• -Zur Behandlung der Splenomegalie oder krankheitsassoziierter Symptome bei Patienten mit Myelofibrose intermediären oder hohen Risikos, mit primärer Myelofibrose oder als Komplikationen einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie.
• +Zur Behandlung der Splenomegalie oder krankheitsassoziierter Symptome bei Patienten mit Myelofibrose intermediären oder hohen Risikos, mit primärer Myelofibrose oder als Komplikationen einer Polycythaemia vera oder essentiellen Thrombozythämie.
• -Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF beträgt zweimal täglich 15 mg oral für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 und zweimal täglich 20 mg für Patienten mit einer Thrombozytenzahl von >200'000/mm3.
• -
• +MF
• +Die empfohlene Anfangsdosis von Jakavi bei MF bei Thrombozytenzahlen ≥50'000/mm3 basiert auf deren Werten (siehe Tabelle).
• +Bei Thrombozytenzahlen zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 existieren wenige vergleichende Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit von 2xtäglich 5mg gegenüber 2xtäglich 10mg («siehe Klinische Wirksamkeit»).
• +PV
• +
• -Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• +Die Datenlage zur Empfehlung einer Anfangsdosis für PV Patienten mit einer Thrombozytenzahl zwischen 50'000/mm3 und 100'000/mm3 ist begrenzt. Die maximal empfohlene Anfangsdosis bei diesen Patienten beträgt 5 mg zweimal täglich, bei der Dosistitrierung ist Vorsicht angezeigt.
• -50'000/mm3 - 100'000/mm3 max. 2x täglich 5 mg
• +50'000/mm3 - 100'000/mm3 max. 2x täglich 10 mg 2x täglich 5 mg
• -Wenn die Thrombozytenwerte unter 100'000/mm3 fallen Dosisreduktionen sollten in Betracht gezogen werden.
• -·Bei Thrombozytenwerten unter 50'000/mm3 ODER ·Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm3 Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• +Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm3 Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• +Wenn die Thrombozytenwerte während der Behandlung fallen Dosisreduktionen sollten entsprechend der Tabelle in Betracht gezogen werden:
• + Dosis zum Zeitpunkt des Abfalls der Thrombozytenwerte
• + 25 mg 2 x täglich 20 mg 2 x täglich 15 mg 2 x täglich 10 mg 2 täglich 5 mg 2 x täglich
• +Thrombozytenzahl Neue Dosis
• +100'000 to <125'000/mm3 20 mg 2 x täglich 15 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung Keine Anpassung
• +75'000 to <100'000/mm3 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich 10 mg 2 x täglich Keine Anpassung Keine Anpassung
• +50'000 to <75'000/mm3 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich 5 mg 2 x täglich Keine Anpassung
• +Unter 50'000/mm3 Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen Behandlung unterbrechen
• +
• -·Bei Thrombozytenwerten unter 50'000/mm3 ODER ·Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm3 ·ODER Wenn der Hämoglobinwert auf unter 8 g/dl abfällt Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• +·Bei Thrombozytenwerten unter 50'000/mm3 ODER ·Bei absoluten Neutrophilenwerten unter 500/mm3 ODER ·Wenn der Hämoglobinwert auf unter 8 g/dl abfällt Die Behandlung sollte unterbrochen werden. Nach Erholung der Blutwerte über diese Schwellen hinaus können die Dosierungen unter sorgfältiger Überwachung des Blutbilds mit 5 mg zweimal täglich fortgesetzt und allmählich erhöht werden.
• -Es wurde bei Patienten, die Jakavi zur Behandlung von MF erhielten, von Tuberkulose berichtet. Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend der lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive («latente») Tuberkulose untersucht werden. Die Patienten sollten über das Risiko eines Herpes Zoster informiert werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
• +Es wurde bei Patienten, die Jakavi erhielten, von Tuberkulose berichtet.
• +Vor Behandlungsbeginn sollten die Patienten entsprechend der lokalen Empfehlungen auf eine aktive oder inaktive («latente») Tuberkulose untersucht werden. Patienten mit chronischen oder rekurrierenden Infektionen oder kürzlich erfolgter Tuberkuloseexposition sind sorgfältig zu überwachen.
• +Die Patienten sollten über das Risiko eines Herpes Zoster informiert werden.
