• +Erwachsene
• +Kinder und Jugendliche
• +Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥6 bis <18 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem anaplastisch-grosszelligem Lymphom (ALCL) indiziert.
• +Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥6 bis <18 Jahre) mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem ALKpositivem, inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT) indiziert.
• -Vor Therapiebeginn muss entweder die Diagnose ALK-positiver oder ROS1-positiver NSCLC gesichert werden.
• -Die Untersuchung auf ALK- oder ROS1-positiven NSCLC sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.
• +Vor Therapiebeginn muss die Diagnose ALK-positives NSCLC, ROS1-positives NSCLC, ALK-positives ALCL oder ALK-positiver IMT gesichert werden.
• +Die Untersuchung auf ALK-positives NSCLC, ROS1-positives NSCLC, ALK-positives ALCL oder ALK-positiven IMT sollte von Laboratorien durchgeführt werden, die in der Anwendung der entsprechenden Technologie ausgewiesene Erfahrung haben. Eine unsachgemässe Durchführung der Untersuchung kann unzuverlässige Ergebnisse zur Folge haben.
• +Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Die empfohlene Dosierung von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit ALCL oder IMT beträgt 280 mg/m2 zweimal täglich, oral eingenommen.
• +Die empfohlene Initialdosis für Crizotinib bei pädiatrischen Patienten auf Basis der Körperoberfläche (KOF) ist in Tabelle 1 aufgeführt. Bei Bedarf kann die gewünschte Dosis durch Kombination unterschiedlicher Stärken von Crizotinib-Kapseln erreicht werden. Da pädiatrische Patienten möglicherweise Probleme mit dem Schlucken ganzer Hartkapseln haben, muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob die Hartkapseln im Ganzen geschluckt werden können. Pädiatrischen Patienten ist Crizotinib unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen.
• +Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit einer Behandlung mit Crizotinib bei Kindern mit ALK-positivem ALCL unter einem Alter von 3 Jahren oder ALK-positivem IMT unter einem Alter von 2 Jahren vor.
• +In Tabelle 1 ist die Dosierung für pädiatrische Patienten aufgeführt, die Kapseln im Ganzen schlucken können.
• +Tabelle 1. Crizotinib Initialdosis für pädiatrische Patienten (280 mg/m2 zweimal täglich)
• +Körperoberfläche (KOF)* Dosis (zweimal täglich) Gesamttagesdosis
• +0.60-0.80 m2 200 mg (1x 200 mg Kapsel) 400 mg
• +0.81-1.16 m2 250 mg (1x 250 mg Kapsel) 500 mg
• +1.17-1.51 m2 400 mg (2x 200 mg Kapsel) 800 mg
• +1.52-1.69 m2 450 mg (1x 200 mg Kapsel + 1x 250 mg Kapsel) 900 mg
• +≥1.70 m2 500 mg (2x 250 mg Kapsel) 1000 mg
• +*Eine Dosisempfehlung für Patienten mit einer KOF unter 0.60 m2 liegt nicht vor.
• +
• +Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC
• +
• -Dosisanpassungen
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Die Behandlung sollte bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder Fortschreiten der Erkrankung fortgeführt werden.
• +Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen
• +Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC
• -Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in Tabellen 1 und 2 aufgeführt. Für Patienten, welche mit tieferen Dosen als 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt werden, sind die Empfehlungen in den Tabellen 1 und 2 entsprechend anzuwenden.
• -Tabelle 1. Dosismodifikation Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta
• +Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in Tabellen 2 und 3 aufgeführt. Für Patienten, welche mit tieferen Dosen als 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt werden, sind die Empfehlungen in den Tabellen 2 und 3 entsprechend anzuwenden.
• +Tabelle 2. Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta
• -Grad 3 Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der gleichen Dosis fortfahren
• -Grad 4 Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der nächst tieferen Dosis fortfahrenc, d
• +Grad 3 Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der gleichen Dosis fortfahren.
• +Grad 4 Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤2, dann mit der nächsttieferen Dosis fortfahrenc, d.
• -Tabelle 2. Dosismodifikation Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität
• +Tabelle 3. Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität
• -Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder 4 Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad ≤1 Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤1 oder Ausgangswert, dann mit der nächst tieferen Dosis fortfahrenb, c
• -Erhöhung der ALT oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse) Therapieabbruch
• -Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade)d Therapieabbruch
• -QTc Verlängerung Grad 3 Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit der nächst tieferen Dosis fortfahrenb, c
• -QTc Verlängerung Grad 4 Therapieabbruch
• +Erhöhung der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) Grad 3 oder 4 Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad ≤1 Unterbrechen bis Erholung auf Grad ≤1 oder Ausgangswert, dann mit der nächsttieferen Dosis fortfahrenb, c.
• +Erhöhung der ALT oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse) Therapieabbruch.
• +Interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade)d Therapieabbruch.
• +QTc-Verlängerung Grad 3 Unterbrechung bis Erholung auf Grad ≤1, dann mit der nächsttieferen Dosis fortfahrenb, c.
• +QTc-Verlängerung Grad 4 Therapieabbruch.
• -a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events
• +a NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events.
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Wenn bei Patienten, die mit der empfohlenen Initialdosis behandelt werden, eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Crizotinib-Dosis gemäss Empfehlungen zur Dosisreduktion in Tabelle 4 verringert werden. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit».
• +Tabelle 4. Empfohlene Dosisreduktion von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten
• +Körperoberfläche (KOF) Erste Dosisreduktion (215 mg/m2 zweimal täglich) Zweite Dosisreduktion (165 mg/m2 zweimal täglich)
• +Dosis Gesamttagesdosis Dosis Gesamttagesdosis
• +0.60-0.80 m2 250 mg einmal täglich1 250 mg Dauerhaft absetzen
• +0.81-1.16 m2 200 mg zweimal täglich 400 mg 250 mg einmal täglich*1 250 mg
• +1.17-1.51 m2 250 mg zweimal täglich 500 mg 200 mg zweimal täglich* 400 mg
• +≥1.52 m2 400 mg zweimal täglich 800 mg 250 mg zweimal täglich* 500 mg
• +*Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen. 1) Einmal täglich zu verabreichen, basierend auf den verfügbaren Kapselstärken und in Einklang mit den Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Erwachsenen.
• +
• +Die Empfehlungen zu Dosisanpassungen bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT sind in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt.
