• +Graft-versus-Host-Krankheit (englisch Graft-versus-Host-Disease, GvHD)
• +Zur Behandlung von Patienten ab 12 Jahren mit akuter Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD) vom Schweregrad 2 oder höher, die unzureichend auf eine systemische Kortikosteroidtherapie (Kortikosteroid-refraktäre aGvHD) angesprochen haben (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• -Bei Thrombozytenzahlen zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 existieren wenige vergleichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von 2xtäglich 5mg gegenüber 2xtäglich 10mg («siehe Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei Thrombozytenzahlen zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 existieren wenige vergleichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von 2x täglich 5 mg gegenüber 2x täglich 10 mg («siehe Klinische Wirksamkeit»).
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral.
• -Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei PV beträgt zweimal täglich 10 mg oral. Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• -100'000 - 200'000/mm3 2x täglich 15 mg
• +100'000 - 200'000/mm3 2x täglich 15 mg
• +aGvHD
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei akuter GvHD beträgt zweimal täglich 5 mg oral.
• +Die Dosis kann bei Bedarf und ausreichender Verträglichkeit frühestens nach drei Behandlungstagen auf die Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg erhöht werden, wenn die Anzahl der neutrophilen Granulozyten und Thrombozyten mehr als 50% deren des ersten Behandlungstages beträgt. In mehr als 40% der Patienten der pivotalen Studie war eine Dosiserhöhung auf zweimal täglich 10 mg nicht möglich (siehe «Klinische Wirksamkeit»), und die vorliegenden Daten konnten für die Maximaldosis keine bessere Wirksamkeit gegenüber der empfohlenen Anfangsdosis von zweimal täglich 5 mg belegen.
• +Empfehlungen zum Ausschleichen der Behandlung von Jakavi sind im Abschnitt «Therapiedauer» zusammengefasst.
• -Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm3 Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Ãœberwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• +Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm³ Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Ãœberwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• -100'000 to <125'000/mm3 20 mg 2 x täglich 15 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung
• -75'000 to <100'000/mm3 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung
• -50'000 to <75'000/mm3 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich Keine Anpassung
• -Unter 50'000/mm3 Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen
• +100'000 to <125'000/mm³ 20 mg 2 x täglich 15 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung
• +75'000 to <100'000/mm³ 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung
• +50'000 to <75'000/mm³ 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich Keine Anpassung
• +Unter 50'000/mm³ Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen
• +Akute Graft-versus-Host-Krankheit
• +Vor Beginn der Therapie, alle 2 bis 4 Wochen, bis die Dosen stabilisiert sind, und dann, wie klinisch angezeigt, sollten ein grosses Blutbild, einschliesslich Thrombozytenzahl und absoluter Neutrophilenzahl (ANC), erstellt sowie die Bilirubinwerte bestimmt werden.
• +Bei Nebenwirkungen muss die Dosis von Jakavi wie in der Tabelle beschrieben angepasst werden. Bei Dosisreduktionen kann die Dosis bei Patienten, die derzeit 10 mg Jakavi zweimal täglich erhalten, auf 5 mg zweimal täglich reduziert werden; bei Patienten, die 5 mg zweimal täglich erhalten, kann die Dosis auf 5 mg einmal täglich reduziert werden. Bei Patienten, die Jakavi in einer Dosis von 5 mg einmal täglich nicht vertragen, sollte die Behandlung unterbrochen werden, bis die klinischen und/oder Laborparameter wieder auf ihre ursprünglichen Werte zurückkehren.
• +Laborparameter Dosierungsempfehlung
• +Klinisch signifikante Thrombozytopenie trotz unterstützender Massnahmen Die Dosis um eine Dosisstufe senken. Wenn die Thrombozytenzahl wieder auf den vorherigen Wert steigt, kann die Behandlung mit der vorherigen Dosis fortgesetzt werden.
• +Absoluter Neutrophilenwert von weniger als 1 × 109/l im Zusammenhang mit Jakavi Die Behandlung mit Jakavi für bis zu 14 Tage unterbrechen; sobald der Wert wieder auf den vorherigen Wert gestiegen ist, die Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis wieder aufnehmen.
• +Gesamtbilirubin-Erhöhung, keine Leber-GvHD 3.0–5.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, sobald der Wert wieder auf den vorherigen Wert gestiegen ist. > 5.0–10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin wieder auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit der aktuellen Dosis fortsetzen. > 10.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi bis zu 14 Tage lang unterbrechen, bis das Gesamtbilirubin auf einen Wert von ≤1.5 × ULN gesunken ist; sobald der Wert wieder den vorherigen Wert erreicht hat, die Behandlung mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen.
