• -Wirkstoff: Everolimus.
• +Wirkstoffe
• +Everolimus.
• +Hilfsstoffe
• +
• -Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (Typ A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• +Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (Typ A), Lactosum anhydricum, Butylhydroxytoluolum (E 321).
• +Jede 2.5 mg Tablette enthält 2.45 mg Lactose-Monohydrat und 71.875 mg Lactose-Anhydrid.
• +Jede 5 mg Tablette enthält 4.90 mg Lactose-Monohydrat und 143.75 mg Lactose-Anhydrid.
• -Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellose, Crospovidonum, Mannitolum, mikrokristalline Zellulose, wasserfreies kolloidales Silicea, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• +Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum, Mannitolum, mikrokristalline Zellulose, wasserfreies kolloidales Silicea, Butylhydroxytoluolum (E 321).
• +Jede 2 mg dispergierbare Tablette enthält 1.96 mg Lactose-Monohydrat.
• +Jede 3 mg dispergierbare Tablette enthält 2.94 mg Lactose-Monohydrat.
• -·Zur Behandlung von renalen Angiomyolipomen, welche nicht sofort operationsbedürftig sind, ab einem Alter von 18 Jahren.
• +Zur Behandlung von renalen Angiomyolipomen, welche nicht sofort operationsbedürftig sind, ab einem Alter von 18 Jahren.
• -·Zur Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären epileptischen Anfällen.
• +Zur Zusatztherapie bei Patienten ab 2 Jahren mit refraktären epileptischen Anfällen.
• -·Zur Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), die eine therapeutische Massnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
• +Zur Behandlung von subependymalen Riesenzellastrozytomen (SEGA), die eine therapeutische Massnahme benötigen, für die aber ein chirurgischer Eingriff nicht angemessen ist.
• -Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel >15 ng/ml beobachtet werden.
• +Liegt die Konzentration unter 3 ng/ml, kann die Tagesdosis je nach Verträglichkeit für den Patienten alle 2 Wochen um 2 mg (dispergierbare Tabletten) oder 2.5 mg (Tabletten) erhöht werden. Wenn die Konzentrationen zwischen 10 und 15 ng/ml sind und der Patient eine adäquate Verträglichkeit und Tumorantwort gezeigt hat, sind keine Dosisreduktionen erforderlich. Die Votubia-Dosis sollte reduziert werden, wenn Talspiegel > 15 ng/ml beobachtet werden.
• -≥6 Jahre 5 mg/ m2 8 mg/m2
• +≥6 Jahre 5 mg/m2 8 mg/m2
• -Langfristige Dosisüberwachung:
• -Bei TSC-Patienten mit SEGA: Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.
• +Langfristige Dosisüberwachung: Bei TSC-Patienten mit SEGA: Ungefähr 3 Monate nach Beginn der Therapie mit Votubia sollte das SEGA-Volumen ermittelt und die Dosis gegebenenfalls angepasst werden. Hierbei sind Veränderungen des SEGA-Volumens, der entsprechenden Talspiegel sowie die Verträglichkeit zu berücksichtigen.
• -Unerwünschte Wirkungen:
• -Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.
• +Unerwünschte Wirkungen: Schwerwiegende und/oder untragbare unerwünschte Arzneimittelwirkungen können eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit oder ohne Dosisreduktion, oder einen Abbruch der Behandlung mit Votubia erfordern. Sollte eine Dosisreduktion notwendig sein, wird im Vergleich zur bisherigen Tagesdosis eine ca. 50% niedrigere Dosis empfohlen.
