• -Wirkstoff: Crizotinibum.
• +Wirkstoffe
• +Crizotinibum.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Hartgelatinekapseln zu 200 mg und 250 mg.
• -200 mg Kapsel: rosa und weisse Hartgelatinekapsel, Aufdruck «Pfizer» auf dem Oberteil und «CRZ 200» auf dem Unterteil.
• -250 mg Kapsel: rosa Hartgelatinekapsel, Aufdruck «Pfizer» auf dem Oberteil und «CRZ 250» auf dem Unterteil.
• -Empfohlene Dosierung
• -Die empfohlene Dosierung von Crizotinib beträgt 250 mg zweimal täglich, oral eingenommen. Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• -Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Die Kapseln sollten ganz eingenommen werden. Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
• -
• +Ãœbliche Dosierung
• +Die empfohlene Dosierung von Crizotinib beträgt 250 mg zweimal täglich, oral eingenommen.
• +Therapiedauer
• +Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• -Spezielle Dosierungsempfehlungen
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• -Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (entweder AST >oberer Normalbereich (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5× ULN) wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Crizotinib Dosierung von 250 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar war.
• -Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5× ULN und ≤3× ULN) wird eine Startdosis von 200 mg zweimal täglich empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöht war. Die systemische Crizotinib-Exposition war vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
• -Die empfohlene Startdosis Crizotinib für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3× ULN) beträgt 250 mg einmal täglich, weil höhere Crizotinib Dosierungen als 250 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurden und zu höherer systemischer Crizotinib-Exposition als bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter der zugelassenen Dosis von 250 mg zweimal täglich führen könnten.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (entweder AST >oberer Normalbereich (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5×ULN) wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Crizotinib Dosierung von 250 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar war.
• +Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5×ULN und ≤3×ULN) wird eine Startdosis von 200 mg zweimal täglich empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöht war. Die systemische Crizotinib-Exposition war vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
• +Die empfohlene Startdosis Crizotinib für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3×ULN) beträgt 250 mg einmal täglich, weil höhere Crizotinib Dosierungen als 250 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurden und zu höherer systemischer Crizotinib-Exposition als bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter der zugelassenen Dosis von 250 mg zweimal täglich führen könnten.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• -Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren
• +Ältere Patienten
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik –Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).
• +Kindern und Jugendliche
• -Anwendung bei älteren Patienten (≥65 Jahre)
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik – Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).
• +Verspätete Dosisgabe
• +Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
• +Art der Anwendung
• +Die Kapseln sollten ganz eingenommen werden.
• +Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• -Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1'722 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3× ULN und des Gesamtbilirubins >2× ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2× ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1'722 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3x ULN und des Gesamtbilirubins >2x ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2x ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Crizotinib ist ein Substrat von CYP3A4/5 und ein moderater Inhibitor von CYP3A. Zudem ist Crizotinib ein P-gp Inhibitor.
• -Einfluss von Crizotinib auf andere Arzneimittel
• +Crizotinib ist ein Substrat von CYP3A4/5 und ein moderater Inhibitor von CYP3A. Zudem ist Crizotinib ein Pgp Inhibitor.
• +Wirkung von Crizotinib auf andere Arzneimittel
• -Bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, bei welchen P-gp eine überragende Rolle in der Disposition spielt, ist Vorsicht geboten (z.B. Digoxin).
• -Crizotinib ist in-vitro ein Inhibitor von OCT1 und OCT2 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, welche Substrate von OCT1 oder OCT2 sind.
• +Bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, bei welchen Pgp eine überragende Rolle in der Disposition spielt, ist Vorsicht geboten (z.B. Digoxin).
• +Crizotinib ist invitro ein Inhibitor von OCT1 und OCT2 und kann daher möglicherweise die Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln erhöhen, welche Substrate von OCT1 oder OCT2 sind.
• -Einfluss von anderen Arzneimitteln auf Crizotinib
• +Wirkung anderer Arzneimittel auf Crizotinib
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• -Häufig: Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Kreatinin im Blut erhöht/Renale Kreatininclearance vermindert.
• +Häufig: Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Kreatinin im Blut erhöht / Renale Kreatininclearance vermindert.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Ãœberwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +Behandlung
• -ATC-Code: L01XE16
• +ATC-Code
• +L01XE16
• -Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs. Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
• -Pädiatrie
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• +Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
• +Pharmakodynamik
• +Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs.
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 101 Wochen. Es gab 5 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 70% (95% CI: 56%, 82%) ergibt. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 14.8, nicht erreicht).
• -Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Data-Cutoff 30. November 2014) betrug die mediane Behandlungsdauer 23.2 Monate (95% CI: 15.0, nicht erreicht). Es gab 5 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 70% (95% CI: 56%, 82%) ergibt. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 14.8, nicht erreicht). Das mediane Follow-up für OS betrug 25.4 Monate (95% CI: 22.5, 28.5). Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) waren zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht aussagekräftig.
• +Basierend auf den aktualisierten Wirksamkeitsdaten (Data-Cutoff 30. Juni 2018) betrug die mediane Behandlungsdauer 22.4 Monate (95% CI: 15.0, 35.9). Die ORR war vergleichbar zwischen der primären und der aktualisierten Analyse; insgesamt gab es 6 Fälle mit komplettem Ansprechen und 32 Fälle mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 72% (95% CI: 58%, 83%) ergibt. Das mediane PFS war bei beiden Analysen identisch. Das mediane PFS zum Zeitpunkt des aktualisierten Data-Cutoff war 19.3 Monate (95% CI: 15.2, 39.1). Das mediane OS betrug nach einem medianen Follow-Up von ungefähr 63 Monaten 51.4 Monate (95% CI: 29.3, nicht erreicht).
• +
• -Ältere Patienten (≥65 Jahre)
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• +Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In einer Phase 1 Studie (Studie 1012), wurden Patienten mit leichter (entweder AST >ULN und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5× ULN), mittelschwerer (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5× ULN und ≤3× ULN) oder schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3× ULN) sowie mit normaler Leberfunktion (AST und Gesamtbilirubin ≤ULN) als angepasste Kontrolle für leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung, basierend auf der NCI Klassifikation, rekrutiert. Die Patienten wurden entsprechend der Leberfunktion in Kohorten mit 200 mg oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In einer Phase 1 Studie (Studie 1012), wurden Patienten mit leichter (entweder AST >ULN und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5×ULN), mittelschwerer (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5×ULN und ≤3×ULN) oder schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3×ULN) sowie mit normaler Leberfunktion (AST und Gesamtbilirubin ≤ULN) als angepasste Kontrolle für leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung, basierend auf der NCI Klassifikation, rekrutiert. Die Patienten wurden entsprechend der Leberfunktion in Kohorten mit 200 mg oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Ältere Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
• -Genotoxizität
• +Mutagenität
• -Kanzerogenität
• +Karzinogenität
• -Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
• +Reproduktionstoxizität
• -Oktober 2018.
• -LLD V031
• +Dezember 2020.
• +LLD V033