• +Effekte bei plötzlichem Absetzen
• +Nach Absetzen der Behandlung mit Jakavi ist damit zu rechnen, dass die Symptome der MF erneut auftreten. Es gibt Fallberichte von Patienten, bei denen, insbesondere bei Vorliegen einer akuten interkurrenten Erkrankung, beim Absetzen der Behandlung mit Jakavi schwerwiegende unerwünschte Wirkungen aufgetreten sind. Bisher ist nicht bekannt, ob das Absetzen von Jakavi für diese Ereignisse verantwortlich war. Falls kein sofortiges Absetzen notwendig ist, sollte ein stufenweises Ausschleichen der Jakavi-Dosis in Betracht gezogen werden, obwohl dessen Nutzen nicht gesichert ist.
• -Jakavi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose- Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Jakavi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Die Bewertung des Sicherheitsprofils beruhte auf den Daten von insgesamt 982 Patienten (mit MF oder PV), die in Studien der Phase 2 und 3 mit Jakavi behandelt wurden.
• +Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeitsangaben beruhen auf den pivotalen Phase-3-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung.
• -In der randomisierten Phase der beiden pivotalen Studien COMFORT-I und COMFORT-II betrug die mediane Expositionsdauer 10.8 Monate (0.3 bis 23.5 Monate).
• -In diesen klinischen Studien brachen 11.3% der Patienten die Behandlung aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität ab.
• -Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (82.4%), Thrombozytopenie (69.8%) und Neutropenie (16.6%).
• -Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (21.6%), Schwindel (15.3%) und Kopfschmerzen (14.0%), Erhöhung der ALT (27.2%), AST (18.6%) und Hypercholesterinämie (16.9%).
• -Gemäss diesen aktualisierten Daten wurde ein Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse bei 27.4% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, beobachtet.
• +Die mediane Expositionsdauer betrug in den beiden pivotalen Phase-3-Studien inklusive Langzeitnachbeobachtung 30,5 Monate (Bereich 0.3 bis 68.1 Monate).
• +Die häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Anämie (83.8%), Thrombozytopenie (80.5%) und Neutropenie (20.8%).
• +Nicht-hämatologische unerwünschte Wirkungen waren Blutergüsse (33.3%), Schwindel (21.9%) und Harnwegsinfektionen (21.4%), Erhöhung der ALT (40.7%), AST (31.5%) und Hypertriglyzeridämie (25.2%).
• +Therapieabbruch aufgrund unerwünschter Ereignisse trat bei 30.0% der Patienten auf, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
• -Die Sicherheit von Jakavi wurde in zwei offenen, randomisierten, kontrollierten Phase-3 respektive 3b Studien (RESPONSE und RESPONSE 2) bei 184 PV-Patienten beurteilt. Die nachstehend aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen beziehen sich auf die randomisierte Phase der Studien (bis Woche 32 bei RESPONSE und bis Woche 28 bei RESPONSE 2), in der eine äquivalente Gabe von Ruxolitinib und der besten verfügbaren Therapie stattfand. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Jakavi betrug während der randomisierten Phase der Studien 7.85 Monate (Bereich von 0.03 bis 7.85 Monate).
• -Bei 2.2% der Patienten kam es aufgrund von unerwünschten Ereignissen unabhängig von der Kausalität zum Behandlungsabbruch.
• -Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades; Common Terminology Criteria for Adverse Events) waren Anämie (40.8%) und Thrombozytopenie (16.8%). Bei 1.1% bzw. 3.3% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
• -Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (9.2%), Obstipation (8.7%) und Hypertonie (6.5%).
• -Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades), die als unerwünschte Wirkungen identifiziert wurden, waren Erhöhung der Aspartataminotransferase (26.1%), Erhöhung der Alaninaminotransferase (22.3%) und Hypercholesterinämie (20.7%). Diese entsprachen jeweils einem Grad 1-2, mit Ausnahme eines Ereignisses mit Erhöhung der Alaninaminotransferase 3. Grades.
• -Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-3-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184; Exposition 0.03 bis 43.5 Monate, mediane Exposition 18.9 Monate) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=149; Exposition: 0.2 bis 33.5 Monate, mediane Exposition 12.0 Monate): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
• +Die Langzeitsicherheit wurde anhand der Daten von 367 PV-Patienten aus zwei Phase-3-Studien bewertet, einschliesslich der Daten von Patienten, die von Beginn an in den Ruxolitinib-Arm randomisiert wurden (n=184) und von Patienten, die Ruxolitinib nach dem Cross-over aus dem Kontrollarm erhielten (n=156): Mit längerer Exposition erhöhte sich die Gesamthäufigkeit der unerwünschten Ereignisse, es ergaben sich jedoch keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit. Nach Korrektur hinsichtlich Exposition waren die Raten unerwünschter Ereignisse im Allgemeinen mit denjenigen vergleichbar, die während der Anfangsphasen der randomisierten Studien beobachtet wurden.
