• +Xalkori, Hartkapseln
• +Xalkori, filmüberzogenes Granulat zum Einnehmen
• +Alcohol stearylicus, poloxamerum 407, saccharum, talcum, hypromellosum, macrogolum 4000, glycerol monostearas, triglycerida saturata media.
• +Das filmüberzogene Granulat zu 20 mg enthält 5.7 mg Saccharose.
• +Das filmüberzogene Granulat zu 50 mg enthält 14.3 mg Saccharose.
• +Das filmüberzogene Granulat zu 150 mg enthält 42.9 mg Saccharose.
• +Die Kapselhüllen werden nicht eingenommen.
• -Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥6 bis <18 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem anaplastisch-grosszelligem Lymphom (ALCL) indiziert.
• -Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥6 bis <18 Jahre) mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem ALKpositivem, inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT) indiziert.
• +Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥1 bis <18 Jahre) mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem anaplastisch-grosszelligem Lymphom (ALCL) indiziert.
• +Xalkori ist für die Behandlung von pädiatrischen Patienten (≥1 bis <18 Jahre) mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem ALKpositivem, inflammatorischem myofibroblastischem Tumor (IMT) indiziert.
• +Für Erwachsene, die keine Hartkapseln schlucken können, beträgt die empfohlene Dosierung von Xalkori, filmüberzogenem Granulat 250 mg (2x 50 mg + 1x 150 mg) oral, zweimal täglich, mit oder ohne Nahrung.
• +
• -Die empfohlene Dosierung von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit ALCL oder IMT beträgt 280 mg/m2 zweimal täglich, oral eingenommen.
• -Die empfohlene Initialdosis für Crizotinib bei pädiatrischen Patienten auf Basis der Körperoberfläche (KOF) ist in Tabelle 1 aufgeführt. Bei Bedarf kann die gewünschte Dosis durch Kombination unterschiedlicher Stärken von Crizotinib-Kapseln erreicht werden. Da pädiatrische Patienten möglicherweise Probleme mit dem Schlucken ganzer Hartkapseln haben, muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob die Hartkapseln im Ganzen geschluckt werden können. Pädiatrischen Patienten ist Crizotinib unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen.
• +Das empfohlene Anfangsdosierungsschema für Crizotinib bei Kindern und Jugendlichen basiert auf der Körperoberfläche (KOF). Die empfohlene Dosierung von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten mit ALCL oder IMT beträgt 280 mg/m2 zweimal täglich, oral eingenommen.
• -In Tabelle 1 ist die Dosierung für pädiatrische Patienten aufgeführt, die Kapseln im Ganzen schlucken können.
• -Tabelle 1. Crizotinib Initialdosis für pädiatrische Patienten (280 mg/m2 zweimal täglich)
• -Körperoberfläche (KOF)* Dosis (zweimal täglich) Gesamttagesdosis
• -0.60-0.80 m2 200 mg (1x 200 mg Kapsel) 400 mg
• -0.81-1.16 m2 250 mg (1x 250 mg Kapsel) 500 mg
• -1.17-1.51 m2 400 mg (2x 200 mg Kapsel) 800 mg
• -1.52-1.69 m2 450 mg (1x 200 mg Kapsel + 1x 250 mg Kapsel) 900 mg
• -≥1.70 m2 500 mg (2x 250 mg Kapsel) 1000 mg
• -*Eine Dosisempfehlung für Patienten mit einer KOF unter 0.60 m2 liegt nicht vor.
• +Die empfohlene Initialdosis für Crizotinib bei pädiatrischen Patienten ist in Tabelle 1 aufgeführt. Bei Bedarf kann die gewünschte Dosis durch Kombination unterschiedlicher Stärken von Crizotinib-Kapseln erreicht werden. Da pädiatrische Patienten möglicherweise Probleme mit dem Schlucken ganzer Hartkapseln haben, muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob die Hartkapseln im Ganzen geschluckt werden können. Pädiatrischen Patienten ist Crizotinib unter Aufsicht eines Erwachsenen zu verabreichen.
• +Das filmüberzogene Granulat ist in 3 Dosierungsstärken verfügbar (20 mg, 50 mg und 150 mg), die nach Bedarf kombiniert werden können, um die empfohlene Dosis zu erreichen. Für eine Einzeldosis werden nicht mehr als 4 Kapseln mit filmüberzogenem Granulat benötigt (siehe Tabelle 1). Die Verabreichung von Crizotinib an pädiatrische Patienten sollte unter Aufsicht von Erwachsenen erfolgen.
