• -Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert, daher ist im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Xalkori zu erwarten. Xalkori wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jedoch nicht untersucht. Patienten mit Erhöhungen der AST oder ALT auf das mehr als 2.5-fache des oberen Normwertes (ULN) bzw. mit einer durch die Grunderkrankung verursachten Erhöhung >5× ULN oder mit einer Erhöhung des Gesamtbilirubins >1.5× ULN waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabelle 2 und «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabelle 2, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (entweder AST >oberer Normalbereich (ULN) und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5× ULN) wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Crizotinib Dosierung von 250 mg zweimal täglich erhielten, vergleichbar war.
• +Für Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5× ULN und ≤3× ULN) wird eine Startdosis von 200 mg zweimal täglich empfohlen, weil die systemische Crizotinib-Exposition im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion, welche die gleiche Dosierung von 200 mg zweimal täglich erhielten, erhöht war. Die systemische Crizotinib-Exposition war vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
• +Die empfohlene Startdosis Crizotinib für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3× ULN) beträgt 250 mg einmal täglich, weil höhere Crizotinib Dosierungen als 250 mg einmal täglich bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht wurden und zu höherer systemischer Crizotinib-Exposition als bei Patienten mit normaler Leberfunktion unter der zugelassenen Dosis von 250 mg zweimal täglich führen könnten.
• -Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Überprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Überprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A Substraten
• -Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUC von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-Fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.
• +Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A-Substraten
• +Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUCinf von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.
• -Gleichzeitige Verabreichung mit CYP2B6 Substraten
• +Gleichzeitige Verabreichung mit CYP2B6-Substraten
• -Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A Inhibitoren
• -Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib um das 3.2-Fache bzw. 1.4-fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A Inhibitoren wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon*, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin*, Troleandomycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen) sollte vermieden werden. Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Crizotinib erhöhen und sollte vermieden werden.
• -Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A Induktoren
• -Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit Rifampin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A Induktor, war die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib um 84% bzw. 79% reduziert.
• -Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden.
• +Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A-Inhibitoren
• +Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib auf das 3.2-fache bzw. 1.4-fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.
• +Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg einmal täglich) mit Itraconazol (200 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, waren die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib auf das 1.6fache bzw. 1.3fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Crizotinib erhöht.
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren wie Atazanavir, Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon*, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin*, Troleandomycin* und Voriconazol (*in der Schweiz nicht zugelassen) sollte vermieden werden. Auch Grapefruit oder Grapefruitsaft kann die Plasmakonzentration von Crizotinib erhöhen und sollte vermieden werden.
• +Gleichzeitige Verabreichung von Crizotinib und CYP3A-Induktoren
• +Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit Rifampin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor, war die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib jeweils auf das 0.2fache reduziert.
• +Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampin und Johanniskraut sollte vermieden werden.
• -Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) um ca. 10% reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• +Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) auf das ca. 0.9fache reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• -Erkrankungen der Nieren- und Harnwege
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• -Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n = 132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; P<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n = 39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p = 0.0004).
• +Bei Patienten ohne Hirnmetastasen bei Baseline betrug das mediane PFS 11.1 Monate im Crizotinib-Arm (n = 132) vs. 7.2 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 131), (HR 0.51, 95% CI 0.38, 0.69; p<0.0001), während bei Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen bei Baseline das mediane PFS 9.0 Monate im Crizotinib-Arm (n = 39) und 4.0 Monate im Chemotherapie-Arm (n = 40) betrug (HR 0.40, 95% CI 0.23, 0.69; p = 0.0004).