• +Die mediane Exposition, auf der die Häufigkeitskategorien der unerwünschten Arzneimittelwirkungen für PV-Patienten basieren, betrug 41,7 Monate (Bereich 0.03 bis 59.7 Monate).
• +Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Anämie (61.8%) und erhöhte ALT-Werte (45.3%).
• +Hämatologische unerwünschte Wirkungen (jeglichen CTCAE-Grades; Common Terminology Criteria for Adverse Events) waren Anämie (61.8%) und Thrombozytopenie (25.0%). Bei 2.9% bzw. 2.6% der Patienten wurde eine Anämie oder Thrombozytopenie vom Grad 3 oder 4 berichtet.
• +Die drei häufigsten nicht-hämatologischen unerwünschten Wirkungen waren Gewichtszunahme (20.3%), Schwindel (19.4%), und Kopfschmerzen (17.9%).
• +Die drei häufigsten nicht-hämatologischen Laborwertanomalien (jeglichen CTCAE-Grades), die als unerwünschte Wirkungen identifiziert wurden, waren Erhöhung der ALT (45.3%), Erhöhung der AST (42.6%) und Hypercholesterinämie (34.7%). Die Mehrheit entsprach einem Grad 1-2, mit einer erhöhten AST Grad 4.
• +Ein Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Wirkungen, unabhängig von der Kausalität, wurde bei 19.4% der Patienten beobachtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden.
• -Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die nachfolgenden Häufigkeiten beruhen auf den Phase-3-Studien (COMFORT-I, COMFORT-II, RESPONSE, RESPONSE 2). Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -
• +Die Auswahl der unerwünschten Arzneimittelwirkungen basiert auf sämtlichen Quellen. Die Häufigkeitangaben beruhen auf den Phase-3-Studien mit einer Nachbeobachtung bis Woche 256.
• +Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit geordnet, beginnend mit den häufigsten. Die Häufigkeitskategorien sind folgendermassen definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10,), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100, «selten» (≥1/10'000, <1/1'000,), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Unerwünschte Arzneimittelwirkungen MF PV
• +
• -Sehr häufig: Infektionen der Harnwege (12.6%; häufig bei PV-Patienten).
• -Häufig: Pneumonie (nur bei MF-Patienten), Herpes zoster, Sepsis (nur bei MF-Patienten).
• -Gelegentlich: Tuberkulose (nur bei MF-Patienten), Hepatitis-B-Reaktivierung (unbekannt bei MF-Patienten).
• +Infektionen der Harnwege Sehr häufig (21.4) Sehr häufig (11.8)
• +Herpes Zoster Sehr häufig (19.7) Sehr häufig (14.7)
• +Pneumonie Sehr häufig (19.7) Häufig
• +Tuberkulose Gelegentlich Häufigkeit nicht bekannt#
• +Hepatitis-B-Reaktivierung Nicht bekannt Gelegentlich
• -Sehr häufig: Anämie (82.4%; Grad 3/4: 42.6% (MF-Patienten) bzw. gelegentlich (PV-Patienten)), Thrombozytopenie (69.8%; Grad 3: häufig; Grad 4: häufig (MF-Patienten) bzw. gelegentlich (PV-Patienten)), Neutropenie (nur bei MF-Patienten; 16.6%; Grad 3/4: häufig).
• -Häufig: Panzytopenie* (nur bei MF-Patienten).
• -* Panzytopenie ist definiert als Hämoglobinspiegel <100 g/l, Thrombozytenzahl <100 x 109/l und Neutrophilenzahl <1.5 x 109/l (oder niedrige WBC-Zahl vom Grad 2, wenn die Neutrophilenzahl fehlt), gleichzeitig in derselben Laboruntersuchung.
• +Anämie, alle Grade Sehr häufig (83.8) Sehr häufig (61.8)
• +Thrombozytopenie, alle Grade Sehr häufig (80.5) Sehr häufig (25.0)
• +Neutropenie, alle Grade Sehr häufig (20.8) Häufig
• +Panzytopenie* Häufig Häufig
• +Blutergüsse Sehr häufig (33.3) Sehr häufig (17.4)
• -Sehr häufig: Gewichtszunahme (12.3%; häufig bei PV-Patienten), Hypercholesterinämie (20.7%; Grad 1/2), Hypertriglyzeridämie (nur bei PV-Patienten; 9.8%; Grad 1).