• +Tabelle 1 Dosierung für pädiatrische Patienten mit ALK-positivem ALCL oder ALK-positivem IMT entweder mit Crizotinib filmüberzogenem Granulat oder Hartkapseln, abhängig von der Körperoberfläche
• +Körperoberfläche (KOF)* Zu verabreichende Dosisstärke-Kombinationen für Crizotinib FILMÜBERZOGENES GRANULAT (zweimal täglich) Zu verabreichende Dosisstärke-Kombinationen für Crizotinib HARTKAPSELN (zweimal täglich) Gesamttagesdosis
• +0.38-0.46 m2 1x 20 mg + 2x 50 mg N/A 240 mg
• +0.47-0.51 m2 2x 20 mg + 2x 50 mg N/A 280 mg
• +0.52-0.61 m2 1x 150 mg N/A 300 mg
• +0.62-0.80 m2 1x 50 mg + 1x 150 mg N/A 400 mg
• +0.81-0.97 m2 2x 50 mg + 1x 150 mg N/A 500 mg
• +0.98-1.16 m2 2x 150 mg N/A 600 mg
• +1.17-1.33 m2 1x 50 mg + 2x 150 mg N/A 700 mg
• +1.34-1.51 m2 2x 50 mg + 2x 150 mg 2x 200 mg 800 mg
• +1.52-1.69 m2 3x 150 mg 1x 200 mg + 1x 250 mg 900 mg
• +≥1.70 m2 1x 50 mg + 3x 150 mg 2x 250 mg 1000 mg
• +N/A: nicht zutreffend. *Eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit einer KOF <0.38 m2 liegt nicht vor.
• -Die Behandlung sollte solange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• +Die Behandlung sollte so lange fortgeführt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.
• -Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in Tabellen 2 und 3 aufgeführt. Für Patienten, welche mit tieferen Dosen als 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt werden, sind die Empfehlungen in den Tabellen 2 und 3 entsprechend anzuwenden.
• -Tabelle 2. Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta
• +Die Empfehlungen zur Dosisreduktion bei hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität sind in den Tabellen 2 und 3 aufgeführt. Für Patienten, welche mit tieferen Dosen als 250 mg Crizotinib zweimal täglich behandelt werden, sind die Empfehlungen in den Tabellen 2 und 3 entsprechend anzuwenden.
• +Tabelle 2 Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizitäta
• -Tabelle 3. Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität
• +Tabelle 3 Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität
• -Wenn bei Patienten, die mit der empfohlenen Initialdosis behandelt werden, eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Crizotinib-Dosis gemäss Empfehlungen zur Dosisreduktion in Tabelle 4 verringert werden. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit».
• -Tabelle 4. Empfohlene Dosisreduktion von Crizotinib bei pädiatrischen Patienten
• -Körperoberfläche (KOF) Erste Dosisreduktion (215 mg/m2 zweimal täglich) Zweite Dosisreduktion (165 mg/m2 zweimal täglich)
• -Dosis Gesamttagesdosis Dosis Gesamttagesdosis
• -0.60-0.80 m2 250 mg einmal täglich1 250 mg Dauerhaft absetzen
• -0.81-1.16 m2 200 mg zweimal täglich 400 mg 250 mg einmal täglich*1 250 mg
• -1.17-1.51 m2 250 mg zweimal täglich 500 mg 200 mg zweimal täglich* 400 mg
• -≥1.52 m2 400 mg zweimal täglich 800 mg 250 mg zweimal täglich* 500 mg
• -*Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen. 1) Einmal täglich zu verabreichen, basierend auf den verfügbaren Kapselstärken und in Einklang mit den Empfehlungen zur Dosisreduktion bei Erwachsenen.
• +Wenn bei pädiatrischen Patienten, die mit der empfohlenen Initialdosis behandelt werden, eine Dosisreduktion erforderlich wird, sollte die Crizotinib-Dosis gemäss Empfehlungen zur Dosisreduktion in Tabelle 4 verringert werden. Siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit».