• +Tabelle 5. Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten
• +CTCAEa-Grad Crizotinib Dosierung
• +Absolute Neutrophilenzahl («absolute neutrophil count», ANC)
• +Verringerung der Neutrophilenzahl Grad 4 Erstes Auftreten: Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis. Zweites Auftreten: Therapieabbruch bei Wiederauftreten mit Komplikation in Form von febriler Neutropenie oder Infektion. Bei unkomplizierter Neutropenie Grad 4 entweder Therapieabbruch oder Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisb.
• +Thrombozytenzahl
• +Verringerung der Thrombozytenzahl Grad 3 (mit Blutung) Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme der Gabe mit ursprünglicher Dosis.
• +Verringerung der Thrombozytenzahl Grad 4 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis. Therapieabbruch bei Wiederauftreten.
• +Anämie
• +Grad 3 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit ursprünglicher Dosis.
• +Grad 4 Absetzen bis zur Erholung auf Grad ≤2, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis. Therapieabbruch bei Wiederauftreten.
• +a Grad gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, des National Cancer Institute (NCI). b Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen, es sei denn, in Tabelle 4 ist etwas anderes angegeben.
• +
• +Ein grosses Blutbild und ein Differenzialblutbild sollten im ersten Monat der Therapie wöchentlich und anschliessend mindestens einmal monatlich bestimmt werden. Bei Auftreten von Grad 3- oder 4-Abnormalitäten sowie bei Fieber oder einer Infektion sollte beides häufiger bestimmt werden.
• +Tabelle 6. Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten
• +CTCAEa Crizotinib Dosierung
• +Erhöhung der ALT- oder AST Grad 3 oder 4 und Gesamtbilirubin ≤Grad 1 Unterbrechung bis zur Erholung auf Grad ≤1, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.
• +Erhöhung ALT- oder AST Grad 2, 3 oder 4 mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins Grad 2, 3 oder 4 (bei Abwesenheit von Cholestase oder Hämolyse) Therapieabbruch.
• +Behandlungsbedingte interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis (alle Grade) Therapieabbruch.
• +QTc-Verlängerung Grad 3 Unterbrechung bis zur Erholung auf Ausgangswert oder QTc unter 481 ms, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.
• +QTc-Verlängerung Grad 4 Therapieabbruch.
• +Bradykardie Grad 2, 3b (symptomatisch, kann schwerwiegend und medizinisch bedeutsam sein, medizinische Intervention indiziert) Unterbrechung bis zur Erholung auf Ruheherzfrequenz entsprechend Patientenalter (basierend auf der 2.5ten Perzentile der altersspezifischen Norm) wie folgt: 1 bis <2 Jahre: mind. 91 Schläge/Minute (bpm) 2 bis 3 Jahre: mind. 82 bpm 4 bis 5 Jahre: mind. 72 bpm 6 bis 8 Jahre: mind. 64 bpm >8 Jahre: mind. 60 bpm
• +Bradykardie Grad 4b,c (lebensbedrohlich – dringend medizinische Intervention erforderlich) Therapieabbruch, falls keine Komedikation vorliegt, welche zu Bradykardie führen kann. Wird eine Komedikation, welche zu Bradykardie führen kann, identifiziert, und ihre Anwendung abgebrochen oder ihre Dosis angepasst, dann Wiederaufnahme der Gabe mit der zweiten Dosisreduktionsstufe in Tabelle 4c bei Erholung auf Grad ≤1 oder auf eine Herzfrequenz gemäss den oben aufgeführten Kriterien für eine symptomatische oder schwerwiegende, medizinisch bedeutsame Bradykardie, unter häufiger Kontrolle.
• +Ãœbelkeit Grad 3 (unzureichende perorale Einnahme für mehr als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich) Grad 3 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.
• +Erbrechen Grad 3, 4 (mehr als 6 Episoden in 24 Stunden über länger als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich, d.h. Magensonde oder Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert) Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.
• +Diarrhö Grad 3, 4 (Anstieg um 7 oder mehr Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert, Inkontinenz, Krankenhausaufenthalt indiziert; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert) Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Absetzen bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.
• +Erkrankungen der Augen Grad 1 (milde Symptome), Grad 2 (mittelschwere Symptome, welche die Fähigkeit, altersgemässe Alltagsaktivitäten auszuführen, beeinträchtigen) Grad 1 oder 2: Ãœberwachung der Symptome und Meldung aller Symptome an einen Ophthalmologen. Bei Sehstörungen Grad 2 Dosisreduktion in Betracht ziehen.
• +Erkrankungen der Augen Grad 3, 4 (deutliche Verschlechterung des Sehvermögens) Grad 3 oder 4: Unterbrechung bis zur Untersuchung des schweren Sehverlusts. Therapieabbruch, falls keine andere Ursache festgestellt wird.
• +a Grad gemäss Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), Version 4.0, des National Cancer Institute (NCI). b Ruheherzfrequenz unter der 2.5te Perzentile der altersspezifischen Norm. c Therapieabbruch bei Wiederauftreten. d Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen, es sei denn, in Tabelle 4 ist etwas anderes angegeben.
• +
• -Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabelle 2, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Xalkori wird weitgehend in der Leber metabolisiert. Eine Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht erfolgen (siehe Tabellen 3 und 6, «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
• +Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Die Anpassungen bei pädiatrischen Patienten beruhen auf der klinischen Studie an erwachsenen Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Initialdosis für Crizotinib empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird die erste Dosisreduktionsstufe für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, als Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die zweite Dosisreduktion für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, empfohlen.
• +
• -Bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance [CLKR] ≥60 und <90 ml/min) oder mässiger (CLKR ≥30 und <60 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig, obwohl eine geringfügige Erhöhung der Crizotinib-Exposition (5-15%) beobachtet wurde. Im Verlauf der Therapie kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min) ist die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöht. Die Crizotinib-Dosierung sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Basierend auf individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis nach mindestens vier Behandlungswochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC
• +Bei Patienten mit leichter (Kreatininclearance [CLKR] ≥60 und <90 ml/min) oder mittelschwerer (CLKR ≥30 und <60 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Anpassung der Startdosis notwendig, obwohl eine geringfügige Erhöhung der Crizotinib-Exposition (5-15%) beobachtet wurde. Im Verlauf der Therapie kann eine Dosisanpassung notwendig sein. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min) ist die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöht. Die Crizotinib-Dosierung sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz, welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, auf 250 mg einmal täglich reduziert werden. Basierend auf individueller Sicherheit und Verträglichkeit kann die Dosis nach mindestens vier Behandlungswochen auf 200 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Die Anpassungen bei pädiatrischen Patienten beruhen auf den Angaben für erwachsene Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung nach Berechnung mit der Schwartz-Formel ist keine Anpassung der Initialdosis für Crizotinib erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die keine Dialyse benötigen, wird als Initialdosis die zweite Dosisreduktionsstufe für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, empfohlen.
