• -Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (Typ A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.
• +Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellosum, Crospovidonum (Typ A), Lactosum anhydricum, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• -Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellose, Crospovidonum, Mannitolum, mikrokristalline Zellulose, wasserfreies kolloidales Silicea, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E321), Excip. pro compresso.
• +Hilfsstoffe: Magnesii stearas, Lactosum monohydricum, Hypromellose, Crospovidonum, Mannitolum, mikrokristalline Zellulose, wasserfreies kolloidales Silicea, Antiox.: Butylhydroxytoluolum (E 321), Excip. pro compresso.
• -Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder -hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (siehe «Interaktionen»).
• +Ungefähr 2 Wochen nach der ersten Dosis, nach einer Änderung der Dosis, der galenischen Form oder nach Einleitung oder Änderung einer Begleitbehandlung mit CYP3A4-induzierenden oder –hemmenden Wirkstoffen, oder nach einer Veränderung des hepatischen Status (Child-Pugh) sollte der Talspiegel gemessen werden. Eine Begleittherapie mit Antikonvulsiva könnte den Metabolismus von Everolimus beeinflussen (s.«Interaktionen»).
• -Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei Dosisreduktionen, die mit der niedrigsten Dosisstärke nicht mehr durchführbar sind, sollte eine Verabreichung jeden zweiten Tag in Betracht gezogen werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
• +In Kombination mit starken CYP3A4-Induktoren (z.B. die Enzym-induzierenden Antiepileptika Carbamazepin, Phenobarbital und Phenytoin) ist eine Verdoppelung der Tagesdosis in Schritten von 5 mg oder weniger zu erwägen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Verabreichung von Votubia und einem starken Induktor dessen Stoffwechsels sollte möglichst vermieden werden (s. «Interaktionen»). Induzierende Antiepileptika können aber notwendig werden bei diesen Patienten.
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
• -Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (s. aber «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-PughC) – nicht empfohlen
• +·Schwer eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh C) – nicht empfohlen
• -Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Rapamycin-Derivaten oder einem der Hilfsstoffe (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Lungenentzündungen), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich.
• +Everolimus hat immunsuppressive Eigenschaften und kann bakterielle, Pilz-, virale oder protozoische Infektionen, einschliesslich Infektionen mit opportunistischen Pathogenen, begünstigen (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Lokale und systemische Infektionen (einschliesslich Pneumonie), andere bakterielle Infektionen, invasive Pilzinfektionen wie Aspergillosis, Candidiasis, oder Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) und virale Infektionen einschliesslich Reaktivierung des Hepatitis B Virus sind bei Patienten, die Everolimus im Kontext einer onkologischen Erkrankung eingenommen haben, beschrieben worden. Einige dieser Infektionen waren schwerwiegend (z.B. bis zu Sepsis, respiratorischem oder hepatischem Versagen) und verliefen vereinzelt tödlich.
• -Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis (einschliesslich interstitielle Lungenkrankheit) wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (siehe «Infektionen»).
• +Eine nicht-infektiöse Pneumonitis ist ein Klasseneffekt der Rapamycinderivate, einschliesslich Everolimus. Fälle nicht-infektiöser Pneumonitis wurden bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom unter Everolimus sehr häufig beschrieben. Einige davon waren schwerwiegend und verliefen vereinzelt tödlich. Die Diagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollte bei Patienten erwogen werden, die unspezifische respiratorische Zeichen und Symptome wie Hypoxie, Pleuraerguss, Husten oder Dyspnoe zeigen, und bei welchen infektiöse, neoplastische oder andere nicht-medizinische Ursachen durch entsprechende Untersuchungen ausgeschlossen wurden. Bei der Differentialdiagnose einer nicht-infektiösen Pneumonitis sollten opportunistische Infektionen, wie etwa mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP), ausgeschlossen werden (s. «Infektionen»).
• -Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (siehe «Kontraindikationen»).
• +Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich durch Symptome einschliesslich aber nicht nur Anaphylaxis, Dyspnoe, Hitzewallungen, Brustschmerzen, oder Angioödeme (z.B. Anschwellen der Atemwege oder Zunge, mit oder ohne Einschränkung der Atmung) manifestierten, wurden im Zusammenhang mit Everolimus beobachtet (s. «Kontraindikationen»).
• -Mundulzera, Stomatitis und orale Mukositis wurden bei Patienten unter Votubia beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen wird eine topische Behandlung empfohlen, wobei alkohol-, peroxid-, jod- oder thymianhaltige Mundspülungen vermieden werden sollten, da sie den Zustand verschlechtern können. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (siehe «Interaktionen»).