• -TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +TSC mit SEGA oder TSC mit refraktären epileptischen Anfällen: Der Everolimus Talspiegel sollte etwa 1 bis 2 Wochen nach der zusätzlichen Verabreichung eines mässig starken CYP3A4-/PgP-Inhibitors überprüft werden. Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückgekehrt werden, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4/PgP-Inhibitors verwendet wurde und der Talspiegel sollte etwa zwei Wochen später nochmals überprüft werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z. B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• -·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z. B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhteEverolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei Patienten mit SEGA, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird möglicherweise eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml zu erreichen. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den angestrebten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig starke CYP3A4-Induktoren erhalten (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika wie Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin), wird eine erhöhte Everolimus Anfangsdosis benötigt, um einen Talspiegel von 5 bis 15 ng/ml (s. Dosierungsempfehlungen in Tabelle 0-1) zu erreichen. Die Dosis ist nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg anzupassen, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• +·Bei SEGA oder bei TSC Patienten mit epileptischen Anfällen, die bei Behandlungsbeginn mit Votubia gleichzeitig keinen starken CYP3A4-Induktor erhalten, wird bei zusätzlicher Verabreichung eines starken Induktors möglicherweise eine erhöhte Everolimus-Dosis benötigt. Die tägliche Dosis ist unter Bewertung der Verträglichkeit zu verdoppeln. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach der Dosisverdoppelung bewertet und die Dosis nach Bedarf weiter mit Erhöhungen von 1 bis 4 mg angepasst werden, um den gewünschten Talspiegel beizubehalten.
• -·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden.
• -·Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +·Das Absetzen eines von mehreren gleichzeitig verabreichten starken CYP3A4-Induktoren erfordert möglicherweise keine zusätzliche Dosisanpassung. Der Everolimus Talspiegel sollte etwa zwei Wochen nach Absetzen von einem von mehreren starken CYP3A4-Induktoren bestimmt werden. Bei Absetzen aller starken CYP3A4-Induktoren, ist eine Auswaschphase von mindestens 3 bis 5 Tagen (angemessene Zeit für eine signifikante Enzym-De-Induktion) zu erwägen, bevor auf die Votubia-Dosis zurückgekehrt wird, die vor der Einleitung der starken CYP3A4-Induktoren verwendet wurde. Der Everolimus Talspiegel ist etwa zwei Wochen später zu überprüfen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten <1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
• -Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten <2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
• +Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 1 Jahr mit TSC mit SEGA untersucht.
• +Votubia wurde nicht an pädiatrischen Patienten < 2 Jahre mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen untersucht.
• -Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten <6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• -Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten <18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
• +Die Dosierungsempfehlungen für pädiatrische Patienten mit TSC und refraktären epileptischen Anfällen entsprechen jenen für die entsprechende erwachsene Patientenpopulation, mit Ausnahme der Anfangsdosis für Patienten < 6 Jahre oder Patienten mit Leberfunktionsstörungen.
• +Eine Behandlung mit Votubia wird bei Patienten < 18 Jahre mit Leberfunktionsstörungen und TSC mit SEGA oder TSC mit epileptischen Anfällen nicht empfohlen.
• -Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• +Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• -Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten <18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten < 18 Jahre mit TSC mit SEGA oder mit refraktären epileptischen Anfällen mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-/PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• -Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4- /PgP Inhibitoren sollte vermieden werden. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- /PgP-Induktor verabreicht werden muss, sollte beim Patienten sorgfältig das klinische Ansprechen untersucht werden, und eine Dosiserhöhung von Votubia in Betracht gezogen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
• +Vorsicht ist geboten bei Verabreichung in Kombination mit mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitoren. Wenn Votubia gleichzeitig mit einem mässigen CYP3A4- /PgP-Inhibitor verabreicht werden muss, sollte der Patient sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen untersucht und, wenn notwendig, die Dosis auf Basis der vorausberechneten AUC reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• -Patienten mit seltenen erblich bedingten Problemen einer Galaktoseunverträglichkeit, einem Lapp-Laktasemangel oder einer Glukose-Galaktose-Malabsorption dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-/PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-/PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- / PgP-Induktoren sollte vermieden werden. Falls Everolimus gleichzeitig mit einem starken CYP3A4- / PgP-Induktor (z.B. Rifampicin und Rifabutin) verabreicht werden muss, ist es erforderlich, die Dosis anzupassen.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm 2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren 3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern, -Verlängerungs- und Nach-Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.