• +
• -Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Startdosierung notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik –Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).
• -Kindern und Jugendliche
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Xalkori bei pädiatrischen Patienten wurden nicht untersucht.
• +Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Initialdosis notwendig (zur Anzahl exponierter Patienten ≥65 Jahren siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – ältere Patienten» und «Pharmakokinetik –Alter, Geschlecht, Körpergewicht»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC ist nicht gezeigt.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib wurden bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren oder mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Crizotinib bei Kindern mit ALK-positivem ALCL unter 3 Jahren oder ALK-positivem IMT unter 2 Jahren vor. Bei Kindern und Jugendlichen muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob Kapseln im Ganzen geschluckt werden können. Kinder und Jugendliche (im Alter von ≥6 bis <18 Jahren), die Crizotinib-Kapseln im Ganzen schlucken können, können mit Crizotinib behandelt werden.
• -Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese sobald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
• +Wenn eine Dosis Xalkori vergessen wird, sollte diese so bald wie möglich eingenommen werden, es sei denn, die Einnahme der nächsten Dosis ist in weniger als sechs Stunden vorgesehen. In diesem Fall sollte die vergessene Dosis ausgelassen werden. Die Patienten sollten nicht zwei Dosen zum gleichen Zeitpunkt einnehmen, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
• -Die Hartkapseln sollten ganz eingenommen werden.
• +Die Hartkapseln sollten im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt, aufgelöst oder geöffnet werden.
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Die Gabe von Antiemetika vor und während der Behandlung mit Crizotinib sollte in Betracht gezogen werden, um Ãœbelkeit und Erbrechen bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT zu verhindern. Zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten sollten Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika bereitgestellt werden. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Dehydration sollte eine intravenöse oder orale Hydratation in Betracht gezogen, und bei entsprechender klinischer Indikation sollten die Elektrolyte korrigiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 (0.1%) der 1'722 Patienten auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3x ULN und des Gesamtbilirubins >2x ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2x ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf. Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eine Arzneimittel-induzierte Hepatotoxizität mit tödlichem Ausgang trat bei 2 der 1'722 erwachsenen Patienten (0.1%) mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC auf, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden. Bei weniger als 1% der Patienten in klinischen Studien kam es zu einer gleichzeitigen Erhöhung der ALT und/oder AST >3x ULN und des Gesamtbilirubins >2x ULN ohne signifikante Erhöhung der alkalischen Phosphatase (<2x ULN). Bei 187 (11.1%) respektive 95 (5.6%) der Patienten wurden Erhöhungen der ALT respektive AST vom Grad 3 oder 4 beobachtet. Nur bei 17 (1.0%) der Patienten war ein Behandlungsabbruch aufgrund erhöhter Transaminasen notwendig. Die Erhöhungen der Transaminase traten im Allgemeinen während der ersten zwei Behandlungsmonate auf.
• +In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis <18 Jahren mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wiesen jeweils 70% bzw. 75% einen AST- bzw. ALT-Anstieg auf. Bei jeweils 6% bzw. 7% der Patienten kam es zu einer Erhöhung der ALT bzw. AST von Grad 3 bzw. Grad 4.
• +Die Leberwerte inklusive ALT, AST und Gesamtbilirubin sollten während der ersten beiden Behandlungsmonate alle zwei Wochen, danach einmal monatlich bzw. nach klinischer Massgabe bestimmt werden. Bei Auftreten einer Erhöhung von Grad 2, 3 oder 4 müssen die Untersuchungen engmaschiger erfolgen. Für die Behandlung von Patienten, die eine Erhöhung der Transaminasen aufweisen, siehe auch den Abschnitt zu Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Crizotinib war bei Patienten in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -QT Intervall Verlängerung
• -Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc Intervall. Bei 34 von 1'619 Patienten (2.1%) wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• -Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Ãœberprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zur Dosismodifikation (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Crizotinib war bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen»).
• +In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde ILD/Pneumonitis bei 1 Patienten (mit Neuroblastom) gemeldet.
• +QT-Intervallverlängerung
• +Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc-Intervall. Bei 34 von 1'619 erwachsenen Patienten (2.1%) mit mindestens 1 EKG-Messung nach der Baselinemessung wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 erwachsenen Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT-Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• +In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 3% der Patienten eine QTc-Verlängerung als unerwünschte Wirkung gemeldet.
• +Vor Beginn der Behandlung sollte eine kardiologische Abklärung mit EKG erfolgen. Crizotinib sollte bei Patienten mit bekannter QTc-Verlängerung, mit Prädisposition zu einer QTc-Verlängerung oder unter Medikamenten, die eine solche bekanntermassen auslösen können, mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei der Verabreichung von Crizotinib an solche Patienten sollten regelmässige Ãœberprüfungen des EKG und der Elektrolyte in Erwägung gezogen werden. Für die Behandlung von Patienten, die eine QTc-Verlängerung aufweisen, siehe auch den Abschnitt zu Dosisanpassungen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -In klinischen Studien wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 Patienten (16%) hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt. Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• +In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 erwachsenen Patienten (16%) mit mindestens einer Messung der Vitalzeichen nach der Baselinemessung hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt.
• +In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 14% der Patienten eine Bradykardie beobachtet, einschliesslich Bradykardie Grad 3 bei 1% der Patienten.
• +Aufgrund eines erhöhten Risikos für symptomatische Bradykardie (Synkope, Schwindel, Hypotonie) soll die gleichzeitige Gabe von Crizotinib mit anderen Bradykardie verursachenden Arzneimitteln (z.B. Beta-Blocker, Nicht-Dihydropyridine Kalziumkanalblocker wie Verapamil und Diltiazem, Clonidin, Digoxin) nach Möglichkeit vermieden werden. Es wird empfohlen, die Pulsfrequenz und den Blutdruck monatlich zu überprüfen. Bei asymptomatischer Bradykardie ist keine Dosisanpassung notwendig. Bei symptomatischer Bradykardie sollte Crizotinib ausgesetzt werden und die Komedikation neu bewertet werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
• -Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfelddefekt und Doppeltsehen traten bei 63.0% der Patienten auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.
• +Sehstörungen inklusive Einschränkung der Sehkraft, Photopsie, Verschwommensehen, Glaskörpertrübungen («Mouches volantes»), Gesichtsfelddefekt und Doppeltsehen traten bei 63.0% der erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC auf. Gemäss Fragebogen zur Beurteilung der Sehstörungen durch die in klinischen Studien mit Crizotinib behandelten Patienten (VSAQ-ALK) traten die Sehstörungen normalerweise ab der ersten Behandlungswoche auf. Gemäss präklinischen Untersuchungen wird Crizotinib in pigmenthaltigen Geweben gespeichert. Eine ophthalmologische Beurteilung sollte vor Beginn der Behandlung und bei Auftreten von neuen Sehstörungen und einer Verschlechterung in Erwägung gezogen werden.
