• -Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder -hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
• +Dosisüberwachung: Ungefähr 1 bis 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sowie ungefähr 2 Wochen nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-/PgP-induzierenden Substanzen sollte der Talspiegel von Everolimus im Blut gemessen werden.
• -Mässig starke CYP34-/PgP-Inhibitoren
• +Mässig starke CYP3A4-/PgP Inhibitoren
• -TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +TSC mit renalen Angiomyolipomen: Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Diese sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Enzym-induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
• -·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• -·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden.
• -Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z. B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z. B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhteEverolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Die gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen starken CYP3A4-Induktors erfordert möglicherweise keine weitere Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit dem zusätzlichen Induktor bewertet werden und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden.
• +·Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte durchwegs nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden, entsprechend der Indikation, die behandelt wird. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr zwei Wochen später überprüft werden.
• +Die beiden galenischen Formen sind nicht austauschbar. Es sollte durchwegs nur eine der beiden galenischen Formen verabreicht werden, entsprechend der Indikation, die behandelt wird. Bei einem Wechsel zwischen den galenischen Formen sollte die Dosis an die nächstmögliche Stärke in Milligramm der neuen Form angepasst werden. Der Talspiegel von Everolimus sollte ungefähr ein bis zwei Wochen später überprüft werden.
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der Körperoberfläche, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
• +·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der BSA, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
• -Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünsche Wirkungen»).
• +Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen in erwachsenen und pädiatrischen Patienten vereinzelt tödlich, insbesondere bei Patienten ≤6 Jahren (s. «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung oder das Absetzen von Votubia in Erwägung gezogen werden. Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und dauerhaft abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
• +Falls eine Infektion diagnostiziert wird, sollte sofort eine entsprechende Behandlung eingeleitet und eine Unterbrechung der Behandlung mit Votubia oder das Absetzen von Votubia in Erwägung gezogen werden. Wenn eine invasive systemische Pilzinfektion diagnostiziert wird, ist die Behandlung sofort und dauerhaft abzubrechen und der Patient mit einer entsprechenden antimykotischen Therapie zu behandeln.
• -Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Votubia Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten kann.
• +Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Votubia Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit auftreten können.
• -Mediane Expositionsdauer, Monate (Spannweite) 67.8 (4.7-83.2) 47.1(1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 20.8 (0.5-37.9)
• -Exposition in Patientenjahren 146 391 391 603
• -1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm 2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren 3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern- und Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.
• +Mediane Expositionsdauer, Monate (Spannweite) 67.8 (4.7-83.2) 47.1(1.9-58.3) 46.9 (0.5-63.9) 30.4 (0.5-48.8)
• +Exposition in Patientenjahren 146 391 391 833
• +1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm 2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren 3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern, -Verlängerungs- und Nach-Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.
• -Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Nasopharyngitis, Fieber, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Kopfschmerz, Ausschlag, Amenorrhö, Akne, Menstruation unregelmässig, Pneumonie, Sinusitis, Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Appetit vermindert, Ermüdung und Hypercholesterinämie.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Zellulitis und Hypophosphatämie.
• -Die Inzidenz der UAW basiert auf den gepoolten Daten von Patienten, die Everolimus erhalten haben (inkl. in doppelblinden und offenen Studien/Extensionperioden), mit einer medianen Exposition von 27.4 Monaten (mit ca. 47 Monaten in Studien mit TSC SEGA und TSC mit renalen Angiomyolipomen, und ca. 21 Monaten in Studien mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen).
• -Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Fieber, Nasopharyngitis, Diarrhoe, Infektion der oberen Atemwege, Erbrechen, Husten, Ausschlag, Kopfschmerz, Amenorrhö, Akne, Pneumonie, Harnwegsinfektion, Sinusitis, Menstruation unregelmässig, Pharyngitis, Appetit vermindert, Ermüdung, Hypercholesterinämie und Hypertonie.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Hypophosphatämie, Diarrhoe und Zellulitis.
• +Die Inzidenz der UAW basiert auf den gepoolten Daten von Patienten, die Everolimus erhalten haben (inkl. in doppelblinden und offenen Studien/Extensionperioden), mit einer medianen Exposition von 36.8 Monaten (mit ca. 47 Monaten in Studien mit TSC SEGA und TSC mit renalen Angiomyolipomen, und ca. 30 Monaten in Studien mit TSC mit refraktären epileptischen Anfällen).
• +Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Sehr häufig: Nasopharyngitis (30%), Infektion der oberen Atemwege (25%), Pneumonie (14%), Sinusitis (13%), Harnwegsinfektion (13%), Pharyngitis (11%).
• +Sehr häufig: Nasopharyngitis (31%), Infektion der oberen Atemwege (28%), Pneumonie (15%), Harnwegsinfektion (13%), Sinusitis (13%), Pharyngitis (12%).
• -Erkrankungen des Immunsystems:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (11%), Hypercholesterinämie (11%).
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (12%), Hypercholesterinämie (11%).
• -Sehr häufig: Kopfschmerz (17%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerz (18%).
• -Häufig: Hypertonie, Lymphödem.
• +Sehr häufig: Hypertonie (11%).
• +Häufig: Lymphödem.
• -Sehr häufig: Husten (21%).
• +Sehr häufig: Husten (23%).
• -Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöse Ulzerationen; häufig: Zungenulzera, Lippenulzeration; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis) (70%), Diarrhöe (28%), Erbrechen (22%).