• +Gesamtbilirubin-Erhöhung, Leber-GvHD > 3.0 × ULN: Die Behandlung mit Jakavi mit einer um eine Stufe niedrigeren Dosis fortsetzen, bis der vorherige Wert wieder erreicht ist.
• +
• -Die Behandlung kann so lange fortgeführt werden, wie das Nutzen/Risikoverhältnis positiv bleibt.
• +Die Behandlung von MF und PV kann so lange fortgeführt werden, wie das Nutzen/Risikoverhältnis positiv bleibt.
• +Bei GvHD kann ein Ausschleichen von Jakavi nach 6-monatiger Behandlung bei Patienten mit einem Ansprechen und nach Absetzen von therapeutischer Dosierung von Kortikosteroiden in Betracht gezogen werden. Die folgende schrittweise Dosisreduktion von Jakavi alle zwei Monate wird empfohlen: von 10 mg zweimal täglich auf 5 mg zweimal täglich auf 5 mg einmal täglich. Wenn bei oder nach dem Ausschleichen von Jakavi erneut Anzeichen oder Symptome einer GvHD auftreten, sollte eine erneute Eskalation der Behandlung erwogen werden.
• +
• -Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung jeglicher Art sollte die Anfangsdosis, basierend auf den Thrombozytenzahlen, um ungefähr 50% reduziert werden und die Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.
• +Leberfunktionsstörung Thrombozytenzahl Empfohlene Anfangsdosis
• +MF Patienten Leicht, moderat, schwer (Child-Pugh Klasse A, B, C) > 150 × 109/L Keine Dosisanpassung
• +100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• +50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• +< 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinektik»)
• +PV Patienten Leicht, moderat, schwer (Child-Pugh Klasse A, B, C) Jegliche 5 mg zweimal täglich
• +aGvHD Patienten
• +Leicht, moderat, schwer basierend auf den NCI Kriterien ohne Leber-aGvHD Jegliche Keine Dosisanpassung
• +Grad 1, 2 or 3 Leber-aGvHD Jegliche Keine Dosisanpassung
• +Grad 4 Leber aGvHD Jegliche 5 mg einmal täglich
• +
• -Bei Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung (Creatinine Clearance (Clcr) weniger als 30ml/Min) sollte die empfohlene Anfangsdosis basierend auf der Thrombozytenzahl bei MF-Patienten um ungefähr 50% reduziert werden. Die empfohlene Anfangsdosis bei PV-Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung beträgt zweimal täglich 5 mg. Während der Anwendung von Jakavi sollten Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden.
• -Es existieren nur begrenzte Daten für MF-Patienten mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Empfohlen wird basierend auf den Thrombozytenzahlen eine initiale Einzeldosis von 15 mg oder 20 mg, wobei die nachfolgenden Einzeldosen nur nach jeder Dialysesitzung und unter sorgfältiger Ãœberwachung gegeben werden sollten. Die empfohlene Anfangsdosis bei hämodialysepflichtigen PV-Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz beträgt 10 mg als Einzeldosis oder zwei Dosen zu je 5 mg im Abstand von 12 Stunden, verabreicht nach jeder Dialysesitzung und nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung.
• +Während der Anwendung von Jakavi sollten Patienten mit schwerwiegender Nierenfunktionsstörung sorgfältig überwacht werden. Jakavi sollte bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (CLcr unter 15 ml/min) nicht angewendet werden.
• +Nierenfunktionsstörung Thrombozytenzahl Empfohlene Anfangsdosis
• +MF Patienten
• +Moderat oder schwer > 150 × 109/L Keine Dosisanpassung
• +100 bis 150 × 109/L 10 mg zweimal täglich
• +50 bis < 100 × 109/L 5 mg einmal täglich
• +< 50 × 109/L Anwendung vermeiden (siehe «Pharmakokinektik»)
• +Dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz 100 bis 200 × 109/L 15 mg einmal nach der Dialysesitzung nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• +> 200 × 109/L 20 mg einmal nach der Dialysesitzung nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• +PV Patienten
• +Moderat oder schwer Jegliche 5 mg zweimal täglich
• +Dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz Jegliche 10 mg einmal nach der Dialysesitzung, oder 2 Dosen zu je 5 mg im Abstand von 12 Stunden, nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• +aGvHD Patienten
• +Moderat oder schwer Jegliche 5 mg einmal täglich
• +Dialysepflichtige terminale Niereninsuffizienz Jegliche 5 mg einmal nach der Dialysesitzung, nur am Tag der Hämodialyse und unter sorgfältiger Ãœberwachung
• +
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi ist bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht worden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi sind bei pädiatrischen Patienten mit MF und PV nicht untersucht worden, und Jakavi ist für die Behandlung dieser Patienten nicht zugelassen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi bei pädiatrischen Patienten (ab 12 Jahren) mit aGvHD wurden bisher nur in 5 Patienten klinisch ausreichend untersucht, daher ist die Datenlage begrenzt. Bei pädiatrischen Patienten mit aGvHD ab 12 Jahren wird die gleiche Dosis empfohlen wie bei Erwachsenen.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Jakavi sind bei GvHD-Patienten unter 12 Jahren nicht untersucht worden, und Jakavi ist für die Behandlung dieser Patienten nicht zugelassen.
