (95%-KI, 0,64-0,89) (p = 0,0008)). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71-1,13).
• -Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/Min.) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.
• +Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/Min) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.
• -Dosis Cmax AUC 0–48 AUC 0–inf Vss Kl
• - (µg/ml) (µg/ml·h) (µg/ml·h) (L) (L/h)
• -85 mg/m²
• -Mittelwert 0,681 3,58 4,25 295 18,5
• -SD 0,077 0,986 1,18 142 4,71
• -130 mg/m²
• -Mittelwert 1,21 8,20 11,9 582 10,1
• -SD 0,10 2,40 4,60 261 3,07
• +Dosis Cmax (µg/ml) AUC0-48 (µg/ml.h) AUC0-inf (µg/ml.h) Vss (L) Kl (L/h)
• +85 mg/m²
• +Mittelwert 0,681 3,58 4,25 295 18,5
• +SD 0,077 0,986 1,18 142 4,71
• +130 mg/m²
• +Mittelwert 1,21 8,20 11,9 582 10,1
• +SD 0,10 2,40 4,60 261 3,07
• -Die inter- und intraindividuelle Variation der Exposition gegenüber ultrafiltrierbarem Platin (AUC 0–48) ist gering bis mässig (33% bzw. 5%).
• +Die inter- und intraindividuelle Variation der Exposition gegenüber ultrafiltrierbarem Platin (AUC 0-48) ist gering bis mässig (33% bzw. 5%).
• -Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25–50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.
• +Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25-50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.
• -In vitro wurde keine durch humanes Cytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Cytochrom P450-bedingte Interaktion mit Medikamenten zu erwarten.
• +In vitro wurde keine durch humanes Zytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Zytochrom P450-bedingte Interaktion mit Arzneimitteln zu erwarten.
• -Nach einer Einzeldosis von 130 mg/m² Oxaliplatin werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.
• -Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1–18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.
• +Nach einer Einzeldosis von 130 mg/m2 Oxaliplatin werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.
• +Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1-18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.
• -Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t ½α = 0,28 h und t ½β = 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase b(t ½γ = 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.
• +Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t½α = 0,28 h und t½β = 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase b(t½γ = 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.
• -Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.
• +Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 +/-2,18 l/h auf 9,95 +/-1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.
• -Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na + -Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.
• +Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na+-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.
• -– Nicht mit Kochsalzlösungen verdünnen.
• -– Nicht mit anderen Medikamenten/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
• -– Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
• +·Nicht mit Kochsalzlösungen verdünnen.
• +·Nicht mit anderen Arzneimitteln/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.
• +·Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.
• -Oxaliplatin Actavis Solution ist bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht geschützt, in der Originalverpackung und ausserhalb der Reichweite von Kindern aufzubewahren.
• +Oxaliplatin Actavis Solution bei Raumtemperatur (15–25 °C) in der Originalpackung, vor Licht geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -Das benötigte Volumen an Infusionskonzentrat aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250–500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration von über 0,2 mg/ml zu erhalten.
• -Nach Eröffnen der Durchstechflasche muss das Infusionskonzentrat unverzüglich verwendet werden; Reste sind zu entsorgen.
• -Die chemische und physikalische Stabilität der in 5%iger Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,2 bis 2,0 mg/ml verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8 °C) während 24 Stunden und bei 25 °C Lagerungstemperatur während 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.
• +Das benötigte Volumen an Infusionskonzentrat aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration von über 0,2 mg/ml zu erhalten.
• +Nach Eröffnen der Durchstechflasche muss das Infusionskonzentrat unverzüglich verwendet werden; Reste sind fachgerecht zu entsorgen.
• +Die chemische und physikalische Stabilität der in 5%iger Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,2 bis 2,0 mg/ml verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8 °C) während 24 Stunden und bei 25 °C Lagerungstemperatur während 6 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.
• -– NIEMALS unverdünnt verabreichen.
• -– Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen jedoch nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glukoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).
• -Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
• -– AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.
• +·NIEMALS unverdünnt verabreichen.
• +·Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen jedoch nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glukoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).
• +·Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
• +·AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.
• - Menge CHF SM Rückerstattungskat.
• -OXALIPLATIN Actavis Solution 50 mg/10ml (nH) Durchstechflasche 1 Stk (nH) A
• -OXALIPLATIN Actavis Solution 100 mg/20ml (nH) Durchstechflasche 1 Stk (nH) A
• -OXALIPLATIN Actavis Solution 200 mg/40ml (nH) Durchstechflasche 1 Stk (nH) A
• -
• +Durchstechflasche zu 50 mg/10 ml: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 100 mg/20 ml: 1 [A]
• +Durchstechflasche zu 200 mg/40 ml: 1 [A]
• -Dezember 2010.
• +Juli 2015.