• +1 Offene, einarmige Studie, kein Vergleichs- oder Kontrollarm 2 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der doppelblinden und unverblindeten Verlängerungsphasen erhalten haben, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren 3 Gesamtanzahl der Patienten, die Everolimus während der Kern,- Verlängerungs- und Nach-Verlängerungsphase erhielten, einschliesslich Patienten aus dem Placeboarm, die ein Cross-Over zur Everolimus-Behandlung erfuhren.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Hypophosphatämie, Diarrhoe und Zellulitis.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis < 1/10) waren Pneumonie, Stomatitis, Amenorrhö, Neutropenie, Fieber, Menstruation unregelmässig, Hypophosphatämie, Diarrhoe und Zellulitis.
• -Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1‘000 bis <1/100); selten (≥1/10‘000 bis <1/1‘000); sehr selten (<1/10‘000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• +Die UAW sind nach Organklassen entsprechend dem MedDRA-System geordnet. Häufigkeitskategorien sind nach folgenden Konventionen definiert: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis < 1/100); selten (≥1/10'000 bis < 1/1'000); sehr selten (< 1/10'000); unbekannt (kann mittels der verfügbaren Daten nicht beurteilt werden). Die unerwünschten Wirkungen sind innerhalb der Häufigkeitskategorien nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt.
• -Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• -Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤ 6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Art der UAWs, deren Häufigkeit und Schweregrad waren in den evaluierten Altersgruppen ähnlich mit Ausnahme von Infektionen (z.B bis zu Sepsis [inkl. septischem Schock], respiratorischem oder hepatischem Versagen), die häufiger und in schwererer Ausprägung in Patienten unter 6 Jahren berichtet wurden: Insgesamt 49 von 137 Patienten ( 36%) unter 6 Jahren hatten Grad 3/4 Infektionen, im Vergleich zu 53 von 272 Patienten (19%) in der Altersgruppe von 6 bis unter 18 Jahren, und 27 von 203 Patienten (13%) bei den Erwachsenen (18 Jahre und älter). In 409 Patienten unter 18 Jahren, die Everolimus erhielten, wurde von zwei Fällen mit tödlichem Ausgang aufgrund einer Infektion berichtet (einmal Pneumonie, einmal septischer Schock, beide Male bei Patienten ≤6 Jahre) (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XE10
• +ATC-Code
• +L01XE10
• -Pharmakodynamik/Verhältnis zwischen Exposition und Ansprechen
• +Pharmakodynamik
• +Verhältnis zwischen Exposition und Ansprechen
• -Klinische Studien
• +Klinische Wirksamkeit
• -Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit >25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis <25%; ≥25% bis <50%; ≥50% bis <75%; ≥ 75% bis <100 %; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
• -Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% <6 Jahre, 30.9% 6 bis <12 Jahre, 22.4% 12 bis <18 Jahre und 18.3% >18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
• +Sekundäre Endpunkte waren u.a. Anfallsfreiheit, Anteil der Patienten mit > 25% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline, Verteilung der Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline (≤ -25%, > -25% bis < 25%; ≥25% bis < 50%; ≥50% bis < 75%; ≥75% bis < 100%; 100%), und langfristige Beurteilung der Anfallshäufigkeit.
• +Insgesamt wurden 366 TSC-Patienten im Verhältnis 1:1.09:1 randomisiert: Votubia (n = 117) mit niedrigem Talspiegel (low trough, LT; 3 bis 7 ng/ml), Votubia (n = 130) mit hohem Talspiegel (high trough, HT; 9 bis 15 ng/ml) oder Placebo (n = 119), zusätzlich zur begleitenden AED-Therapie. Das mediane Alter der Gesamtpopulation lag bei 10.1 Jahren (Bereich: 2.2 bis 56.3; 28.4% < 6 Jahre, 30.9% 6 bis < 12 Jahre, 22.4% 12 bis < 18 Jahre und 18.3% > 18 Jahre); 51.9% waren männlich und 64.8% waren Kaukasier. Die mediane Dauer der Behandlung lag in allen drei Armen bei 18 Wochen in der Kernphase und 90 Wochen für beide, die Kern-und Verlängerungsphasen.
• -Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p <0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
• -Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und <0.001 (HT).