• +Tabelle 4 Empfohlene Dosisreduktion von Crizotinib filmüberzogenem Granulat oder Hartkapseln bei pädiatrischen Patienten, abhängig von der Körperoberfläche
• +Körperoberfläche (KOF)* Erste Dosisreduktion (215 mg/m2 zweimal täglich) Zweite Dosisreduktion* (165 mg/m2 zweimal täglich)
• +Dosis (zweimal täglich) Gesamttagesdosis Dosis (zweimal täglich) Gesamttagesdosis
• +0.38-0.46 m2 Filmüberzogenes Granulat: 2x 20 mg + 1x 50 mg) 180 mg Filmüberzogenes Granulat: 1x 20 mg + 1x 50 mg 140 mg
• +0.47-0.51 m2 Filmüberzogenes Granulat: 2x 50 mg 200 mg Filmüberzogenes Granulat: 4x 20 mg 160 mg
• +0.52-0.61 m2 Filmüberzogenes Granulat: 1x 20 mg + 2x 50 mg 240 mg Filmüberzogenes Granulat: 2x 20 mg + 1x 50 mg 180 mg
• +0.62-0.80 m2 Filmüberzogenes Granulat: 1x 150 mg 300 mg Filmüberzogenes Granulat: 1x 20 mg + 2x 50 mg 240 mg
• +0.81-0.97 m2 Filmüberzogenes Granulat: 1x 50 mg + 1x150 mg 400 mg Filmüberzogenes Granulat: 1x 150 mg 300 mg
• +0.98-1.16 m2 Filmüberzogenes Granulat: 1x 20 mg + 1x 50 mg + 1x 150 mg 440 mg Filmüberzogenes Granulat: 1x 20 mg + 1x 150 mg 340 mg
• +1.17-1.33 m2 Filmüberzogenes Granulat: 2x 50 mg + 1x 150 mg 500 mg Filmüberzogenes Granulat: 1x 50 mg + 1x 150 mg 400 mg
• +1.34-1.69 m2 Filmüberzogenes Granulat: 2x 50 mg + 1x 150 mg ODER Hartkapseln: 1x 250 mg 500 mg Filmüberzogenes Granulat: 1x 50 mg + 1x 150 mg ODER Hartkapseln: 1x 200 mg 400 mg
• +≥1.70 m2 Filmüberzogenes Granulat: 2x 50 mg + 2x 150 mg ODER Hartkapseln: 2x 200 mg 800 mg Filmüberzogenes Granulat: 2x 50 mg + 1x 150 mg ODER Hartkapseln: 1x 250 mg 500 mg
• +* Therapieabbruch bei Patienten, die Crizotinib auch nach 2 Dosisreduktionen nicht vertragen.
• -Tabelle 5. Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten
• +Tabelle 5 Dosisanpassung Crizotinib – Hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten
• -Tabelle 6. Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten
• +Tabelle 6 Dosisanpassung Crizotinib – Nicht-hämatologische Toxizität bei pädiatrischen Patienten
• -Erhöhung der ALT- oder AST Grad 3 oder 4 und Gesamtbilirubin ≤Grad 1 Unterbrechung bis zur Erholung auf Grad ≤1, dann Wiederaufnahme mit der nächst tieferen Dosis.
• +Erhöhung der ALT- oder AST Grad 3 oder 4 und Gesamtbilirubin ≤Grad 1 Unterbrechung bis zur Erholung auf Grad ≤1, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.
• -QTc-Verlängerung Grad 3 Unterbrechung bis zur Erholung auf Ausgangswert oder QTc unter 481 ms, dann Wiederaufnahme mit der nächst tieferen Dosis.
• +QTc-Verlängerung Grad 3 Unterbrechung bis zur Erholung auf Ausgangswert oder QTc unter 481 ms, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosis.
• -Übelkeit Grad 3 (unzureichende perorale Einnahme für mehr als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich) Grad 3 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächst tieferen Dosisd.
• -Erbrechen Grad 3, 4 (mehr als 6 Episoden in 24 Stunden über länger als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich, d.h. Magensonde oder Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert) Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächst tieferen Dosisd.
• -Diarrhö Grad 3, 4 (Anstieg um 7 oder mehr Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert, Inkontinenz, Krankenhausaufenthalt indiziert; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert) Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Absetzen bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächst tieferen Dosisd.
• +Übelkeit Grad 3 (unzureichende perorale Einnahme für mehr als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich) Grad 3 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.
• +Erbrechen Grad 3, 4 (mehr als 6 Episoden in 24 Stunden über länger als 3 Tage, medizinische Intervention erforderlich, d.h. Magensonde oder Krankenhausaufenthalt; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert) Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Unterbrechung bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.