• +Mundulzera, Stomatitis und orale Mukositis wurden bei Patienten unter Votubia beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). In diesen Fällen wird eine topische Behandlung empfohlen, wobei alkohol-, peroxid-, jod- oder thymianhaltige Mundspülungen vermieden werden sollten, da sie den Zustand verschlechtern können. Antimykotika sollten nur eingesetzt werden, wenn eine Pilzinfektion diagnostiziert worden ist (s. «Interaktionen»).
• -·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• -·Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
• -·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterolämie und Hypertriglyceridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyceride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• -·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• +·Nierenfunktion: Bei Patienten unter Votubia wurde über einen - meist geringfügigen - Anstieg des Serum-Kreatinins und über Proteinurie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Überwachung der Nierenfunktion, einschliesslich Messungen von Blut-Harnstoff-Stickstoff (BUN), Urineiweiss und Serum-Kreatinin, wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• +·Serumglukose und -lipide: Bei Patienten unter Votubia wurde über Hyperglykämie, Hyperlipidämie und Hypertriglyzeridämie berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Nüchternglukose vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Intervallen wird empfohlen. Wenn möglich, sollte eine optimale glykämische Einstellung beim Patienten vor Behandlungsbeginn mit Votubia erreicht werden.
• +·Blutfett: Über Dyslipidämie (einschliesslich Hypercholesterinämie und Hypertriglyzeridämie) wurde bei Patienten unter Votubia berichtet. Eine Überwachung des Blutcholesterins und der Triglyzeride vor Behandlungsbeginn mit Votubia und danach in regelmässigen Abständen sowie das Verschreiben einer geeigneten medizinischen Behandlung wird empfohlen.
• +·Hämatologische Parameter: Bei Patienten unter Votubia kam es zu einer Abnahme von Hämoglobin, Lymphozyten, Neutrophilen und Thrombozyten (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Die Kontrolle des Differentialblutbildes wird vor Behandlungsbeginn mit Votubia und regelmässig danach empfohlen.
• -Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (siehe Rubrik «Interaktionen»).
• +Aufgrund des Potentials für Arzneimittelinteraktionen ist bei der gleichzeitigen Anwendung von Votubia mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index Vorsicht geboten. Wenn Votubia gleichzeitig mit oral verabreichten CYP3A4-Substraten mit einem engen therapeutischen Index angewendet wird, sollte der Patient hinsichtlich des Auftretens von unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in der Arzneimittelinformation des oral verabreichten CYP3A4-Substrats beschrieben sind, überwacht werden (s. Rubrik «Interaktionen»).
• -Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (siehe «Präklinische Daten»).
• +Beruhend auf präklinischen Ergebnissen kann die männliche Fertilität durch eine Behandlung mit Votubia eingeschränkt sein (s. «Präklinische Daten»).
• -Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und PgP-Inhibitoren bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
• +Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Verapamil, Ciclosporin, Fluconazol, Diltiazem, Amprenavir, Fosamprenavir oder Aprepitant) und PgP-Inhibitoren bedingt Vorsicht. Reduzieren Sie die Votubia-Dosis bei gleichzeitiger Verabreichung mit mässigen CYP3A4-/PgP-Inhibitoren (s. «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Aufgrund interindividueller Variabilität sind die vorgeschlagenen Dosisanpassungen im Einzelfall nicht optimal. Daher wird eine enge Überwachung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen empfohlen. Es gab eine erhöhte Everolimus-Exposition bei gesunden Probanden, wenn Everolimus zusammen mit folgenden Substanzen verabreicht wurde:
• -Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt. Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• +Es gibt keine ausreichenden Daten zur Verwendung von Votubia bei Schwangeren. Studien bei Tieren haben reproduktionstoxische Wirkungen gezeigt, inklusive Embryo- und Fetotoxizität (s. «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für Menschen ist nicht bekannt.
• +Votubia sollte nicht in der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig. Männliche Patienten, die Votubia einnehmen, sollten nicht vom Versuch abgehalten werden, Kinder zu zeugen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (siehe «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen, die mit Everolimus behandelt werden, nicht stillen.
• +Es ist nicht bekannt, ob Everolimus in die Muttermilch ausgeschieden wird. Im Tierexperiment gingen Everolimus und/oder seine Metaboliten jedoch leicht in die Milch laktierender Ratten über (s. «Präklinische Daten»). Deshalb sollten Frauen, die mit Everolimus behandelt werden, nicht stillen.