• +Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration, aphthöse Ulzerationen; häufig: Zungenulzera, Lippenulzeration; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis) (71%), Diarrhöe (30%), Erbrechen (23%).
• -Sehr häufig: Amenorrhöa (15%), Menstruation unregelmässiga (14%).
• +Sehr häufig: Amenorrhöa (17%), Menstruation unregelmässiga (13%).
• -Sehr häufig: Ausschlag (inkl. sehr häufig: Ausschlag; häufig: erythematöser Hautausschlag; gelegentlich: Ausschlag generalisiert, Erythem, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag) (17%), Akne (14%).
• +Sehr häufig: Ausschlag (inkl. sehr häufig: Ausschlag; häufig: erythematöser Hautausschlag; Erythem; gelegentlich: Ausschlag generalisiert, Ausschlag makulo-papulös, makulöser Ausschlag) (18%), Akne (15%).
• -Sehr häufig: Fieber (30%), Ermüdung (11%).
• +Sehr häufig: Fieber (32%), Ermüdung (12%).
• -Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 46 von 137 Patienten (34%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 49 von 272 Patienten (18%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 24 von 203 Patienten (12%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤ 6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen hat eine nach Altersgruppen stratifizierte konditionale logistische Regressionsanalyse (basierend auf der Kernphase der Studie M2304) für die Wahrscheinlichkeit des Anfall-Ansprechens vs. zeitnormierte (Time Normalized, TN) Cmin darauf hingewiesen, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin mit einem 2.172-fachen Anstieg (95% KI: 1.339; 3.524) der Wahrscheinlichkeit für ein Anfall-Ansprechen assoziiert wird (im Bereich der TN-Cmin von 0.97 ng/mL bis 16.4 ng/mL). Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline war ein signifikanter Faktor für das Anfall-Ansprechen (mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0.978 [95% KI: 0.959; 0.998]). Dieses Resultat war konsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Protokolls für absolute Anfallshäufigkeit während der Erhaltungsperiode der Kernphase, welches darauf hinwies, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin eine statistisch signifikante Reduktion von 28% (95% KI: 12%; 42%) der absoluten Anfallshäufigkeit nach sich zog. Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline und TN-Cmin waren beide signifikante Faktoren (α = 0.05) zur Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.
• +Bei Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen hat eine nach Altersgruppen stratifizierte konditionale logistische Regressionsanalyse (basierend auf der Kernphase der Studie M2304) für die Wahrscheinlichkeit des Anfall-Ansprechens vs. zeitnormierte (Time Normalized, TN) Cmin darauf hingewiesen, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin mit einem 2.172-fachen Anstieg (95% KI: 1.339; 3.524) der Wahrscheinlichkeit für ein Anfall-Ansprechen assoziiert wird (im Bereich der TN-Cmin von 0.97 ng/mL bis 16.4 ng/mL). Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline war ein signifikanter Faktor für das Anfall-Ansprechen (mit einem Chancenverhältnis (Odds Ratio) von 0.978 [95% KI: 0.959; 0.998]). Dieses Resultat war konsistent mit den Ergebnissen eines linearen Regressionsmodells zur Vorhersage des Log für absolute Anfallshäufigkeit während der Erhaltungsperiode der Kernphase, welches darauf hinwies, dass ein zweifacher Anstieg der TN-Cmin eine statistisch signifikante Reduktion von 28% (95% KI: 12%; 42%) der absoluten Anfallshäufigkeit nach sich zog. Die Anfallshäufigkeit bei der Baseline und TN-Cmin waren beide signifikante Faktoren (α = 0.05) zur Vorhersage der absoluten Anfallshäufigkeit im linearen Regressionsmodell.
• -EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden) sowie einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten.
• +EXIST-3 (Studie CRAD001M2304), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, dreiarmige Parallelgruppenstudie der Phase III zu Votubia dispergierbaren Tabletten gegenüber Placebo als begleitende Therapie wurde an TSC-Patienten mit refraktären epileptischen Anfällen durchgeführt. Die Patienten wurden vor dem Studieneintritt mit einer begleitenden und stabilen Dosis von 1 bis 3 antiepileptischen Arzneimitteln (AED) behandelt. Die Studie bestand aus drei Phasen: eine 8-wöchige Baseline Überwachungsphase, eine 18-wöchige doppelblinde, placebokontrollierte Kernbehandlungsphase (bestehend aus Titrations- und Erhaltungsperioden), einer Verlängerungsphase (≥48 Wochen), in der alle Patienten Everolimus erhielten sowie einer Nach-Verlängerungsphase von ≤48 Wochen, in der alle Patienten Everolimus erhielten.
• -Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression und nach Bestätigung, dass die Behandlung mit Everolimus einer Behandlung mit Placebo überlegen ist, auf Everolimus wechseln. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stabilen Erkrankung 30.4% betrug.
• -Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente. Sechs Hauptmetaboliten: monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst und tragen daher nicht zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus bei.
• +Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und PgP. Nach oraler Verabreichung ist es die wichtigste zirkulierende Komponente. Sechs Hauptmetaboliten: drei monohydroxylierte Metaboliten, zwei hydrolytische, ring-geöffnete Produkte und ein Phosphatidylcholinkonjugat von Everolimus zeigten ungefähr 100 mal weniger Aktivität als Everolimus selbst und tragen daher nicht zur pharmakologischen Aktivität von Everolimus bei.
• -Dezember 2017.
• +September 2018.