• -Embryofetale Entwicklungsstudien mit Ruxolitinib bei Ratten und Hasen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität. Ruxolitinib war embryotoxisch und fetotoxisch in Ratten und Kaninchen (erhöhte Verluste nach der Einnistung und reduziertes Gewicht der Feten).
• +Embryofetale Entwicklungsstudien mit Ruxolitinib bei Ratten und Kaninchen ergaben keinen Hinweis auf Teratogenität, jedoch war Ruxolitinib embryotoxisch und fetotoxisch (erhöhte Verluste nach der Einnistung und reduziertes Gewicht der Feten).
• -In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1,0% der Patienten, Herpes zoster bei 4,3% der Patienten und Tuberkulose bei 1,0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3,0% der Patienten über eine Sepsis berichtet. Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.
• +In den pivotalen Phase-III-Studien zur MF wurden Infektionen der Harnwege der Grade 3 und 4 bei 1.0% der Patienten, Herpes zoster bei 4.3% der Patienten und Tuberkulose bei 1.0% der Patienten festgestellt. In klinischen Phase-III-Studien wurde bei 3.0% der Patienten über eine Sepsis berichtet. Eine verlängerte Nachbeobachtungszeit der Patienten, die mit Ruxolitinib behandelt wurden, zeigte keine Tendenz zu einem Anstieg der Sepsisrate im Verlauf der Zeit.
• -In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3,6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001).
• +In COMFORT-I erreichten 41.9% (CI95 34.1%, 50.1%) der Patienten in der Jakavi-Gruppe in der Woche 24 eine gegenüber dem Ausgangswert ≥35% Reduktion des Milzvolumens verglichen mit 0.7% (CI95 0%, 3.6%) in der Plazebogruppe (p<0.0001).
• -Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens im Jakavi-Arm. 83% der Patienten in diesem Arm waren im Woche 80 Beobachtungszeitraum noch in Behandlung. Von den Patienten welche ein primäres Ansprechen in Woche 32 gezeigt haben, konnten 80% ihr Ansprechen für mindestens 48 Wochen nach dem ursprünglichen Ansprechen aufrechterhalten.
• -Eine zweite randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-3b-Studie (RESPONSE 2) wurde mit 149 PV-Patienten durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea, aber keine tastbare Vergrößerung der Milz aufwiesen. Es wurden 74 Patienten in den Ruxolitinib-Arm und 75 Patienten in den BAT-Arm randomisiert. Die Anfangsdosis und die Dosisanpassungen von Jakavi und der vom Prüfarzt ausgewählten BAT waren gleich wie bei der RESPONSE Studie. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale waren bei Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und der Patientenpopulation der RESPONSE Studie ähnlich. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 aufwiesen (keine Indikation für eine Phlebotomie). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 28 aufwiesen.
• +Zusätzliche Analysen der RESPONSE Studie in Woche 80 beurteilten die Beständigkeit des Ansprechens im Jakavi-Arm. 83% der Patienten in diesem Arm waren im Woche 80 Beobachtungszeitraum noch in Behandlung. Von den Patienten, welche ein primäres Ansprechen in Woche 32 gezeigt haben, konnten 80% ihr Ansprechen für mindestens 48 Wochen nach dem ursprünglichen Ansprechen aufrechterhalten.
• +Eine zweite randomisierte, nicht-verblindete, aktiv kontrollierte Phase-3b-Studie (RESPONSE 2) wurde mit 149 PV-Patienten durchgeführt, die eine Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Hydroxyurea, aber keine tastbare Vergrösserung der Milz aufwiesen. Es wurden 74 Patienten in den Ruxolitinib-Arm und 75 Patienten in den BAT-Arm randomisiert. Die Anfangsdosis und die Dosisanpassungen von Jakavi und der vom Prüfarzt ausgewählten BAT waren gleich wie bei der RESPONSE Studie. Die demografischen und krankheitsbezogenen Merkmale waren bei Studienbeginn in den beiden Behandlungsarmen vergleichbar und der Patientenpopulation der RESPONSE Studie ähnlich. Primärer Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine Hämatokrit-Kontrolle in Woche 28 aufwiesen (keine Indikation für eine Phlebotomie). Der wichtigste sekundäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die eine vollständige hämatologische Remission in Woche 28 aufwiesen.