• -Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Amenorrhö, Infektionen der oberen Luftwege, Hypercholesterinämie, Nasopharyngitis, unregelmässige Menstruation, Akne, Sinusitis, Otitis media und Pneumonie.
• -Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) waren Stomatitis, Amenorrhö, Pneumonie, Neutropenie, Pyrexie, virale Gastroenteritis und Zellulitis.
• +Die häufigsten UAW (Inzidenz ≥1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) sind (in absteigender Reihenfolge): Stomatitis, Infektionen der oberen Atemwege, Amenorrhö, Hypercholesterinämie, Nasopharyngitis, Akne, Menstruation unregelmässig, Sinusitis, Otitis media, und Pneumonie.
• +Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Grad 3/4 (Inzidenz ≥1/100 bis <1/10 und Verdacht des Prüfarztes auf einen kausalen Zusammenhang mit der Behandlung) waren Stomatitis, Amenorrhö, Pneumonie, Neutropenie, Fieber, virale Gastroenteritis und Zellulitis.
• -Sehr häufig: Infektionen der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (18%), Sinusitis (12%), Otitis media (11%), Pneumonie (10%).
• -Häufig: Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Streptokokken-Pharyngitis, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Herpes zoster.
• +Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (20%), Nasopharyngitis (18%), Sinusitis (12%), Otitis media (11%) Pneumonie (10%).
• +Häufig: Harnwegsinfektion, Pharyngitis, Zellulitis, Pharyngitis durch Streptokokken, virale Gastroenteritis, Gingivitis, Herpes zoster.
• -Immunsystem:
• +Erkrankungen des Immunsystems
• -Häufig: Hyperlipidämie, verminderter Appetit, Hypertriglyceridämie, Hyperphosphatämie, Hyperglykämie.
• +Häufig: Hyperlipidämie, Appetit vermindert, Hypertriglyzeridämie, Hyperphosphatämie, Hyperglykämie.
• -Häufig: Irritabilität, Aggression.
• +Häufig: Reizbarkeit, Aggression.
• -Häufig: Kopfschmerzen, Dysgeusie.
• +Häufig: Kopfschmerz, Geschmacksstörung.
• -Häufig: Husten, Nasenbluten.
• -Gelegentlich: Pneumonitis.
• -Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
• -Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Ulzerationen im Mund; häufig: aphthöse Stomatitis; gelegentlich: schmerzhaftes Zahnfleisch, Glossitis, Lippenulzeration) (87.3%).
• -Häufig: Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Gastritis, Flatulenz, Konstipation, Orale Schmerzen.
• +Häufig: Husten, Epistaxis, Pneumonitis.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Stomatitis (inkl. sehr häufig: Stomatitis, Mundulzeration; häufig: aphthöse Ulzerationen; gelegentlich: Zahnfleischschmerzen, Glossitis, Lippenulzeration, Zungengeschwür) (71.3%).
• +Häufig: Diarrhöe, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz, Gastritis, Flatulenz, Obstipation, Mundschmerzen.
• -Häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT), erhöhte Aspartataminotransferase (AST).
• +Häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (ALT) , erhöhte Aspartataminotransferase (AST)
• -Gelegentlich: Erhöhter Blutkreatininwert.
• +Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht.
• -Reproduktionssystem und Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Sehr häufig: Amenorrhöa (18.8%), unregelmässige Menstruationa (13.5%).
• -Häufig: Vaginale Blutung Menorrhagie, Eierstockzyste, verzögerte Menstruationa.
• +Sehr häufig: Amenorrhöa (18.8%), Menstruation unregelmässiga (13.5%).
• +Häufig: Vaginale Blutung Menorrhagie, Eierstockzyste, Menstruation verzögerta.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Häufig: Hautausschlag, akneförmige Dermatitis, trockene Haut.
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Akne.
• +Häufig: Ausschlag, akneförmige Dermatitis, trockene Haut.
• -Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
• -Häufig: Erschöpfung, Pyrexie.
• +Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
• +Häufig: Ermüdung, Fieber.
• -a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• +a Häufigkeit beruht auf der Anzahl an Frauen im Alter von 10 bis 55 Jahren, während sie in Behandlung standen, im Kollektiv zur Ermittlung der Sicherheit
• -In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien und Postmarketing-Spontanberichten wurde Everolimus mit Ereignissen von Nierenversagen (einschliesslich tödlichen) und Proteinurie in Verbindung gebracht. Die Überwachung der Nierenfunktion wird empfohlen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +In klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung wurde Everolimus mit Infektionen mit Pneumocystis jirovecii pneumonia (PJP) in Zusammenhang gebracht, die zum Teil tödlich verliefen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Aus klinischen Studien und Spontanmeldungen nach Markteinführung sind Fälle bekannt, bei denen es mit oder ohne gleichzeitige Anwendung von ACE-Inhibitoren zum Auftreten von Angioödemen gekommen ist (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• -Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n=113) bzw. sporadischer LAM (n=5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt.
