• -Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder –hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s.«Interaktionen»).
• +Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder –hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s. «Interaktionen»).
• -In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist ebenfalls die Dosis im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.
• -Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +In Kombination mit mässigen CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren ist die Dosis von Votubia im Allgemeinen um 50% zu reduzieren.
• +Falls der mässig starke Inhibitor abgesetzt wird, ist eine Auswaschphase von 2 bis 3 Tagen in Betracht zu ziehen (beruhend auf vier Halbwertszeiten der meist verwendeten mässig starken Inhibitoren). Dies sollte eingehalten werden, bevor die Votubia-Dosis gesteigert wird. Man sollte auf diejenige Dosis Votubia zurückkehren, die vor der Einleitung des mässig starken CYP3A4-/PgP Inhibitors verwendet wurde (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Empfohlene Anfangsdosis für Patienten >18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Empfohlene Anfangsdosis für Patienten ≥18 Jahren mit eingeschränkter Leberfunktion
• -·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 25% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen
• -Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Die Dosis sollte so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden. Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• +·Mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh B) – 50% der nach der BSA berechneten Dosis (gerundet auf die nächste erhältliche Stärke)
• +·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen. Bei einer positiven Nutzen Risiko Beurteilung darf, berechnet anhand der Körperoberfläche, gerundet auf die nächste erhältliche Stärke, 25% der Dosis nicht überschritten werden.
• +Die Talspiegel von Everolimus im Vollblut sollten ungefähr eine bis zwei Wochen nach Beginn der Therapie oder nach jeder Änderung des hepatischen Status (Child-Pugh) überprüft werden. Die Dosis sollte so titriert werden, dass Talspiegel von 3 bis 15 ng/ml erreicht werden. Falls sich der hepatische Status (Child-Pugh) eines Patienten während der Behandlung verändert, sollte eine Dosisanpassung vorgenommen werden (s. «Pharmakokinetik»).
• -Orale Ulzerationen
• -Mundulzera, Stomatitis und orale Mukositis wurden bei Patienten unter Votubia beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen wird eine topische Behandlung empfohlen, wobei alkohol-, peroxid-, jod- oder thymianhaltige Mundspülungen vermieden werden sollten, da sie den Zustand verschlechtern können. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• +Stomatitis
• +Stomatitis, einschliesslich Mundulzerationen und oraler Mukositis, ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Unerwünschte Wirkungen») und tritt in den meisten Fällen in den ersten 8 Behandlungswochen auf. Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Das Management einer Stomatitis kann daher die prophylaktische (bei Erwachsenen) und/oder therapeutische Anwendung topischer Behandlungen wie etwa einer alkoholfreien oralen Kortikosteroidlösung als Mundspülung beinhalten. Präparate, die Alkohol, Wasserstoffperoxid, Iod oder Thymianderivate enthalten, sollten jedoch gemieden werden, da sie die Beschwerden verstärken können. Es wird eine Überwachung auf Pilzinfektionen sowie deren Behandlung empfohlen, insbesondere bei Patienten unter Behandlung mit Medikamenten auf Steroidbasis. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• -Bei TSC-Patienten mit SEGA oder mit renalen Angiomyolipomen und schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen. Wenn der gewünschte Nutzen das Risiko bei TSC-Patienten mit renalen Angiomyolipomen und schwer eingeschränkter Leberfunktion überwiegt, darf eine Dosis von 2.5 mg nicht überschritten werden.
• +Bei Patienten ≥18 Jahre mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh C) wird die Anwendung von Everolimus nicht empfohlen, ausser wenn der gewünschte Nutzen das Risiko überwiegt.
• +Die Verabreichung von Everolimus ist nicht empfohlen bei Patienten <18 Jahre mit TSC mit SEGA mit gleichzeitigen Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C) (s. «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden. Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.
• +Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4- oder PgP-Inhibitoren (z.B. Posaconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin) sollte vermieden werden. Es gab eine drastisch erhöhte Everolimus-Exposition (Cmax und die AUC stiegen um das 3.9- bzw. 15-fache) bei gesunden Probanden, wenn Everolimus gleichzeitig mit Ketoconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und ein PgP-Inhibitor) verabreicht wurde.
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
• -Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• +Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• +Es gibt Berichte von Everolimus Exposition während der Schwangerschaft (Exposition der Mutter oder des Vaters zum Zeitpunkt der Zeugung), wobei keine kongenitalen Anomalien berichtet wurden. In einigen Fällen verlief die Schwangerschaft unauffällig mit Geburt von gesunden Babies.
• +
• -Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen, die mit Everolimus behandelt werden, nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird.
• +Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen während der Behandlung mit Everolimus und bis 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.
• -Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (18%), Sinusitis (12%), Otitis media (11%) Pneumonie (10%).
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Herpes zoster.
• -Gelegentlich: Bronchitis.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (18%), Sinusitis (12%), Otitis media (11%) Pneumonie (10%)
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Herpes zoster
• +Gelegentlich: Bronchitis
• -Gelegentlich: Überempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: Überempfindlichkeit
• -Häufig: Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie.
• +Häufig: Neutropenie, Anämie, Leukopenie, Lymphopenie, Thrombozytopenie
• -Sehr häufig: Hypercholesterinämie (19%).
• -Häufig: Hyperlipidämie, Appetit vermindert, Hypertriglyzeridämie, Hyperphosphatämie, Hyperglykämie.
• +Sehr häufig: Hypercholesterinämie (19%)
• +Häufig: Hyperlipidämie, Appetit vermindert, Hypertriglyzeridämie, Hypophosphatämie, Hyperglykämie
• -Häufig: Reizbarkeit, Aggression.