• -Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend der lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive («latente») Tuberkulose untersucht werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
• +Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend den lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive («latente») Tuberkulose untersucht werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
• -Starke CYP3A4-Hemmer: bei gesunden Probanden, welche den starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol während vier Tagen in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Ruxolitinib um 91% und die Halbwertszeit wurde von 3.7 auf 6.0 Stunden verlängert.
• -Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden.
• -Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
• -Duale CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer (z.B. Fluconazol): bei gesunden Probanden, welche Fluconazol, einen dualen CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer, als Einzeldosis von 400 mg und dann während sieben Tagen in einer Dosis von 200 mg einmal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Ruxolitinib um 232%. Bei der Verwendung von Arzneimitteln, welche duale Hemmer der CYP2C9- und CYP3A4-Enzyme sind, sollte eine Dosisreduktion um 50% in Betracht gezogen werden. Die gleichzeitige Anwendung von Jakavi mit Fluconazol-Dosierungen von mehr als 200 mg täglich vermeiden.
• -Schwache oder mässige CYP3A4-Hemmer: bei gesunden Probanden, welche Erythromycin während vier Tagen in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich erhielten, erhöhte sich die AUC von Ruxolitinib um 27%.
• +Starke CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Ketoconazol während vier Tagen in einer Dosis von 200 mg zweimal täglich führte zu einer Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 1.91-Fache (Verhältnis der geometrischen Mittelwerte (GMR) für die AUC mit/ohne Ketoconazol (90%-Konfidenzintervall): 1.91 (1.72; 2.12)). Die Halbwertszeit wurde von 3.7 auf 6.0 Stunden verlängert.
• +Wenn Jakavi mit starken CYP3A4-Hemmern bei MF- oder PV-Patienten angewendet wird, sollte die gesamte Tagesdosis von Jakavi um ungefähr 50% reduziert werden. Es wurde kein signifikanter Einfluss von starken CYP3A4-Hemmern auf Parameter im pharmakokinetischem Populationsmodell bei GvHD-Patienten festgestellt. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Zytopenien überwacht und die Dosis in Abstimmung mit der Sicherheit und Wirksamkeit titriert werden.
• +Duale CYP2C9- und CYP3A4-Hemmer (z.B. Fluconazol): die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Fluconazol, einem dualen CYP2C9- und CYP3A4-Inhibitor, in einer Einzeldosis von 400 mg und anschliessend 7 Tage lang in einer Dosis von 200 mg einmal täglich, führte zur Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 3.32-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Fluconazol (90%-Konfidenzintervall): 3.32 (3.02; 3.65)). Bei der Verwendung von Arzneimitteln, welche duale Hemmer der CYP2C9- und CYP3A4-Enzyme sind, sollte bei MF-, PV- oder GvHD-Patienten die Jakavi-Dosis um 50% reduziert werden. Die gleichzeitige Anwendung von Jakavi mit Fluconazol-Dosierungen von mehr als 200 mg täglich ist zu vermeiden.
• +Schwache oder mässige CYP3A4-Hemmer: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit Erythromycin während vier Tagen in einer Dosis von 500 mg zweimal täglich führte zu einer leichten Erhöhung der Ruxolitinib AUC um das 1.27-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Erythromycin (90%-Konfidenzintervall): 1.27 (1.17; 1.38)).