• +Diarrhö Grad 3, 4 (Anstieg um 7 oder mehr Stuhlgänge pro Tag im Vergleich zum Ausgangswert, Inkontinenz, Krankenhausaufenthalt indiziert; lebensbedrohliche Folgen, dringende Intervention indiziert) Grad 3 oder 4 (trotz maximaler medikamentöser Therapie): Absetzen bis zur Erholung, dann Wiederaufnahme mit der nächsttieferen Dosisd.
• -Die Anpassungen bei pädiatrischen Patienten beruhen auf der klinischen Studie an erwachsenen Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Initialdosis für Crizotinib empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird die erste Dosisreduktionsstufe für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, als Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die zweite Dosisreduktion für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabelle 4 angegeben, empfohlen.
• +Die Anpassungen bei pädiatrischen Patienten beruhen auf der klinischen Studie an erwachsenen Patienten (siehe «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Daten zu pädiatrischen Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Initialdosis für Crizotinib empfohlen. Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung wird die erste Dosisreduktionsstufe für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabellen 4 und 6 angegeben, als Initialdosis empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung wird die zweite Dosisreduktion für Crizotinib basierend auf der KOF, wie in Tabellen 4 und 6 angegeben, empfohlen.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib wurden bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren oder mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Crizotinib bei Kindern mit ALK-positivem ALCL unter 3 Jahren oder ALK-positivem IMT unter 2 Jahren vor. Bei Kindern und Jugendlichen muss vor der Verordnung von Crizotinib geprüft werden, ob Kapseln im Ganzen geschluckt werden können. Kinder und Jugendliche (im Alter von ≥6 bis <18 Jahren), die Crizotinib-Kapseln im Ganzen schlucken können, können mit Crizotinib behandelt werden.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Crizotinib wurden bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem systemischem ALK-positivem ALCL im Alter von 3 bis <18 Jahren oder mit nicht resezierbarem, rezidivierendem oder refraktärem, ALK-positivem IMT im Alter von 2 bis <18 Jahren untersucht. Es liegen keine Daten zur Sicherheit oder Wirksamkeit von Crizotinib bei Kindern mit ALK-positivem ALCL unter 3 Jahren oder ALK-positivem IMT unter 2 Jahren vor.
• -Die Hartkapseln sollten im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt, aufgelöst oder geöffnet werden.
• -Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.
• +Xalkori kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Grapefruit oder Grapefruitsaft sollten vermieden werden, da sie die Crizotinib-Plasmakonzentration erhöhen können; Johanniskraut sollte vermieden werden, da es die Crizotinib-Plasmakonzentration verringern kann (siehe «Interaktionen»).
• +Hartkapseln
• +Xalkori Hartkapseln in den Dosierungsstärken 200 mg/250 mg sollten im Ganzen geschluckt und nicht zerdrückt, aufgelöst oder geöffnet werden.
• +Filmüberzogenes Granulat zum Einnehmen
• +Das filmüberzogene Granulat ist in Kapseln zu 20 mg, 50 mg und 150 mg verfügbar. Die Kapselhülle darf nicht geschluckt werden.
• +Das filmüberzogene Granulat sollte nicht zerkleinert oder gekaut werden und kann nach dem Öffnen der Kapsel(n) auf 2 verschiedene Arten verabreicht werden:
• +1.Entleeren des Inhalts direkt in den Mund des Patienten; oder
• +2.Entleeren des Inhalts in eine vom Verbraucher bereitgestellte trockene orale Dosierungshilfe (z.B. Löffel, Medizinbecher). Das filmüberzogene Granulat wird dann mittels Dosierhilfe in den Mund des Patienten verabreicht.
• +Unmittelbar nach der Verabreichung sollte eine ausreichende Menge Wasser getrunken werden, um sicherzustellen, dass die gesamte Dosis geschluckt wird.
• -Crizotinib war bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD)/Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD/Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD/Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen»).
• -In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde ILD/Pneumonitis bei 1 Patienten (mit Neuroblastom) gemeldet.
• +Crizotinib war bei erwachsenen Patienten mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC in klinischen Studien mit einer Häufigkeit von 26/1'722 (1.5%) mit schweren, lebensbedrohlichen oder tödlichen Fällen einer interstitiellen Lungenerkrankung (Interstitial Lung Disease - ILD) / Pneumonitis assoziiert. Diese Fälle traten im Allgemeinen innerhalb von drei Monaten nach Therapiebeginn auf. Patienten sollten auf das Auftreten von pulmonalen Symptomen überwacht werden, die auf eine ILD / Pneumonitis hinweisen können. Andere mögliche Ursachen einer ILD/Pneumonitis sollten ausgeschlossen werden. Die Behandlung mit Crizotinib sollte bei Patienten, bei denen eine behandlungsbedingte ILD / Pneumonitis diagnostiziert wird, abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung - Dosisanpassungen»).