• +Hypercholesterinämie Sehr häufig (23.2) Sehr häufig (34.7)
• +Hypertriglyzeridämie Grad 1 Sehr häufig (25.2) Sehr häufig (28.8)
• +Gewichtszunahme Sehr häufig (13.1) Sehr häufig (20.3)
• -Sehr häufig: Schwindel (15.3%), Kopfschmerzen (nur bei MF-Patienten; 14.0%).
• +Schwindel Sehr häufig (21.9) Sehr häufig (19.4)
• +Kopfschmerzen Sehr häufig (19.3) Sehr häufig (17.9)
• -Häufig: Flatulenz (nur bei MF-Patienten), Obstipation (nur bei PV-Patienten).
• +Obstipation Sehr häufig (18.4) Sehr häufig (14.4)
• +Flatulenz Häufig Häufig
• -Sehr häufig: Erhöhung der Alaninaminotransferase (27.2%; jeglicher CTCAE-Grad), Erhöhung der Aspartataminotransferase (26.1%; jeglicher CTCAE-Grad).
• -Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Sehr häufig: Blutergüsse (nur bei MF-Patienten; 21.6%).
• +Erhöhung der ALT, alle Grade Sehr häufig (40.7) Sehr häufig (45.3)
• +Erhöhung der AST, alle Grade Sehr häufig (31.5) Sehr häufig (42.6)
• -Häufig: Hypertonie (nur bei PV-Patienten).
• +Hypertonie Sehr häufig (10.1) Sehr häufig (16.8)
• +* Panzytopenie ist definiert als Hämoglobinspiegel <100 g/l, Thrombozytenzahl <100 x 109/l und Neutrophilenzahl <1.5 x 109/l (oder niedrige WBC-Zahl vom Grad 2, wenn die Neutrophilenzahl fehlt), gleichzeitig in derselben Laboruntersuchung. # Häufigkeit nicht bekannt. Einbezogen als post-Marketing unerwünschte Wirkung für PV.
• +
• +Blutungen
• +In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 32,6% der Patienten berichtet, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 23,2% der Patienten aus den Kontrollarmen (Placebo oder beste verfügbare Therapie). Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei MF stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (33,3%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 1,3% bzw. 10,1% der Patienten berichtet.
• +In der Vergleichsphase der Phase-III-Studien mit PV-Patienten wurde über Blutungen (einschliesslich intrakranieller und gastrointestinaler Blutungen, Blutergüsse und anderer Blutungen) bei 16,8% der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden und bei 15,3% bzw. 12,0% der Patienten, die mit der besten verfügbaren Therapie behandelt wurden, berichtet. Während der Langzeitnachbeobachtung der Phase-III-Studien bei PV stieg die kumulative Häufigkeit der Blutungsereignisse proportional zur Dauer der Nachbeobachtungszeit an. Blutergüsse waren die am häufigsten berichteten Blutungsereignisse (17,4%). Intrakranielle und gastrointestinale Blutungsereignisse wurden bei 0,3% bzw. 3,5% der Patienten berichtet.
• -Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder Essentiellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich. Die Dosierungen wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
• +Zwei randomisierte Phase-3-Studien (COMFORT-I und COMFORT-II) wurden in Patienten mit primärer Myelofibrose oder mit Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera oder essentiellen Thrombozythämie durchgeführt. In beide Studien wurden Patienten mit einer palpierbaren Milzvergrösserung von mindestens 5 cm unterhalb des Rippenbogens eingeschlossen, die ein mittleres Risiko der Kategorie 2 (2 prognostische Variablen) oder ein hohes Risiko (3 oder mehr prognostische Variablen) hatten, basierend auf den Kriterien der International Working Group (IWG: Alter >65 Jahre, Vorhandensein von konstitutionellen Symptomen (Gewichtsverlust, Fieber, Nachtschweiss), Anämie (Hämoglobin <10 g/dl), Leukozytose (Leukozyten anamnestisch >25x109/l) und zirkulierende Blasten ≥1%). Die Anfangsdosis von Jakavi wurde gemäss Thrombozytenzahlen festgelegt: bei einer Thrombozytenzahl zwischen 100'000 und 200'000/mm3 15 mg Jakavi zweimal täglich, bei >200'000/mm3 20 mg Jakavi zweimal täglich.