• -CYP3A4-Induktoren: Bei gesunden Probanden, welche den starken CYP3A4-Induktor Rifampin während zehn Tagen in einer Dosis von 100 mg einmal täglich erhielten, reduzierte sich die AUC von Ruxolitinib nach einer Einzeldosis um 71% und die Halbwertszeit wurde von 3.3 auf 1.7 Stunden verkürzt. Die Konzentration der aktiven Metaboliten erhöhte sich im Verhältnis zur Muttersubstanz. Somit blieb die Gesamtaktivität etwa gleich. Bei Beginn mit einem CYP3A4-Induktor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten sollen aber engmaschig überwacht werden.
• -P-Glykoprotein und andere Transporter: Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Jakavi zusammen mit Substanzen, die mit P-Glykoprotein und anderen Transportern interagieren, angewendet wird.
• +CYP3A4-Induktoren: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampin während zehn Tagen in einer Dosis von 600 mg einmal täglich, führte zu einer Abnahme der Ruxolitinib AUC um das 0.292-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Rifampicin (90%-Konfidenzintervall): 0.292 (0.213; 0.400)) und die Halbwertszeit wurde von 3.3 auf 1.7 Stunden verkürzt. Die Konzentration der aktiven Metaboliten erhöhte sich im Verhältnis zur Muttersubstanz. Somit blieb die Gesamtaktivität etwa gleich. Bei Beginn einer gleichzeitigen Verabreichung mit einem CYP3A4-Induktor wird keine Dosisanpassung empfohlen. Patienten sollen aber engmaschig überwacht werden.
• +P-Glykoprotein und andere Transporter: In vitro war Ruxolitinib kein P-gp-Substrat. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen, wenn Jakavi zusammen mit Substanzen, die mit P-Glykoprotein und anderen Transportern interagieren, angewendet wird.
• -CYP3A4-Substrate: Eine Studie mit gesunden Probanden zeigte mit einem geometrischen Mittelwert (und einem 90% Konfidenzintervall) von 1.09 (1.03, 1.16) für AUCinf und 1.14 (1.05, 1.25) für Cmax, dass Jakavi keine klinisch signifikante pharmakokinetische Interaktion mit oral verabreichtem Midazolam (CYP3A4-Substrat) hatte.
• +CYP3A4-Substrate: die gleichzeitige Verabreichung von Jakavi mit oral verabreichtem Midazolam (CYP3A4-Substrat) führte zu einer leichten Erhöhung der Ruxolitinib AUCinf um das 1.09-Fache (GMR für die AUC mit/ohne Midazolam (90%-Konfidenzintervall): 1.09 (1.03; 1.16)) und einer Erhöhung der Ruxolitinib Cmax um das 1.14-Fache (GMR für die Cmax mit/ohne Midazolam (90%-Konfidenzintervall): 1.14 (1.05; 1.25)).
• +In-vitro-Studien
• +Cytochrom-P450-Enzyme (CYP): Ruxolitinib und sein Metabolit M18 führten nicht zu einer Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4. Ruxolitinib führte nicht zu einer Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +Transportersysteme: Ruxolitinib und sein Metabolit M18 führten nicht zu einer Hemmung von P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1 oder OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen.
• +Frauen im gebärfähigen Alter
• +Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Jakavi eine wirksame Verhütung anwenden (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von <1% führen).
• -Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen haben eine Ruxolitinib-induzierte Embryotoxizität und Fetotoxizität nachgewiesen (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ruxolitinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten wurden leicht in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Jakavi sollte jeweils individuell entschieden werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Jakavi nicht stillen.
• -Frauen im gebärfähigen Alter
• -Frauen im gebärfähigen Alter sollten darauf hingewiesen werden, dass Ruxolitinib in tierexperimentellen Studien eine schädliche Wirkung auf den sich entwickelnden Fetus gezeigt hat. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Jakavi eine wirksame Verhütung anwenden (mit Methoden, die zu Schwangerschaftsraten von <1% führen).
• -
• +Es ist nicht bekannt, ob Ruxolitinib in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es liegen keine Daten über die Wirkungen von Ruxolitinib auf das gestillte Kind oder auf die Milchproduktion vor. Ruxolitinib und/oder seine Metaboliten wurden in die Milch von laktierenden Ratten ausgeschieden. Aufgrund des Potenzials für schwerwiegende Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen durch Jakavi sollte jeweils individuell entschieden werden, ob mit dem Stillen aufgehört oder das Arzneimittel abgesetzt werden soll, wobei die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter zu berücksichtigen ist. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Behandlung mit Jakavi nicht stillen.
• -In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde auch die Fertilität der Nachkommen der ersten Generation nicht beeinträchtigt.
• +In tierexperimentellen Studien wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsleistung von männlichen oder weiblichen Ratten beobachtet (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).