• +In klinischen Studien mit Crizotinib kam es bei 48 von 110 der mit Crizotinib behandelten pädiatrischen Patienten (44%) mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, zu Sehstörungen. Von den 48 pädiatrischen Patienten mit Sehstörungen hatte ein Patient eine Sehnervstörung Grad 3, die bereits bei Baseline bestand. Die häufigsten visuellen Symptome waren verschwommenes Sehen und Sehstörungen.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit entweder ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT ist vor Beginn der Behandlung mit Crizotinib eine ophthalmologische Beurteilung durchzuführen. Eine weitere ophthalmologische Beurteilung, einschliesslich der Retina, wird innerhalb von 1 Monat nach Beginn der Behandlung mit Crizotinib, danach alle 3 Monate und bei Auftreten allfälliger neuer visueller Symptome empfohlen. Eine monatliche Beurteilung visueller Symptome während der Behandlung wird empfohlen. Alle visuellen Symptome sind einem Ophthalmologen zu melden. Bei Untersuchungen auf Augenerkrankungen Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Crizotinib bis zum Erhalt des Ergebnisses der Untersuchung auszusetzen. Wenn keine andere Ursache einer Augenerkrankung Grad 3 oder 4 identifiziert wird, ist die Behandlung mit Crizotinib dauerhaft abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
• +
• -Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation. Diese waren in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Ãœbelkeit und Erbrechen war 3, von Diarrhoe 13 und von Obstipation 17 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.
• +Die in klinischen Studien am häufigsten beobachteten gastrointestinalen Ereignisse waren Ãœbelkeit, Erbrechen, Diarrhoe und Obstipation.
• +In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC waren diese Ereignisse in der Regel von mildem bis mässigem Schweregrad, wobei die Häufigkeit nach 3 Behandlungswochen abnahm. Die mittlere Zeit bis zum Einsetzen von Ãœbelkeit und Erbrechen war 3, von Diarrhoe 13 und von Obstipation 17 Tage. Die supportiven Massnahmen sollten eine antiemetische Behandlung (z.B. Ondansetron) sowie je nach Bedarf Antidiarrhoika oder Laxantien beinhalten.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT kann Crizotinib gastrointestinale Toxizitäten verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, kam es bei 77% bzw. 69% der Patienten zu Erbrechen und Durchfall.
• +Für pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT sollte die Anwendung von Antiemetika vor und während der Behandlung mit Crizotinib in Betracht gezogen werden, um Ãœbelkeit und Erbrechen vorzubeugen. Zur Behandlung gastrointestinaler Toxizitäten sollten Standard-Antiemetika und -Antidiarrhoika bereitgestellt werden. Wenn pädiatrische Patienten trotz maximaler medikamentöser Therapie Ãœbelkeit Grad 3 mit einer Dauer von 3 Tagen oder Diarrhö oder Erbrechen Grad 3 oder 4 entwickeln, sollte Crizotinib bis zur Erholung abgesetzt und die Behandlung anschliessend mit der nächstgeringeren Dosisstufe wieder aufgenommen werden. Unterstützende Massnahmen wie Hydratation, Elektrolytersatz und Nahrungsergänzung sollten je nach klinischer Indikation in Betracht gezogen werden (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
• +
• -In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 52 von 1'722 Patienten (3%) komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
• -Bei Patienten in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.
• +In klinischen Studien mit Xalkori wurden bei 52 von 1'722 erwachsenen Patienten (3%) mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC komplizierte Nierenzysten beobachtet. Es gab keine Berichte über relevante anormale Urinanalysen oder Beeinträchtigung der Nierenfunktion, es wurde jedoch bei einigen Patienten eine lokale Ausdehnung der Nierenzyste über die Nierenoberfläche hinaus beobachtet. Bei Patienten, welche Nierenzysten entwickeln, sollten regelmässige Kontrollen mittels bildgebender Verfahren und Urinanalysen in Betracht gezogen werden.
• +Bei Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit Crizotinib wurden ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut und reduzierte Kreatinin-Clearance beobachtet (eGFR-Veränderungen Grad 4: 3%, Grad 5: <1%; siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde bei 45% der Patienten ein Anstieg der Kreatininwerte im Blut beobachtet. Die Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2, mit Ausnahme eines gemeldeten Ereignisses von Grad 3.
• +Es wird empfohlen, die Nierenfunktion vor Beginn und während der Behandlung mit Crizotinib regelmässig zu prüfen, dies insbesondere bei älteren Patienten und mit speziellem Augenmerk auf Patienten mit Risikofaktoren oder Nierenfunktionsstörungen in der Vorgeschichte.
• -Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A metabolisiert werden, insbesondere bei CYP3A-Substraten, die einen engen therapeutischen Index aufweisen, wie zum Beispiel Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus (*in der Schweiz nicht zugelassen).
• +Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Crizotinib in Kombination mit Arzneimitteln, die vorwiegend durch CYP3A metabolisiert werden, insbesondere bei CYP3A-Substraten, die einen engen therapeutischen Index aufweisen wie zum Beispiel Alfentanil, Ciclosporin, Fentanyl, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus (*in der Schweiz nicht zugelassen).
• -In-vitro Studien zeigen, dass Crizotinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der hepatischen Transportproteine (OATP1B1, OATP1B3), der renalen Transportproteine (OAT1, OAT3) oder der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) ist.
• +In-vitro-Studien zeigen, dass Crizotinib in klinisch relevanten Konzentrationen kein Inhibitor der hepatischen Transportproteine (OATP1B1, OATP1B3), der renalen Transportproteine (OAT1, OAT3) oder der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP) ist.
• +Fertilität
• +Crizotinib kann die Fortpflanzungsfähigkeit und Fruchtbarkeit bei Menschen beeinträchtigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Präklinische Daten»).
• +Erwachsene Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC
• +
• -Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit entweder ALK- oder ROS1 positivem, fortgeschrittenem NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT Intervall Verlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen (63%), Ãœbelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, Erschöpfung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie.