• +Es wurde eine doppelblinde, multizentrische, vergleichende Studie mit Votubia vs. Placebo (Verhältnis 2:1) bei Patienten mit TSC (n= 113) bzw. sporadischer LAM (n = 5) mit renalen Angiomyolipomen durchgeführt (Studie CRAD001M2302 (EXIST-2)).
• -Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0–9.0). Keiner der unter Votubia stehenden Patienten benötigte eine chirurgische Therapie oder Embolisierung, wohingegen bei einem Patienten aus der Placebogruppe eine bilaterale renale Embolisierung nötig wurde.
• -Konsistente Behandlungseffekte wurden in allen untersuchten Subgruppen beobachtet (d.h. EIAED use vs EIAED non-use, Geschlecht, Alter, Rasse).
• -Ein Ansprechen der Angiomyolipome auf die Behandlung war innerhalb der ersten 12 Wochen nachweisbar: 75.7% der Patienten wiesen zum Zeitpunkt der ersten radiologischen Beurteilung (Woche 12) einen Rückgang um ≥30% auf, und 41.9% zeigten eine Reduktion um ≥50%. In Woche 24 wiesen 80.3% der Patienten einen Rückgang um ≥30% auf, und 54.9% zeigten eine Reduktion um ≥50%.
• -Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02–0.37; p<0.0001). Bei 3.8% der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% im Placebo-Arm.
• -Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug 26.0% (95% KI: 16.6–37.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0–9.5) im Placeboarm. Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• -Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 126 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
• +Die beste Gesamtansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 41.8% (95% KI: 30.8-53.4), verglichen mit 0% im Placeboarm (95% KI: 0-9.0).
• +Patienten, die zunächst mit Placebo behandelt wurden, durften zum Zeitpunkt der SEGA-Progression zu Everolimus wechseln und als festgestellt wurde, dass die Behandlung mit Everolimus der Behandlung mit Placebo überlegen war. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse (4 Jahre nach Randomisierung des letzten Patienten) betrug die mittlere Dauer der Exposition gegenüber Everolimus bei diesen Patienten 204.1 Wochen (Spanne von 2 bis 278). Die beste gesamte SEGA-Ansprechrate war zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse auf 58.0% angestiegen (95%iges KI: 48.3, 67.3), wobei die Rate der stablilen Erkrankung 30.4% betrug.
• +Bei den mit Everolimus während der Studie behandelten Patienten wurden keine Fälle von Nephrektomie im Zusammenhang mit Angiomyolipom berichtet, und nur ein Fall von Nierenembolisation.
• +Konsistente Behandlungseffekte wurden in allen untersuchten Subgruppen bei der Untersuchung der primären Wirksamkeit beobachtet (d.h. EIAED use vs EIAED non-use, Geschlecht, Alter, Rasse).
• +Bei der Enduntersuchung wurde eine Verringerung des Volumens des Angiomyolipoms festgestellt, die sich bei längerfristiger Behandlung mit Votubia noch weiter besserte. Bei Woche 12, 96 und 192 wurden ≥30% Verringerungen des Volumens bei jeweils 75.0% (78/104), 80.6% (79/98) und 85.2% (52/61) der behandelten Patienten festgestellt. In ähnlicher Weise wurden zu denselben Zeitpunkten ≥50% Verringerungen des Volumens bei jeweils 44.2% (46/104), 63.3% (62/98) und 68.9% (42/61) der behandelten Patienten festgestellt.
• +Die mediane Zeit bis zur Progression der Angiomyolipome betrug bei der primären Untersuchung im Placeboarm 11.4 Monate und wurde mit Votubia noch nicht erreicht (HR 0.08; 95% KI 0.02-0.37; p <0.0001). Bei 3.8% (3/79) der Patienten im Behandlungsarm mit Votubia kam es zu einer Progression, verglichen mit 20.5% (8/39) im Placebo-Arm. Bei der Enduntersuchung wurde eine mittlere Dauer bis zur Progression des Angiomyolipoms nicht festgestellt. Progressionen des Angiomyolipoms wurden bei 14.3% der Patienten (16/112) beobachtet. Die geschätzten von einer Progression des Angiomyolipoms freien Anteile Patienten betrugen bei 24 Monaten und 48 Monaten 91.6% (95% KI: 84.0%, 95.7%) und jeweils 83.1% (95% KI: 73.4%, 89.5%).