• -Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase 3 Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinibarm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156): Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
• +Langzeitsicherheitsdaten (Nachverfolgung bis zu 5 Jahren) aus zwei pivotalen Phase 3 Studien, bei denen 457 mit Ruxolitinib behandelte MF Patienten evaluiert wurden, einschliesslich Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-arm randomisiert wurden (N=301, Exposition: 0.3 bis 68.1 Monate, mittlere Exposition: 33.4 Monate), und Daten von Patienten, die nach dem Cross-over aus den Kontrollarmen Ruxolitinib erhielten (N=156), zeigten: Die kumulative Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse nahm proportional zu der Länge der Nachverfolgungszeit zu.
• -Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme (20.3%), Schwindel (19.4%), und Kopfschmerzen (17.9%).
• +Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme (20.3%), Schwindel (19.4%) und Kopfschmerzen (17.9%).
• +Akute GvHD
• +Die Sicherheit von Jakavi bei Patienten mit akuter GvHD wurde in 272 Patienten aus den Studien REACH1 (n=71) und REACH2 (n=201) untersucht, einschliesslich der Daten von Patienten, die ursprünglich in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=152), und von Patienten, die Ruxolitinib nach einem Wechsel vom Kontrollarm erhielten (n=49). Die mediane Exposition betrug 7.9 Wochen (Zeitraum 0.3 bis 115.9 Wochen).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Thrombozytopenie (84.9%), Anämie (78.2%) und Neutropenie (65.1%).
• +Zu den häufigsten hämatologischen Laborwertanomalien gehörten Thrombozytopenie (84.9%), Anämie (78.2%) und Neutropenie (65.1%). Anämie vom Grad 3 wurde bei 48.7 % der Patienten berichtet. Thrombozytopenien vom Grad 3 und 4 wurden bei 29.2% bzw. 48.1% der Patienten berichtet.
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Cytomegalovirus (CMV)-Infektion (29.0%), Sepsis (24.6%) und Harnwegsinfektionen (16.9%).
• +Die häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien waren erhöhte ALT-Werte (53.8%), erhöhte AST-Werte (51.9%) und Hypercholesterinämie (49.2%). Die meisten waren vom Grad 1 und 2.
• +Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 30.1% der mit Ruxolitinib behandelten Patienten beobachtet.
• +Bei Patienten > 65 Jahre, die mit Ruxolitinib für Ihre GvHD behandelt wurden, wurden numerisch höhere Inzidenzen von Infektionen und Blutergüssen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patienten, die mit Ruxolitinib für Ihre aGvHD behandelt wurden, wurde eine erhöhte Inzidenz von chronischer GvHD im Vergleich zum Kontrollarm (beste verfügbare Therapie) beobachtet.
• +In einer klinischen Studie bei Patienten mit chronischer GvHD wurden unter Ruxolitinib-Behandlung zusätzlich folgende unerwünschten Wirkungen häufiger beobachtet als bei Patienten mit akuter GvHD: Kreatininanstieg (38.4%, davon 1.3% Grad 3), erhöhte Lipase (35.9%), erhöhte Amylase (32.4%), erhöhte Kreatinkinase (31.1%, davon 1% Grad 3 und 1.4% Grad 4), Obstipation (6.6%), und BK-Virus-Infektionen (4.9%, davon 0.4% Grad 3).
• -Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitangaben beruhen auf den Phase-3-Studien mit einer Nachbeobachtung bis Woche 256.