• +Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen bei Patienten mit entweder ALK- oder ROS1 positivem, fortgeschrittenem NSCLC waren Hepatotoxizität, ILD/Pneumonitis und QT-Intervallverlängerungen. Sehr häufig beobachtete unerwünschte Wirkungen (≥25%) waren Sehstörungen, Ãœbelkeit, Diarrhoe, Erbrechen, Ödeme, Obstipation, Erhöhung der Transaminasen, Erschöpfung, verminderter Appetit, Schwindel und Neuropathie.
• -Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organklasse und gewichtet nach Häufigkeitsgrad, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• +Kinder und Jugendliche mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Die Daten zur Sicherheitsanalyse basieren auf pädiatrischen Patienten, welche Crizotinib zur Behandlung einer Vielzahl von Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT in zwei einarmigen Studien erhielten (Studie 0912 [n = 36] und Studie 1013 (n = 5). Die Gesamtpopulation beinhaltet 25 pädiatrische Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren und 16 pädiatrische Patienten mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, systemischem ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren ein (siehe «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Tumorarten (n=110) betrug die mediane Behandlungsdauer 2.8 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 11 Patienten (10%) verzeichnet. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 47 Patienten (43%) bzw. 15 Patienten (14%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥60%) waren erhöhte Transaminasen, Erbrechen, Neutropenie, Ãœbelkeit und Diarrhö. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (≥40%) war Neutropenie.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL betrug die mediane Behandlungsdauer 5.1 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 1 Patienten (4%) verzeichnet. 11 von 25 Patienten (44%) mit ALK-positivem ALCL brachen die Behandlung mit Crizotinib endgültig ab, um sich anschliessend einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) zu unterziehen. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 17 Patienten (68%) bzw. 4 Patienten (16%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥80%) waren Diarrhö, Erbrechen, erhöhte Transaminasen, Neutropenie, Leukopenie und Ãœbelkeit. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen Grad 3 oder 4 (≥40%) waren Neutropenie, Leukopenie und Lymphopenie.
• +In einer Studie, in der Crizotinib in Kombination mit einer Chemotherapie bei pädiatrischen Patienten mit neu diagnostiziertem ALCL bewertet wurde (Studie ANHL12P1; NCT01979536), hatten 13 von 66 Patienten (20%) ein thromboembolisches Ereignis Grad 2 oder höher, einschliesslich Lungenembolie bei 6%. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib in Kombination mit einer Chemotherapie wurden bei Patienten mit neu diagnostiziertem ALCL nicht untersucht. Hingegen wurde Studie 0912 in pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL durchgeführt.
• +Bei pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem IMT betrug die mediane Behandlungsdauer 21.8 Monate. Ein dauerhafter Therapieabbruch aufgrund einer unerwünschten Wirkung wurde bei 4 Patienten (25%) verzeichnet. Zu Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen kam es bei 12 Patienten (75%) bzw. 4 Patienten (25%). Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥80%) waren Neutropenie, Ãœbelkeit und Erbrechen. Die häufigste unerwünschte Wirkung Grad 3 oder 4 (≥40%) war Neutropenie.
• +Das Sicherheitsprofil von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem ALK-positivem ALCL oder nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, systemischem ALK-positivem IMT stimmte im Allgemeinen mit dem zuvor bei Erwachsenen mit ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC festgestellten überein. Zwar traten in klinischen Studien an pädiatrischen Patienten nicht alle unerwünschten Wirkungen auf, die in der erwachsenen Population beobachtet wurden, aber bei pädiatrischen Patienten sollten dennoch dieselben unerwünschten Wirkungen in Betracht gezogen werden wie bei erwachsenen Patienten. Bei pädiatrischen Patienten gelten dieselben Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung wie bei erwachsenen Patienten.
• +Die Häufigkeitsangaben in nachfolgender Auflistung beziehen sich auf die kombinierten Daten von NSCLC und pädiatrischen Patienten (n=1832). Für spezifische unerwünschte Wirkungen mit nennenswerten Unterschieden in pädiatrischen Patienten mit allen Tumortypen (n=110) oder pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL/IMT (n=41) verglichen mit der adulten Population wurden zusätzliche Informationen zu Häufigkeiten angegeben.
• +Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm unter Therapie aufgetretene, unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konventionen geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).
• -Sehr häufig: Neutropenie (21.7%; einschliesslich febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (14.5%; einschliesslich Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt).
• -Häufig: Lymphopenie, Thrombozytopenie.
• +Sehr häufig: Neutropenie (25%, 90% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT; umfasst «Preferred Terms» [PTs] febrile Neutropenie, Neutropenie, Neutrophilenzahl erniedrigt), Leukopenie (17%, 78% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT; umfasst PTs Leukopenie, Leukozytenzahl erniedrigt), Lymphopenie (10%, 55% in pädiatrischen Patienten).
• +Häufig: Thrombozytopenie.
• -Häufig: Testosteron im Blut erniedrigt (einschliesslich Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).
• +Häufig: Testosteron im Blut erniedrigt (umfasst PTs Hypogonadismus, sekundärer Hypogonadismus).
• -Sehr häufig: Appetit vermindert (29.7%).
• +Sehr häufig: Appetit vermindert (30%).
• -Sehr häufig: Schwindelgefühl (25.7%; einschliesslich Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope), Neuropathie (25.3%; einschliesslich Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hyperästhesie, Hypoästhesie, erniedrigter Muskeltonus, motorische Funktionsstörung, Muskelatrophie, muskuläre Schwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Gefühlsstörung, brennendes Gefühl auf der Haut), Geschmackstörung (21.1%).
• +Sehr häufig: Schwindelgefühl (25%; umfasst PTs Gleichgewichtsstörungen, Schwindel, Schwindel orthostatisch, Präsynkope), Neuropathie (25%; umfasst PTs Brennen, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hyperästhesie, Hypoästhesie, erniedrigter Muskeltonus, motorische Funktionsstörung, Muskelatrophie, muskuläre Schwäche, Neuralgie, Neuritis, periphere Neuropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, periphere sensorische Neuropathie, Peroneuslähmung, Polyneuropathie, Gefühlsstörung, brennendes Gefühl auf der Haut), Geschmackstörung (12%).
• +Häufig: Intrakranielle Blutung (2 pädiatrische Patienten [1.8%], beide mit Hirntumoren).
• -Sehr häufig: Sehstörungen (63.0%; einschliesslich Doppeltsehen, Farbsäume, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert, visuelles Leuchten, Gesichtsfelddefekt, Sehverschlechterung, Mouches volantes). Die Sehstörungen traten im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auf. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.