• -Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde auch in einer multizentrischen, nicht kontrollierten Studie OO12-01 bei ostasiatischen Patienten untersucht. Vor Einschluss von Patienten in die Studie musste mittels eines validierten Amoy RT-PCR Testverfahrens nachgewiesen werden, dass ihr Tumor ROS1-positiv ist. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden 127 Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem NSCLC mit Crizotinib behandelt, wobei 103 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 24 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• +Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur Behandlung von fortgeschrittenem ROS1-positivem NSCLC wurde auch in einer multizentrischen, nicht kontrollierten Studie OO12-01 bei ostasiatischen Patienten untersucht. Vor Einschluss von Patienten in die Studie musste mittels eines validierten Amoy RT-PCR Testverfahrens nachgewiesen werden, dass ihr Tumor ROS1positiv ist. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden 127 Patienten mit ROS1-positivem, fortgeschrittenem NSCLC mit Crizotinib behandelt, wobei 103 Patienten mit systemischen Therapien vorbehandelt waren und 24 Patienten keine vorgängige systemische Therapie erhalten hatten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ORR gemäss RECIST, ermittelt durch eine unabhängige zentrale radiologische Beurteilung (independent radiology review, IRR). Sekundäre Endpunkte waren u.a. PFS und OS. Die Patienten wurden mit 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• -Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert, daher ist im Falle einer Leberinsuffizienz eine erhöhte Plasmakonzentration von Crizotinib zu erwarten. Crizotinib wurde bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nicht untersucht. Patienten mit Erhöhungen der AST oder ALT >2.5× ULN bzw. mit einer durch die Grunderkrankung verursachten Erhöhung >5× ULN oder bei Erhöhung des Gesamtbilirubins >1.5× ULN waren aus den klinischen Studien ausgeschlossen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Crizotinib wird weitgehend in der Leber metabolisiert. In einer Phase 1 Studie (Studie 1012), wurden Patienten mit leichter (entweder AST >ULN und Gesamtbilirubin ≤ULN oder beliebiges AST und Gesamtbilirubin >ULN aber ≤1.5× ULN), mittelschwerer (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >1.5× ULN und ≤3× ULN) oder schwerer Leberfunktionsstörung (beliebiges AST und Gesamtbilirubin >3× ULN) sowie mit normaler Leberfunktion (AST und Gesamtbilirubin ≤ULN) als angepasste Kontrolle für leichte oder mittelschwere Leberfunktionsstörung, basierend auf der NCI Klassifikation, rekrutiert. Die Patienten wurden entsprechend der Leberfunktion in Kohorten mit 200 mg oder 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt.
• +Nach einer Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 10) eine ähnliche systemische Steady State Crizotinib-Exposition wie Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 8), die durchschnittlichen geometrischen Ratios für die tägliche Exposition im Steady State (AUC0-24 h) und Cmax reduzierten sich jeweils auf das 0.9fache. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen.
• +Nach einer Dosierung von 200 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) eine höhere systemische Crizotinib-Exposition als Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) bei gleicher Dosierung, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich auf das 1.5fache bzw. das 1.4fache. Hingegen war die systemische Crizotinib-Exposition von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion bei einer Dosierung 250 mg zweimal täglich, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich jeweils auf das 1.1fache.
• +Die Parameter AUC0-24 h und Cmax für die systemische Crizotinib-Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (n = 6), die eine Crizotinib Dosierung von 250 mg einmal täglich erhielten, entsprachen ungefähr dem 0.65fachen bzw. dem 0.7fachen der Werte von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
• +Für die Anwendung bei Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUC um 79% und Cmax um 34%. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• +Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8fache und Cmax auf das 1.3fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte AUC (95% CI) im Steady State für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) 23-37% höher war als bei nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23fache bis 1.37fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• -Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/Tag, entsprechend dem 4-fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
• +Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
• -Es wurden keine spezifischen Studien bei Tieren zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt. Im männlichen Reproduktionsstrakt von Ratten, denen während 28 Tagen ≥50 mg/kg/Tag verabreicht wurden (ungefähr äquivalent der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC), wurde u.a. eine testikuläre pachytäne Spermatozytendegeneration beobachtet. Im weiblichen Reproduktionsstrakt von Ratten, welche während drei Tagen 500 mg/kg/Tag erhielten, kam es u.a. zu Einzelzellnekrosen von ovariellen Follikeln.
• -In trächtigen Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung für Crizotinib gezeigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde bei 200 mg/kg/Tag respektive 60 mg/kg/Tag (ungefähr äquivalent der humanen Exposition bezogen auf die AUC) ein reduziertes fötales Körpergewicht beobachtet.
• +Es wurden keine spezifischen Studien bei Tieren zur Beurteilung der Auswirkungen auf die Fertilität durchgeführt. Im männlichen Reproduktionsstrakt von Ratten, denen während 28 Tagen ≥50 mg/kg/d verabreicht wurden (ungefähr äquivalent der humanen klinischen Exposition basierend auf der AUC), wurde u.a. eine testikuläre pachytäne Spermatozytendegeneration beobachtet. Im weiblichen Reproduktionsstrakt von Ratten, welche während drei Tagen 500 mg/kg/d erhielten, kam es u.a. zu Einzelzellnekrosen von ovariellen Follikeln.
• +In trächtigen Ratten und Kaninchen wurde keine teratogene Wirkung für Crizotinib gezeigt. Bei Ratten und Kaninchen wurde bei 200 mg/kg/d respektive 60 mg/kg/d (ungefähr äquivalent der humanen Exposition bezogen auf die AUC) ein reduziertes fötales Körpergewicht beobachtet.
• -Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/Tag während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.
• +Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/d während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.
• -Juni 2017.
• -LLD V026
• +März 2018.
• +LLD V029