• -Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.
• -Ruxolitinib war nicht teratogen, aber verbunden mit erhöhten Verlusten nach der Einnistung des Embryos und mit Verringerungen des fetalen Gewichts. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bemerkt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie gab es keine unerwünschten Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes, des mütterlichen und embryofetalen Überlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen.
• +Ruxolitinib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, chronischer Toxizität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und in einer Karzinogenitätsstudie evaluiert. Zielorgane, die mit der pharmakologischen Wirkung von Ruxolitinib in chronischen Toxizitätsstudien assoziiert waren, schlossen das Knochenmark, peripheres Blut und das Lymphgewebe ein. Bei Hunden wurden Infektionen beobachtet, die generell im Zusammenhang mit einer Immunsuppression stehen. In einer Telemetriestudie bei Hunden ergaben sich unerwünschte Blutdrucksenkungen zusammen mit Erhöhungen der Herzfrequenz, und in einer respiratorischen Studie mit Ratten wurde eine unerwünschte Abnahme des Minutenvolumens beobachtet. In den Studien bei Hunden und Ratten waren die Schwellen (basierend auf ungebundenem Cmax) der nicht schädigenden Konzentration (non-adverse effect level) 15.7-fach beziehungsweise 10.4-fach höher als die für Menschen empfohlene Höchstdosis von 25 mg zweimal täglich. In einer Auswertung der neuropharmakologischen Effekte wurden keine Auswirkungen von Ruxolitinib festgestellt.
• +Die Verabreichung von Ruxolitinib an Jungratten führte zu Auswirkungen auf das Wachstum und die Abmessungen der Knochen. Ruxolitinib wurde einmal täglich mittels einer Schlundsonde verabreicht, und zwar entweder in Dosen von 1.5 bis 75 mg/kg/Tag von Tag 7 (entspricht dem Neugeborenenalter beim Menschen) bis Tag 63 post partum (pp) oder von 15 mg/kg/Tag von Tag 14 (entspricht dem Alter von 1 Jahr beim Menschen) bis Tag 63 pp/kg/Tag oder von 5, 15 und 60 mg/kg/Tag von Tag 21 (entspricht dem Alter von 2 bis 3 Jahren beim Menschen) bis Tag 63 pp. Dosen von ≥30 mg/kg/Tag (1200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) führten in den Fällen, in denen die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, zu Frakturen und einer vorzeitigen Beendigung der Gruppen. Wenn die Behandlung an Tag 7 pp begonnen hatte, wurde bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag (≥140 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) eine Verminderung des Knochenwachstums festgestellt, und wenn die Behandlung an Tag 14 oder an Tag 21 begonnen hatte, war dies bei Dosen ≥15 mg/kg/Tag (≥200 ng*h/ml basierend auf der AUC des ungebundenen Wirkstoffs) der Fall. Die Auswirkungen waren im Allgemeinen umso schwerwiegender, je früher im postnatalen Zeitraum die Verabreichung eingeleitet wurde. Abgesehen von den Auswirkungen auf die Knochenentwicklung, war das Toxizitätsprofil bei Jungratten vergleichbar mit dem bei erwachsenen Ratten. Es können keine verlässlichen Aussagen zu Sicherheitsabständen gemacht werden, da Expositionsdaten bislang nur von erwachsenen Menschen vorliegen.
• +Ruxolitinib war nicht teratogen, aber verbunden mit erhöhten Verlusten nach der Einnistung des Embryos und mit Verringerungen des fetalen Gewichts in Ratten und Kaninchen. Es wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität bemerkt. In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in Ratten gab es keine unerwünschten Befunde bezüglich der Fertilitätsindizes, des mütterlichen und embryofetalen Überlebens, des Wachstums und der Entwicklungsparameter. Ruxolitinib war weder mutagen noch klastogen. Ruxolitinib war weder im Tg.rasH2-transgenen Mausmodell noch in einer 2-Jahresstudie in männlichen und weiblichen Ratten karzinogen. Alle Beobachtungen wurden bei Expositionen gemacht, die der 0.07bis 0.34-Fachen Exposition (AUC) bei erwachsenen Patienten bei derempfohlenen Maximaldosis entsprachen.
• -Januar 2018.
• +Januar 2019.