• +Die Ansprechrate von Hautläsionen betrug bei der primären Untersuchung 26.0% (20/77) (95% KI: 16.6-37.2), verglichen mit 0% (0/37) (95% KI: 0-9.5) im Placeboarm. Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse, stieg die Ansprechrate der Hautläsionen auf 68.2% (73/107) (95%iges KI: 58.5%, 76.9%), wobei ein Patient ein bestätigtes vollständiges klinisches Ansprechen der Hautläsion aufwies, und das beste Ansprechen war, dass es bei keinem der Patienten zu einer Progression der Erkrankung kam.
• +Alle Ansprechraten der Hautläsionen waren partiell, definiert als visuelle Verbesserung bei 50%-99% der Hautläsionen und unter Berücksichtigung aller Hautläsionen, die seit mindestens 8 Wochen bestanden (Physician's global Assessment of Clinical Condition).
• +Verlaufsbeobachtung (die mittlere Expositionsdauer ist auf 204 Wochen Verlaufsbeobachtung angestiegen):
• -EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöser Sklerose und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n=78, Placebo n=39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• +EXIST-1 (Studie CRAD001M2301), eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Phase-3-Studie wurde in 117 Patienten mit tuberöser Sklerose und Riesenzellatrozytom-Patienten (Votubia n = 78, Placebo n = 39), durchgeführt. Unter 3 Jahre alt waren 20 Patienten, zwischen 3 und 18 Jahre alt waren 81 Patienten. Das mediane Alter betrug 9.5 Jahre (Bereich 0.8 bis 26.6).
• -Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2-46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0-9.0) bei Placebo (p<0.0001).
• +Die Ansprechrate im Behandlungsarm mit Votubia betrug 34.6% (95% KI: 24.2-46.2), verglichen mit 0% (95% KI: 0.0-9.0) bei Placebo (p <0.0001).
• -In der mit Everolimus behandelten Population (N=111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• +In der mit Everolimus behandelten Population (N = 111) der Studie, einschliesslich der Patienten, die von der Placebogruppe gewechselt sind, wurde das Tumoransprechen, das bereits nach 12-wöchiger Behandlung mit Everolimus einsetzte, zu späteren Zeitpunkten beibehalten. Der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 50% erreichten, lag bei 45.9% (45/98) und 62.1% (41/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung. Ähnlich lag der Anteil der Patienten, die eine Reduzierung des SEGA-Volumens von mindestens 30% erreichten, bei 71.4% (70/98) und 77.3% (51/66) in Woche 96 und 192 nach Beginn der Everolimus-Behandlung.
• -Zum Zeitpunkt der Abschlussanalyse erreichten von den 41 TSC-SEGA-Patienten, bei denen zu Beginn der Everolimus-Behandlung Angiomyolipom-Läsionen vorhanden waren, 30 Patienten (73.2%; 95%-KI: 57.1, 85.8) mindestens eine 50%ige Reduzierung der Summe der Angiomyolipom-Volumina als bestes Gesamtansprechen. Unter den 37 Patienten mit auswertbaren Angiomyolipom-Tumorbewertungen, hatten 35 Patienten (94.6%) eine Reduzierung der Summe der Ziel-Angiomyolipom-Volumina im Vergleich zu Baseline als beste prozentuale Veränderung. Während der gesamten Studiendauer wurden weder neue Angiomyolipom-Läsionen beobachtet noch Fälle von Blutungsepisoden mit Grad 2 oder schlechter gemeldet.
• -Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um >75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen, 9/28 hatten eine Verkleinerung um >50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7–83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• +Bei allen Patienten war in den Kontrollen nach 3 und 6 Monaten eine Verkleinerung des Riesenzellastrozytoms zu sehen. 1 Patient hatte eine Reduktion um >75% [dies war als success definiert und die Studienmedikation wurde daher abgesetzt]. Jedoch zeigte sich bei der nächsten Untersuchung nach 4.5 Monaten erneutes SEGA-Wachstum und die Behandlung wurde wieder aufgenommen, 9/28 hatten eine Verkleinerung um >50%, weitere 21/28 um ≥30% bei Monat 6. Die Tumorreduktion blieb während des Langzeit-Follow-ups über die mittlere Dauer von 67.8 Monaten (Bereich 4.7-83.2) erhalten. Bei keinem Patienten entwickelten sich neu Symptome des Hirndrucks oder eine Zunahme des Hydrozephalus. Kein Patient wurde operiert.
• -Dezember 2015.
• +September 2016.