• +Sehr häufig: Sehstörungen (62%; umfasst PTs Doppeltsehen, Farbsäume, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehschärfe vermindert, visuelles Leuchten, Gesichtsfelddefekt, Sehverschlechterung, Mouches volantes). Basierend auf dem «Visual Symptom Assessment Questionnaire [VSAQ-ALK)] berichteten erwachsene Patienten mit NSCLC, welche in klinischen Studien mit Crizotinib behandelt wurden, dass die Sehstörungen im Allgemeinen erstmalig in der ersten Woche der Anwendung auftraten. Sie traten an 4-7 Tagen pro Woche auf, dauerten bis zu einer Minute und hatten keinen oder geringfügigen Einfluss auf die alltäglichen Tätigkeiten der Patienten.
• -Sehr häufig: Bradykardie (12.7%; einschliesslich Bradykardie, Herzfrequenz erniedrigt, Sinusbradykardie).
• -Häufig: Herzinsuffizienz (einschliesslich Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, Auswurffraktion verkleinert, Linksherzinsuffizienz, Lungenödem), Elektrokardiogramm QT verlängert, Synkope.
• +Sehr häufig: Bradykardie (13%; umfasst PTs Bradykardie, Herzfrequenz erniedrigt, Sinusbradykardie).
• +Häufig: Herzinsuffizienz (umfasst PTs Herzinsuffizienz, Stauungsinsuffizienz, Auswurffraktion verkleinert, Linksherzinsuffizienz, Lungenödem), Elektrokardiogramm QT verlängert, Synkope.
• -Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (einschliesslich akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).
• +Häufig: Interstitielle Lungenerkrankung (umfasst PTs akutes respiratorisches Distress-Syndrom, Alveolitis, interstitielle Lungenerkrankung, Pneumonitis).
• -Sehr häufig: Ãœbelkeit (56.6%), Diarrhoe (54.0%), Erbrechen (50.8%), Obstipation (43.1%).
• -Häufig: Erkrankungen der Speiseröhre (einschliesslich Dysphagie, epigastrische Beschwerden, gastroösophageale Refluxerkrankung, schmerzhaftes Schlucken, Oesophagusobstruktion, oesophageale Schmerzen, Oesophagusspasmus, Oesophagusulkus, Oesophagitis, Refluxoesophagitis), Dyspepsie.
• -Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (einschliesslich Darmperforation, Dickdarmperforation).
• +Sehr häufig: Ãœbelkeit (57%, 83% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Diarrhoe (55%, 85% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Erbrechen (52%, 95% in pädiatrischen Patienten mit ALK-positivem ALCL oder IMT), Obstipation (42%), Stomatitis (15%).
• +Häufig: Erkrankungen der Speiseröhre (umfasst PTs Dysphagie, epigastrische Beschwerden, gastroösophageale Refluxerkrankung, schmerzhaftes Schlucken, Oesophagusobstruktion, oesophageale Schmerzen, Oesophagusspasmus, Oesophagusulkus, Oesophagitis, Refluxoesophagitis), Dyspepsie.
• +Gelegentlich: Gastrointestinale Perforation (umfasst PTs Darmperforation, Dickdarmperforation).
• -Sehr häufig: Transaminasen erhöht (32.1%; einschliesslich Alaninaminotransferase erhöht 28.7% [Grad 3: 7.4%, Grad 4: 1.5%], Aspartataminotransferase erhöht 22.2% [Grad 3: 3.7%, Grad 4: 0.5%], Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht; Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Transaminasen erhöht).
• -Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht [Grad 3-4: 0.9%].
• +Sehr häufig: Transaminasen erhöht (35%, 87% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Alaninaminotransferase erhöht 32% [Grad 3: 7%, Grad 4: 2%], 75% in pädiatrischen Patienten [Grad 3: 5%, Grad 4: 1%]; Aspartataminotransferase erhöht 25% [Grad 3: 4%, Grad 4: 1%], 70% in pädiatrischen Patienten [Grad 3: 6%, Grad 4: 1%]; Gamma-Glutamyltransferase erhöht, Leberenzym erhöht; Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Transaminasen erhöht).
• +Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht [Grad 3-4: 1%, pädiatrische Patienten Grad 1-3: 19%].
• -Sehr häufig: Ausschlag (13.2%).
• +Sehr häufig: Ausschlag (12%).
• -Häufig: Nierenzyste (einschliesslich Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion), Kreatinin im Blut erhöht / Renale Kreatininclearance vermindert.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%, 45% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Kreatinin im Blut erhöht, renale Kreatininclearance vermindert).
• +Häufig: Nierenzyste (umfasst PTs Nierenabszess, Nierenzyste, Nierenzystenblutung, Nierenzysteninfektion).
• -Sehr häufig: Ödem (47.3%; einschliesslich Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, Schwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Periorbitalödem), Erschöpfung (29.8%), Asthenie (13.4%).
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Sehr häufig: Ödem (45%, 19% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Gesichtsödem, generalisiertes Ödem, Schwellung, lokalisiertes Ödem, Ödem, Ödem peripher, Periorbitalödem), Erschöpfung (31%, 46% in pädiatrischen Patienten), Asthenie (12%).
• +Untersuchungen
• +Häufig: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (1%; Kreatinphosphokinase war kein Standardtest in klinischen Studien).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen bei erwachsenen Patienten mit ALK-positivem oder ROS1-positivem NSCLC
• -Bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m2) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m2) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +In klinischen Studien mit Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC sank die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) nach zwei Behandlungswochen von einem Median bei Baseline von 96.42 ml/min/1.73 m2 (n = 1'681) auf einen Median von 80.23 ml/min/1.73 m2 (n = 1'499). Die mediane eGFR schien von der 12. Behandlungswoche (78.06 ml/min/1.73 m2, n = 1'338) bis zur 104. Behandlungswoche (75.45 ml/min/1.73 m2, n = 315) relativ stabil und erholte sich 28 Tage nach der letzten Crizotinib-Dosis auf 83.02 ml/min/1.73 m2 (n = 123). Veränderungen der eGFR vom Grade 4 (15 bis <30 ml/min/1.73 m2) wurden bei 3% und vom Grad 5 (<15 ml/min/1.73 m2) bei <1% der Patienten beobachtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -L01XE16
• +L01ED01
• -Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt.
• +Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt. In-vitro-Studien an 2 ALCL abgeleiteten Zelllinien (SU-DHL-1 und Karpas-299, die beide NPM-ALK enthielten) zeigten, dass Crizotinib Apoptose induzieren konnte. Bei Karpas-299-Zellen hemmte Crizotinib die Proliferation und ALK-vermittelte Signalwege in klinisch erreichbarer Dosierung. In-vivo-Daten aus einem Karpas-299-Modell zeigten eine vollständige Regression des Tumors bei einer Dosis von 100 mg/kg einmal täglich.