• -Gelegentlich: Schlaflosigkeit.
• +Häufig: Reizbarkeit, Aggression
• +Gelegentlich: Schlaflosigkeit
• -Häufig: Kopfschmerz, Geschmacksstörung.
• +Häufig: Kopfschmerz, Geschmacksstörung
• -Häufig: Hypertonie, Lymphödem.
• +Häufig: Hypertonie, Lymphödem
• -Häufig: Husten, Epistaxis, Pneumonitis.
• +Häufig: Husten, Epistaxis, Pneumonitis
• -Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration; häufig: aphthöse Ulzerationen; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis, Lippenulzeration, Zungengeschwür) (71.3%).
• -Häufig: Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastritis, Flatulenz, Obstipation, Mundschmerzen.
• -Gelegentlich: Dysphagie.
• +Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration; häufig: aphthöse Ulzerationen; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis, Lippenulzeration, Zungengeschwür) (71.3%)
• +Häufig: Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastritis, Flatulenz, Obstipation, Mundschmerzen
• +Gelegentlich: Dysphagie
• -Häufig: Proteinurie.
• -Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.
• -Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen.
• +Häufig: Proteinurie
• +Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht
• +Häufigkeit unbekannt: Akutes Nierenversagen
• -Sehr häufig: Amenorrhöa (18.8%), Menstruation unregelmässiga (13.5%).
• -Häufig: Vaginale Blutung Menorrhagie, Eierstockzyste, Menstruation verzögerta.
• +Sehr häufig: Amenorrhöa (18.8%), Menstruation unregelmässiga (13.5%)
• +Häufig: Vaginale Blutung, Menorrhagie, Eierstockzyste, Menstruation verzögerta
• -Sehr häufig: Akne.
• -Häufig: Ausschlag, akneförmige Dermatitis, trockene Haut.
• -Gelegentlich: Angioödem.
• +Sehr häufig: Akne
• +Häufig: Ausschlag, akneförmige Dermatitis, trockene Haut
• +Gelegentlich: Angioödem
• -Häufig: Ermüdung, Fieber.
• +Häufig: Ermüdung, Fieber
• -Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, LH (luteinisierendes Hormon) erhöht.
• -Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht.
• +Häufig: LDH (Lactatdehydrogenase) erhöht, LH (luteinisierendes Hormon) erhöht
• +Gelegentlich: FSH (follikelstimulierendes Hormon) erhöht
• +Eine einarmige Studie bei postmenopausalen Patientinnen mit Brustkrebs unter Behandlung mit Afinitor (Everolimus) plus Exemestan liess den Schluss zu, dass eine in den ersten 8 Behandlungswochen als Mundspülung angewendete alkoholfreie orale Kortikosteroidlösung die Inzidenz und Schwere der Stomatitis verringern kann (s. «Eigenschaften/ Wirkungen»).
• -Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0-9.0).
• -Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stablilen Erkrankung 30.4% betrug.
• +Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0–9.0).
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der Angiomyolipom-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stablilen Erkrankung 30.4% betrug.
• -Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02-0.37; p <0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• -Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6-37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0-9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• +Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02–0.37; p <0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• +Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6–37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0-9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• +In der EXIST-2 Studie wurde in 12 von 16 auswertbaren Patienten das Angiomyolipom- Volumen bis zu 1 Jahr nach Beenden der Everolimus-Behandlung evaluiert, und zeigten einen Anstieg des Tumorvolumens verglichen zur letzten Analyse vor dem Absetzen von Everolimus, wobei das Volumen zu Beginn der Studie (Baseline,) nicht überschritten wurde. Zwei der 16 auswertbaren Patienten entwickelten eine Progression des Angiomyolipoms entsprechend der im Studienprotokoll definierten Kriterien mit Angiomyolipom-bezogenen Blutungen (n=1) und einem erhöhten Nierenvolumen (n=1).
• +
• -Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um >75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen, 9/28 hatten eine Verkleinerung um >50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7-83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• +Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um >75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen. 9/28 hatten eine Verkleinerung um >50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7–83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• +Andere Studien
• +Stomatitis ist die am häufigsten gemeldete unerwünschte Wirkung bei Patienten unter Behandlung mit Votubia (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In einer einarmigen Postmarketing-Studie mit postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (n = 92) wurde den Patientinnen ab Behandlungsbeginn mit Afinitor (Everolimus, 10 mg/Tag) und Exemestan (25 mg/Tag) eine topische Behandlung mit Dexamethason (0.5 mg/ 5 ml) in alkoholfreier oraler Lösung als Mundspülung zur Reduktion von Inzidenz und Schweregrad von Stomatitis verabreicht (viermal täglich während der ersten 8 Wochen der Behandlung). Die Inzidenz von Grad ≥2 Stomatitis nach 8 Wochen lag bei 2.4% (n=2/85 auswertbaren Patienten), was niedriger ist als historisch berichtet. Die Inzidenz von Grad 1 Stomatitis lag bei 18.8% (n=16/85) und keine Fälle von Grad 3 oder Grad 4 Stomatitis wurden berichtet. Das Sicherheitsprofil in dieser Studie war konsistent mit den für Everolimus bekannten Anwendungsgebieten der Onkologie und Tuberöse Sklerose Komplex (TSC), mit Ausnahme einer leicht erhöhten Frequenz von oraler Candidiasis, die in 2.2% (n = 2/92) der Patienten berichtet wurde.
• +
• -September 2016.
• +September 2017.