• -Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10,), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100, «selten» (≥1/10'000, <1/1'000,), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den Phase-3-Studien mit einer Nachbeobachtung bis Woche 256.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Infektionen der Harnwege Sehr häufig (21.4) Sehr häufig (11.8)
• -Herpes Zoster Sehr häufig (19.7) Sehr häufig (14.7)
• -Pneumonie Sehr häufig (19.7) Häufig
• -Tuberkulose Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt#
• -Hepatitis-B-Reaktivierung Nicht bekannt Gelegentlich
• +Infektionen der Harnwege Herpes Zoster Pneumonie Tuberkulose Hepatitis-B-Reaktivierung Sehr häufig (21.4) Sehr häufig (19.7) Sehr häufig (19.7) Gelegentlich Nicht bekannt Sehr häufig (11.8) Sehr häufig (14.7) Häufig # Gelegentlich
• -Anämie, alle Grade Sehr häufig (83.8) Sehr häufig (61.8)
• -Thrombozytopenie, alle Grade Sehr häufig (80.5) Sehr häufig (25.0)
• -Neutropenie, alle Grade Sehr häufig (20.8) Häufig
• -Panzytopenie* Häufig Häufig
• -Blutergüsse Sehr häufig (33.3) Sehr häufig (17.4)
• +Anämie, alle Grade Thrombozytopenie, alle Grade Neutropenie, alle Grade Panzytopenie* Blutergüsse Sehr häufig (83.8) Sehr häufig (80.5) Sehr häufig (20.8) Häufig Sehr häufig (33.3) Sehr häufig (61.8) Sehr häufig (25.0) Häufig Häufig Sehr häufig (17.4)
• -Hypercholesterinämie Sehr häufig (23.2) Sehr häufig (34.7)
• -Hypertriglyzeridämie Grad 1 Sehr häufig (25.2) Sehr häufig (28.8)
• -Gewichtszunahme Sehr häufig (13.1) Sehr häufig (20.3)
• +Hypercholesterinämie Hypertriglyzeridämie Grad 1 Gewichtszunahme Sehr häufig (23.2) Sehr häufig (25.2) Sehr häufig (13.1) Sehr häufig (34.7) Sehr häufig (28.8) Sehr häufig (20.3)
• -Schwindel Sehr häufig (21.9) Sehr häufig (19.4)
• -Kopfschmerzen Sehr häufig (19.3) Sehr häufig (17.9)
• +Schwindel Kopfschmerzen Sehr häufig (21.9) Sehr häufig (19.3) Sehr häufig (19.4) Sehr häufig (17.9)
• -Obstipation Sehr häufig (18.4) Sehr häufig (14.4)
• -Flatulenz Häufig Häufig
• +Obstipation Flatulenz Sehr häufig (18.4) Häufig Sehr häufig (14.4) Häufig
• -Erhöhung der ALT, alle Grade Sehr häufig (40.7) Sehr häufig (45.3)
• -Erhöhung der AST, alle Grade Sehr häufig (31.5) Sehr häufig (42.6)
• +Erhöhung der ALT, alle Grade Erhöhung der AST, alle Grade Sehr häufig (40.7) Sehr häufig (31.5) Sehr häufig (45.3) Sehr häufig (42.6)
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen Akute GvHD
• +Infektionen und Infestationen
• +CMV-Infektionen, alle Grade - Grad ≥3 Sepsis, alle Grade - Grad ≥3 Infektionen der Harnwege, alle Grade - Grad ≥3 Sehr häufig (29.0) Sehr häufig (10.7) Sehr häufig (24.6) Sehr häufig (21.7) Sehr häufig (16.9) Häufig
• +Störungen des Blut- und Lymphsystems
• +Thrombozytopenie, alle Grade - Grad ≥3 Anämie, alle Grade - Grad 3 Neutropenie, alle Grade - Grad ≥3 Panzytopenie* - Grad ≥3 Sehr häufig (84.9) Sehr häufig (69.9) Sehr häufig (78.2) Sehr häufig (48.7) Sehr häufig (65.1) Sehr häufig (39.5) Sehr häufig (76.8) Sehr häufig (70.2)
• +Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
• +Hypercholesterinämie, alle Grade - Grad ≥3 Sehr häufig (49.2#) Häufig
• +Störungen des Nervensystems
• +Kopfschmerzen, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (11.8) Häufig
• +Gefässerkrankungen
• +Hypertonie, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (15.8) Häufig
• +Gastrointestinale Störungen
• +Ãœbelkeit, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (20.6) Häufig
• +Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• +Erhöhung der ALT, alle Grade - Grad ≥3 Erhöhung der AST, alle Grade - Grad 3 Sehr häufig (53.8) Sehr häufig (15.5) Sehr häufig (51.9) Häufig
• +
• +* Panzytopenie beinhaltet Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie und andere Zytopenien-zugehörige Ereignisse, welche nicht zwingend gleichzeitig auftraten.
• +# Häufigkeit basiert auf REACH2-Studie ausschliesslich.
• +In den aGvHD Studien (REACH1 und REACH2) wurden bei 28.3% der Patienten (21.0% Grad ≥3) bakterielle Infektionen, bei 44.1% der Patienten (19.1% Grad ≥3) virale Infektionen und bei 54.8% der Patienten (34.9% Grad ≥3) andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen festgestellt.