• -Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase-3-Studie (1014; n = 343) untersucht.
• +Die Anwendung von Crizotinib als Monotherapie zur systemischen Erstlinienbehandlung von ALK-positivem fortgeschrittenen NSCLC mit oder ohne Hirnmetastasen wurde in einer offenen, multizentrischen, multinationalen randomisierten Phase 3-Studie (1014; n = 343) untersucht.
• -In der finalen Analyse war das Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden numerisch verbessert, allerdings war der Unterschied nicht signifikant. Das mediane OS war nach einem medianen Follow-Up von ungefähr 46 Monaten im Crizotinib-Arm noch nicht erreicht (95% CI: 45.8, NR) und betrug im Chemotherapie-Arm 47.5 Monate (95% CI: 32.2, NR). Die Anzahl Todesfälle im Crizotinib-Arm betrug 71 (41%) und 81 (47%) im Chemotherapie-Arm (HR 0.76, 95% CI 0.55-1.05; p: 0.0489). Die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 48 Monaten (95% CI) lag bei 56.6% (48.3, 64.1) im Crizotinib-Arm und bei 49.1% (40.5, 57.1) im Chemotherapie-Arm.
• +In der finalen Analyse war das Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die mit Crizotinib behandelt wurden, numerisch verbessert, allerdings war der Unterschied nicht signifikant. Das mediane OS war nach einem medianen Follow-Up von ungefähr 46 Monaten im Crizotinib-Arm noch nicht erreicht (95% CI: 45.8, NR) und betrug im Chemotherapie-Arm 47.5 Monate (95% CI: 32.2, NR). Die Anzahl Todesfälle im Crizotinib-Arm betrug 71 (41%) und 81 (47%) im Chemotherapie-Arm (HR 0.76, 95% CI 0.55-1.05; p: 0.0489). Die Ãœberlebenswahrscheinlichkeit nach 48 Monaten (95% CI) lag bei 56.6% (48.3, 64.1) im Crizotinib-Arm und bei 49.1% (40.5, 57.1) im Chemotherapie-Arm.
• -In einer offenen, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie (1007) wurden 347 vorbehandelte Patienten mit ALK-positiver NSCLC randomisiert.
• +In einer offenen, multizentrischen, multinationalen Phase 3-Studie (1007) wurden 347 vorbehandelte Patienten mit ALK-positiver NSCLC randomisiert.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
• -Von den 171 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) und von den 1'063 Patienten in Studie1005 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei ALK-positiven Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• +Ältere Patienten
• +Von den 171 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1014 waren 22 (13%) und von den 109 Crossover Patienten aus dem Chemotherapie Arm, die mit Crizotinib behandelt wurden, 26 (24%) ≥65 Jahre. Von den 172 mit Crizotinib behandelten ALK-positiven Patienten in der randomisierten Phase 3 Studie 1007 waren 27 (16%) ≥65 Jahre. Von den 154 Patienten in Studie 1001 waren 22 (14%) und von den 1'063 Patienten in Studie 1005 173 (16%) ≥65 Jahre. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen war vergleichbar bei ALK-positiven Patienten unter und über 65 Jahren, mit Ausnahme von Ödem und Obstipation, welche in Studie 1014 häufiger bei Patienten ≥65 Jahre berichtet wurden. Im Vergleich zu jüngeren Patienten wurden insgesamt keine Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit oder Wirksamkeit beobachtet.
• -Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.
• +Pädiatrie
• +Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)
• +ADVL0912 (Phase I/II)
• +Die Anwendung einer Crizotinib Monotherapie zur Behandlung von pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL wurde in Studie 0912 (n = 22) untersucht. Alle eingeschlossenen Patienten waren mit einer systemischen Therapie zur Behandlung ihrer Krankheit vorbehandelt. Die 22 in Studie 0912 eingeschlossenen Patienten erhielten eine Initialdosis Crizotinib von 280 mg/m2 (16 Patienten) oder 165 mg/m2 (6 Patienten) zweimal täglich peroral. Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR (Objective Response Rate), TTR (Time to Tumor Response) und DR (Duration of Response) gemäss unabhängiger Bewertung (mittels «Lugano Classification Response Criteria»).
• +Die demografischen Charakteristika waren: 23% weiblich, medianes Alter 11 Jahre (Bereich: 3-16 Jahre), 50% weiss und 9% asiatisch. Der Ausgangswert des Performance-Status, gemessen mit dem Lansky-Play-Score (Patienten ≤16 Jahre) oder dem Karnofsky-Performance-Status (Patienten >16 Jahre) lag bei 100 (50% der Patienten) bzw. 90 (27% der Patienten). Eingeschlossene Patienten nach Alter: 4 Patienten von 3 bis <6 Jahre, 11 Patienten von 6 bis <12 Jahre und 7 Patienten von 12 bis <18 Jahre. Patienten unter einem Alter von 3 Jahren wurden nicht in die Studie eingeschlossen.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse (Data-Cut-Off Datum 19. Januar 2018) gab es 17 Patienten mit vollständigem Ansprechen und 2 mit partiellem Ansprechen bei einer ORR von 86% (95% CI: 66.7%, 95.3%). Die mediane DR betrug 3.6 Monate (Spanne: 0.0, 15.0). 10 von den 19 (53%) Patienten mit objektivem Ansprechen unterzogen sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT). Die mediane TTR betrug 0.9 Monate (Spanne: 0.8, 2.1). Für eine Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (280 mg/m2 (16 Patienten) oder 165 mg/m2 (6 Patienten) oral zweimal täglich), siehe Tabelle 7.
• +Tabelle 7. Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (ALCL, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation
• + Crizotinib 165 mg/m2 zweimal täglich (n=6) Crizotinib 280 mg/m2 zweimal täglich (n=16) Total (n=22)
• +Bestes Gesamtansprechen, n (%)
• +Vollständiges Ansprechen 5 (83.3) 12 (75.0) 17 (77.3)
• +Partielles Ansprechen 0 2 (12.5) 2 (9.1)
• +Stabile Erkrankung 1 (16.7) 2 (12.5) 3 (13.6)
• +Fortschreitende Erkrankung 0 0 0
• +Nicht auswertbar 0 0 0
• +Objektives Ansprechen (CR, CRu und PR), n (%) [1] 5 (83.3) 14 (87.5) 19 (86.4)
• +95% CI [2] 43.6, 97.0 64.0, 96.5 66.7, 95.3
• +
• +[1] Objektives Ansprechen des Tumors ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR, Complete Response), unbestätigtes vollständiges Ansprechen (CRu, unconfirmed complete response) und partielles Ansprechen (PR, Partial Response) basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung anhand radiologischer Befunde (Central Radiology Review).