• +Patienten mit Thrombozytenzahlen ≤100'000/mm3 wurden nicht in die COMFORT-Studien eingeschlossen.
• +Die Dosierungen in den COMFORT-Studien wurden danach anhand der Thrombozytenzahlen folgendermassen angepasst: bei Thrombozytenzahlen zwischen 100'000 bis ≤125'000/mm3 20 mg zweimal täglich zwischen 75'000 bis ≤100'000/mm3 10 mg zweimal täglich und zwischen 50'000 bis ≤75'000/mm3 5 mg zweimal täglich.
• +In einer offenen Phase 1b Dosisfindungsstudie in Patienten mit PMF, PPV-MF oder PET-MF wurde die maximale sichere Anfangsdosis von 10 mg zweimal täglich für Patienten mit einer baseline Thrombozytenzahl von ≥50'000 und < 100'000/mm3 etabliert. Die Studie schloss 8 Patienten mit einer Dosis von 2x täglich 5mg und 38 Patienten mit einer Dosis von 2xtäglich 10mg ein. Die Studie war nicht darauf angelegt, die Wirksamkeit von Jakavi bei Patienten mit MF zu untersuchen.
• +
• -In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (18%).
• +In COMFORT-I hatten 50% der Patienten eine primäre Myelofibrose. Andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer essentiellen Thrombozythämie (18%).
• -In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer Essentiellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
• +In COMFORT-II hatten 53% der Patienten eine Primäre Myelofibrose, andere Patienten hatten Myelofibrose als Komplikation einer Polycythaemia vera (31%) oder einer essentiellen Thrombozythämie (16%). Zum Ausgangszeitpunkt hatten 34.2% der Patienten im Jakavi-Arm eine Anämie vom Grad 1, 28.8% Grad 2, und 7.5% Grad 3, während im BAT-Arm 37% Grad 1, 27.4% Grad 2, 13.7% Grad 3 und 1.4% Grad 4 aufwiesen. Thrombozytopenie vom Grad 1 wurde bei 8.2% der Patienten im Jakavi-Arm und bei 9.6% im BAT-Arm festgestellt. 19% Prozent der Patienten wurden zum Ausgangszeitpunkt als transfusionspflichtig erachtet. Die Patienten wiesen eine mediane palpierbare Milzlänge von 15 cm auf.
• -In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer Essentiellen Thrombozythämie.
• +In COMFORT-II erreichten 28.5% (CI95 21.3%, 36.6%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 48 eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert, während in der Gruppe der besten verfügbaren Therapie bei 0% (CI 95 0%, 5.0%) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens festgestellt werden konnte (p<0.0001). In Woche 24 in dieser Studie erreichten 31.9%vs. 0% (p <0.0001) eine ≥35% Reduktion des Milzvolumens. Die Reduktion des Milzvolumens gegenüber dem Ausgangswert war unabhängig vom Vorhandensein oder Nichtvorhandensein der JAK2V617F-Mutation. Aufgeschlüsselt nach Grundkrankheiten betrug die Ansprechrate nach 24 Wochen bei COMFORT I bzw. COMFORT II 38.6% bzw. 25.0% bei primärer Myelofibrose, 50.0% bzw. 39.6% bei Myelofibrose als Komplikation einer PV, und 37.1% bzw. 40% bei Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie. Nach 48 Wochen war die Ansprechrate in Studie COMFORT II für primäre Myelofibrose 18.4%, für Myelofibrose als Komplikation einer PV 41.7% und 35.0% für Myelofibrose als Komplikation einer essentiellen Thrombozythämie.
• -Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens im Jakavi-Arm. 83% der Patienten in diesem Arm waren im Woche 80 Beobachtungszeitraum noch in Behandlung. Von den Patienten, welche ein primäres Ansprechen in Woche 32 gezeigt haben, konnten 80% ihr Ansprechen für mindestens 48 Wochen nach dem ursprünglichen Ansprechen aufrechterhalten.
• +Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 und Woche 256 nach Randomisierung beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens.
• +Von 25 Patienten, die in Woche 32 ein primäres Ansprechen erreicht hatten, waren 3 Patienten in Woche 80 und 6 Patienten in Woche 256 progredient. Die Wahrscheinlichkeit für ein anhaltendes Ansprechen von Woche 32 bis Woche 80 bzw. Woche 256 betrug 92% bzw. 74%.
• -Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.
• +Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz
• -April 2021
• +August 2021