• +Die am häufigsten berichteten bakteriellen Infektionen waren: Enterokokkeninfektion (4,0%), bakterielle Infektion nicht näher spezifiziert (2,9%) und Staphylokokkeninfektion (2,2%). Die am häufigsten berichteten viralen Infektionen waren: Reaktivierung einer Cytomegalovirus-Infektion (18,0%), Cytomegalovirus-Infektion (7,4%) und B-K-Virus-Infektion (3,3%). Andere Infektionen mit nicht näher spezifizierten Pathogenen: Sepsis (12,9%), Lungenentzündung (11,8%) und Harnwegsinfektion (8,5%).
• -In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten berichtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
• +In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten berichtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
• +JAK-STAT-Signalwege spielen eine Rolle bei der Regulierung der Entwicklung, Proliferation und Aktivierung verschiedener Immunzelltypen, die für die Pathogenese der GvHD wichtig sind. In einem Mausmodell der akuten GvHD war die orale Verabreichung von Ruxolitinib mit einer verminderten Expression inflammatorischer Zytokine in Dickdarmhomogenaten und einer reduzierten Immunzellinfiltration im Dickdarm verbunden.
• +
• -Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder essentiellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
• +Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder essenziellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
• -Die Dosierungen in den COMFORT-Studien wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
• +Die Dosierungen in den COMFORT-Studien wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich; zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
• -In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer essentiellen Thrombozythämie (18%).
• +In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer essenziellen Thrombozythämie (18%).
• -In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer essentiellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
• +In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer essenziellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
• -In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie.
• +In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essenziellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer essenziellen Thrombozythämie.
• +Akute Graft-versus-Host-Krankheit (aGvHD)
• +Eine offene, einarmige, multizentrische Studie (REACH1) untersuchte Jakavi zur Behandlung von Patienten mit steroidrefraktärer aGvHD der Schweregrade 2 bis 4 (Kriterien des Mount Sinai Acute GvHD International Consortium (MAGIC)), die nach allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation auftrat. Jakavi wurde in einer Dosierung von zweimal täglich 5 mg verabreicht, die bei fehlender Toxizität nach 3 Tagen auf zweimal täglich 10 mg erhöht werden konnte. Bei insgesamt 61% der Patienten wurde die Dosis auf 10 mg zweimal täglich erhöht, und 28% erhielten 10 mg zweimal täglich auch als letzte Dosis vor dem Ausschleichen oder Absetzen.
• +Die Studie schloss 49 Patienten mit aGvHD ein, welche auf Steroide allein refraktär waren. Das mediane Alter dieser Patienten lag bei 57 Jahren (Bereich von 18 bis 72 Jahre) und 53 % waren weiblich. Bei Studienbeginn hatten 27 % aGvHD vom Grad 2, 55 % vom Grad 3 und 18 % vom Grad 4; 84 % hatten eine viszerale GvHD. Die mediane Dauer der vorherigen Kortikosteroid-Therapie bei Studienbeginn betrug 15 Tage (Bereich von 3 bis 106 Tage).
• +Die Wirksamkeit von Jakavi wurde anhand der Gesamtansprechrate (ORR) an Tag 28 (vollständiges Ansprechen, sehr gutes partielles Ansprechen oder partielles Ansprechen nach den Kriterien des Center for International Blood and Marrow Transplant Research (CIBMTR)) und der Dauer des Ansprechens evaluiert. Die ORR an Tag 28 betrug 57.1% (95% KI: 42.2, 71.2), 30.6% der Patienten hatten ein vollständiges Ansprechen, 4.1% ein sehr gutes partielles Ansprechen und 22.4% ein partielles Ansprechen.
• +Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 16 Tage (95% KI: 9, 83), berechnet vom Ansprechen an Tag 28 bis zum Fortschreiten der Erkrankung, einer neuen Salvage-Therapie für aGvHD oder Tod durch jegliche Ursache (wobei ein Fortschreiten definiert war als Verschlechterung um einen Grad in einem Organ ohne Verbesserung in einem anderen Organ im Vergleich zur vorherigen Beurteilung des Ansprechens).
• +Die Ergebnisse einer supportiven klinischen Studie (REACH2), in der 309 Patienten ab 12 Jahren in offenem Studiendesign mit kortikosteroidrefraktärer, akuter GvHD vom Schweregrad 2 bis 4 (MAGIC Kriterien) im Verhältnis 1:1 zu Jakavi oder BAT (beste verfügbare Therapie) randomisiert wurden, waren konsistent mit den Ergebnissen der REACH1-Studie.