• +[2] Wilson method used. n = total number of subjects in each treatment group. CI = Confidence Interval (Konfidenzintervall).
• +Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem IMT (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»)
• +ADVL0912 (Phase I/II)
• +Die Anwendung einer Crizotinib Monotherapie zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem ALK-positivem IMT wurde in Studie 0912 (n = 14) untersucht. Die meisten (12 von 14) der eingeschlossenen Patienten hatten sich bereits einer Operation oder systemischen Therapie zur Behandlung ihrer Krankheit unterzogen. Die 14 in Studie 0912 aufgenommenen Patienten erhielten eine Initialdosis Crizotinib mit 280 mg/m2 (12 Patienten), 165 mg/m2 (1 Patient) oder 100 mg/m2 (1 Patient) zweimal täglich peroral. Wirksamkeitsendpunkte umfassten ORR (Objective Response Rate), TTR (Time to Tumor Response) und DR (Duration of Response) gemäss unabhängiger Bewertung (mittels RECIST V1.0).
• +Die demografischen Charakteristika waren: 64% weiblich, medianes Alter 6.5 Jahre (Bereich: 2-13 Jahre), 71% weiss. Der Ausgangswert des Performance-Status, gemessen mit dem Lansky-Play-Score (Patienten ≤16 Jahre) oder dem Karnofsky-Performance-Status (Patienten >16 Jahre) lag bei 100 (71% der Patienten) bzw. 90 (14% der Patienten) bzw. 80 (14% der Patienten). Eingeschlossene Patienten nach Alter: 4 Patienten von 3 bis <6 Jahre, 8 Patienten von 6 bis <12 Jahre und 2 Patienten von 12 bis <18 Jahre. Patienten unter einem Alter von 2 Jahren wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• +Zum Zeitpunkt der Analyse (Data-Cut-Off Datum 19. Januar 2018) gab es 5 Patienten mit vollständigem Ansprechen und 7 mit partiellem Ansprechen bei einer ORR von 86% (95% CI: 60.1%, 96.0%). Bei den 12 Patienten mit objektivem Tumoransprechen lag die mediane DR bei 14.8 Monaten (Spanne: 2.8, 48.9) und die mediane TTR bei 1.0 Monat (Spanne: 0.8, 4.6). Für eine Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (100 mg/m2 (1 Patient), 165 mg/m2 (1 Patient) oder 280 mg/m2 (12 Patienten) oral zweimal täglich), siehe Tabelle 8.
• +Tabelle 8. Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (IMT, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation
• + Crizotinib 100 mg/m2 zweimal täglich (n=1) Crizotinib 165 mg/m2 zweimal täglich (n=1) Crizotinib 280 mg/m2 zweimal täglich (n=12) Total (N=14)
• +Bestes Gesamtansprechen, n (%)
• +Vollständiges Ansprechen 0 0 5 (41.7) 5 (35.7)
• +Partielles Ansprechen 0 1 (100) 6 (50.0) 7 (50.0)
• +Stabile Erkrankung 1 (100) 0 1 (8.3) 2 (14.3)
• +Fortschreitende Erkrankung 0 0 0 0
• +Nicht auswertbar 0 0 0 0
• +Objektives Ansprechen (CR, und PR), n (%) [1] 0 1 (100) 11 (91.7) 12 (85.7)
• +95% CI [2] 0.0, 79.3 20.7, 100.0 64.6, 98.5 60.1, 96.0
• +
• +[1] Objektives Ansprechen des Tumors ist definiert als vollständiges Ansprechen (CR, Complete Response), und partielles Ansprechen (PR, Partial Response) basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung anhand radiologischer Befunde (Central Radiology Review).
• +[2] Wilson method used. n = total number of subjects in each treatment group. CI = Confidence Interval (Konfidenzintervall).
• -Die Plasmaproteinbindung von Crizotinib beträgt beim Menschen 91% und ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration. In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass es sich bei Crizotinib um ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) handelt, somit ist eine Passage der Bluthirnschranke unter normalen Verhältnissen wenig wahrscheinlich. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma ist etwa 1.
• +Die Plasmaproteinbindung von Crizotinib beträgt beim Menschen 91% und ist unabhängig von der Arzneimittelkonzentration. In-vitro-Untersuchungen deuten darauf hin, dass es sich bei Crizotinib um ein Substrat des P-Glycoproteins (P-gp) handelt, somit ist eine Passage der Bluthirnschranke unter normalen Verhältnissen wenig wahrscheinlich. Das Konzentrationsverhältnis zwischen Blut und Plasma ist etwa 1.
• -Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8-Fache und Cmax auf das 1.3-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• +Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8-Fache und Cmax auf das 1.3-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosisanpassungen»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT
• +Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten aus den Studien ADVL0912 und 1013 zeigten, dass pädiatrische Patienten mit höherem Körpergewicht bei derselben Dosis in mg niedrigere Crizotinib-Expositionen aufwiesen. Dieses Ergebnis unterstützt eine Dosierung basierend auf der KOF (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• +Bei einem Dosierungsschema von 280 mg/m2 (ca. das 2-Fache der empfohlenen Dosis bei Erwachsenen) betrug das geometrische Mittel (CV%) der maximalen Plasmakonzentrationen von Crizotinib im Steady State (Cmax) 621 (73%) ng/ml und die AUC0-tau 6530 (34%) ng·hr/ml.
• +
• -Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• +Untersuchungen in-vitro und in-vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen, und 1.5- und 3-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen und 1.5-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei Erwachsenen, und 3-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen bei pädiatrischen Patienten) beobachtet.
• -Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
• +Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in-vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in-vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in-vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in-vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung bei Erwachsenen, und entsprechend dem 2-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung bei pädiatrischen Patienten), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
• -Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/d während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen, basierend auf der AUC) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.
• +Bei unreifen Ratten wurde unter einer einmal täglichen Gabe von 150 mg/kg/d während 28 Tagen (entsprechend etwa der 3-fachen klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei Erwachsenen und der 2-fachen klinischen Exposition beim Menschen basierend auf der AUC bei pädiatrischen Patienten) eine verminderte Knochenbildung der wachsenden langen Röhrenknochen beobachtet. Andere Toxizitäten, die für pädiatrische Patienten potentiell von Wichtigkeit sein könnten, wurden an juvenilen Tieren nicht untersucht.
• -September 2021.
• -LLD V034
• +Februar 2022.
• +LLD V037