• +Die Responderrate, definiert als mindestens 50% Reduktion der Anfallshäufigkeit gegenüber Baseline betrug 28.2% (95% KI: 20.3; 37.3) im Votubia LT-Arm (p = 0.008), 40.0% (95% KI: 31.5; 49.0) im Votubia HT-Arm (p < 0.001) und 15.1% (95% KI: 9.2; 22.8) im Placeboarm.
• +Übereinstimmende Ergebnisse wurden auch in der unterstützenden Analyse zur prozentualen Verringerung der Anfallshäufigkeit im Median gegenüber Baseline (weiterer primärer Endpunkt) beobachtet: 29.3% (95% KI: 18.8; 41.9) im Votubia LT-Arm, 39.6% (95% KI: 35.0; 48.7) im Votubia HT-Arm und 14.9% (95% KI: 0.1; 21.7) im Placeboarm. Die p-Werte zur Überlegenheit im Vergleich zu Placebo waren 0.003 (LT) und < 0.001 (HT).
• -Tabelle 0-3: EXIST-3 - Responderrate der Anfallshäufigkeit seit der Baseline nach Altersgruppen
• - Votubia Placebo
• -LT Ziel von 3-7 ng/ml HT Ziel von 9-15 ng/ml
• +Tabelle 0-3: Responderrate der Anfallshäufigkeit seit der Baseline nach Altersgruppen
• + Votubia Placebo
• + LT Ziel von 3-7 ng/ml HT Ziel von 9-15 ng/ml
• -Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1 cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).
• +Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Ansprechrate der renalen Angiomyolipome (die Ansprechrate wurde basierend auf einer unabhängigen zentralen radiologischen Beurteilung definiert als Reduktion des Angiomyolipomvolumens ≥50%, keine neuen Angiomylipome ≥1cm, keine Nierenvolumenerhöhung ≥20% und keine Angiomyolipom-bedingte Blutung vom Grad ≥2). Die Analyse wurde nach gleichzeitiger Einnahme von enzyminduzierenden Antiepileptika (EIAED) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert (ja/nein).
• -Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0–9.0).
• +Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8 - 53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0 – 9.0).
• -Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02–0.37; p <0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• -Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6–37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0-9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• +Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02 – 0.37; p < 0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• +Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6 – 37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0 - 9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• -In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline,) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
• +In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n = 1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n = 1).
• -Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2-46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0-9.0) bei Placebo (p <0.0001).
• +Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2 - 46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0 - 9.0) bei Placebo (p < 0.0001).
• -Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um >75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um >50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7–83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• +Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um > 75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um > 50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7 – 83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• -Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3 × 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• +Auch bei gesunden Probanden, die eine Einzeldosis Votubia dispergierbare Tabletten von 9 mg (3 x 3 mg) zu sich genommen hatten, reduzierten fettreiche Mahlzeiten den AUC-Wert um 11.7% und die Cmax um 59.8%. Fettarme Mahlzeiten reduzierten den AUC-Wert um 29.5% und die Cmax um 50.2%. Um diese Abweichungen zu minimieren, sollte Votubia konsequent mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden.
• -In Untersuchungen zur Reproduktion bei Ratten war die weibliche Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt. Orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Exposition von lediglich 4% der AUC0-24 h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhalten) führten jedoch bei weiblichen Ratten zu erhöhter Häufigkeit von Präimplantationsverlust.
• +In Untersuchungen zur Reproduktion bei Ratten war die weibliche Fruchtbarkeit nicht beeinträchtigt. Orale Dosen von Everolimus bei ≥0.1 mg/kg (bei einer Exposition von lediglich 4% der AUC0-24h bei Patienten, die eine Tagesdosis von 10 mg erhalten) führten jedoch bei weiblichen Ratten zu erhöhter Häufigkeit von Präimplantationsverlust.
• -Das Arzneimittel in seiner Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30 °C aufbewahren.
• +Das Arzneimittel in seiner Originalpackung vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und nicht über 30°C aufbewahren.
• -Tabletten und Suspension ausser Reichweite von Kindern lagern.
• +Tabletten und Suspension ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• -62061, 62812 (Swissmedic).
• +62061, 62812 (Swissmedic)
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -September 2018.
• +Februar 2021