• +Leichte, mittlere oder schwere hepatische Beeinträchtigung (NCI Kriterien) bei Patienten mit GvHD zeigte keinen signifikanten Einfluss auf Parameter im pharmakokinetischen Populationsmodell.
• +GvHD-Patienten mit Leberbeteiligung: Es wurde kein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Ruxolitinib basierend auf Leber-aGvHD vom Grad 1, 2 oder 3 beobachtet.
• +Bei Patienten mit Leber-aGvHD vom Grad 4 wurde eine geringere scheinbare Clearance von Ruxolitinib beobachtet im Vergleich zu Patienten ohne Leber-aGvHD.
• +
• -Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahmen mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.
• +Nach einer Einzeldosis von Ruxolitinib von 25 mg war die Pharmakokinetik in Probanden mit verschiedenen Schweregraden von Nierenfunktionsstörung und in solchen mit normaler Nierenfunktion ähnlich. Die Plasma-AUC-Werte der aktiven Ruxolitinib-Metaboliten nahmen mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionsstörung zu, und zwar am stärksten bei Probanden mit dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Ruxolitinib wird durch Dialyse nicht entfernt.
• -Reproduktionstoxizität
• -Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral verabreicht, in Dosen von 15, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen. Es gab keine Hinweise auf Teratogenität. Allerdings wurde bei Ratten bei der höchsten und mütterlich toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fetalen Gewichts um etwa 9% festgestellt. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die etwa dem 2-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich entspricht. Bei Kaninchen wurden bei der höchsten und mütterlich toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag ein um etwa 8% geringeres Gewicht des Fetus und erhöhte späte Resorptionen festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 0.07-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis.
• -In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde trächtigen Tieren von der Einnistung bis zur Laktation Ruxolitinib in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten ausgewerteten Dosis (das 0.3-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis von 25 mg zweimal täglich) gab es bei den Jungtieren keine arzneimittelbedingten unerwünschten Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes oder bezüglich des mütterlichen und embryofetalen Ãœberlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter.
• -Bei laktierenden Ratten, denen eine Einzeldosis von 30 mg/kg verabreicht wurde, war die Exposition gegenüber Ruxolitinib in der Milch 13-mal höher als im mütterlichen Plasma.
• +Genotoxizität und Kanzerogenität
• +Reproduktionstoxizität
• +In einer Fertilitätsstudie wurde Ruxolitinib männlichen Ratten vor und während der Paarung und weiblichen Ratten vor der Paarung und bis zum Tag der Einnistung des Embryos (Implantation) (Trächtigkeitstag 7) verabreicht. Ruxolitinib hatte bei männlichen oder weiblichen Ratten in Dosen von 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf die Fertilität oder die Reproduktionsfunktion. Bei weiblichen Ratten führten jedoch Dosen von mehr als oder gleich 30 mg/kg/Tag zu einem erhöhten Abgang des Embryos nach der Implantation. Die Exposition (AUC) bei einer Dosis von 30 mg/kg/Tag entspricht etwa 34% der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich.
• +Ruxolitinib wurde trächtigen Ratten oder Kaninchen während des Zeitraums der Organogenese oral in Dosen von 15, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Ratten und 10, 30 oder 60 mg/kg/Tag bei Kaninchen verabreicht. Es gab keine Hinweise auf behandlungsbedingte Fehlbildungen. Allerdings wurde bei Ratten bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag eine Abnahme des fetalen Gewichts um etwa 9% festgestellt. Diese Dosis führt zu einer Exposition (AUC), die etwa dem 2-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich entspricht. Bei Kaninchen wurden bei der höchsten und maternal toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag ein um etwa 8% geringeres Gewicht des Fetus und erhöhte späte Resorptionen festgestellt. Diese Dosis entspricht etwa dem 0.07-Fachen der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis.
• +In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten wurde trächtigen Tieren von der Einnistung bis zur Laktation Ruxolitinib in Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag verabreicht. Bei der höchsten ausgewerteten Dosis (das 0.3-Fache der klinischen Exposition bei der empfohlenen Maximaldosis von 25 mg zweimal täglich) gab es bei den Jungtieren keine behandlungsbedingten adversen Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes oder bezüglich des mütterlichen und embryofetalen Ãœberlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter.
• +Bei laktierenden Ratten, denen am Tag 10 (postnatal) eine Einzeldosis von 30 mg/kg verabreicht wurde, war die Exposition gegenüber Ruxolitinib in der Milch innerhalb von 24 Stunden 13-mal höher als im mütterlichen Plasma.
• -August 2021
• +Juli 2022