• +In klinischen Studien mit Crizotinib an 110 pädiatrischen Patienten mit einer Vielzahl an Tumorarten, einschliesslich ALK-positivem ALCL und ALK-positivem IMT, die mit Crizotinib behandelt wurden, wurde ILD / Pneumonitis bei 1 Patienten (mit Neuroblastom) gemeldet.
• -Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc-Intervall. Bei 34 von 1'619 erwachsenen Patienten (2.1%) mit mindestens 1 EKG-Messung nach der Baselinemessung wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 erwachsenen Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT-Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• +Es besteht ein Zusammenhang zwischen der Crizotinib-Plasmakonzentration und dem QTc-Intervall. Bei 34 von 1'619 erwachsenen Patienten (2.1%) mit mindestens 1 EKG-Messung nach der Baseline-Messung wurde eine QTcF-Zeit von ≥500 msec festgestellt. Bei 79 von 1'585 erwachsenen Patienten (5.0%) kam es zu einer Verlängerung der QTcF-Zeit um ≥60 msec. Bei einer Patientin wurde eine QT-Verlängerung von >500 msec durch Re-Exposition bestätigt. In einer EKG-Substudie mit verblindeten manuellen EKG-Messungen (n = 52) ergab eine Analyse der zentralen Tendenz, dass die mittlere QTcF-Verlängerung maximal 12.3 msec betrug (95% CI: 5.1-19.5 msec, Kleinstquadratmittelwert der Varianzanalyse) und 6 Stunden nach der Einnahme an Tag 1 in Zyklus 2 aufgetreten ist (ein Zyklus: 21 Tage). Alle oberen Grenzwerte des 90% CI bezüglich der Veränderung des Kleinstquadratmittelwerts des QTcF-Intervalls zu allen Zeitpunkten an Tag 1 in Zyklus 2 gegenüber dem Ausgangswert lagen unter 20 msec.
• -In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 erwachsenen Patienten (16%) mit mindestens einer Messung der Vitalzeichen nach der Baselinemessung hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt.
• +In klinischen Studien mit entweder ALK-positivem oder ROS1-positivem fortgeschrittenem NSCLC wurde Bradykardie beobachtet, welche normalerweise asymptomatisch war. Insgesamt 259 von 1'666 erwachsenen Patienten (16%) mit mindestens einer Messung der Vitalzeichen nach der Baselinemessung hatten eine Herzfrequenz <50 bpm. Die volle Wirkung von Crizotinib auf die Pulsfrequenz zeichnet sich möglicherweise erst nach einigen Behandlungswochen ab. In einer EKG-Studie mit 52 Patienten wurde eine Konzentrationswirkungsbeziehung zwischen Crizotinib und Bradykardie festgestellt.
• -Bei Patienten, die mit Xalkori behandelt wurden, wurde über Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Xalkori eine längere Sonnenexposition zu vermeiden und bei Aufenthalt im Freien Schutzmassnahmen zu ergreifen (z.B. Verwendung von Schutzkleidung und/oder Sonnenschutzmitteln).
• -Natrium
• -Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
• +Bei Patienten, die mit Xalkori behandelt wurden, wurde über Photosensitivität berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten darauf hingewiesen werden, während der Einnahme von Xalkori eine längere Sonnenexposition zu vermeiden und bei Aufenthalt im Freien Schutzmassnahmen zu ergreifen (z.B. Verwendung von Schutzkleidung und/ oder Sonnenschutzmitteln).
• +Arzneimittelwechselwirkungen
• +Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit starken CYP3A4-Inhibitoren oder mit starken und mässig starken CYP3A4-Induktoren sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»).
• +Die gleichzeitige Anwendung von Crizotinib mit CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Anwendung von Crizotinib in Kombination mit anderen bradykardisierenden Substanzen, Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, und/ oder Antiarrhythmika ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – QT-Intervallverlängerung, Bradykardie» sowie «Interaktionen»).
• +Lebensmittelwechselwirkungen
• +Grapefruit oder Grapefruitsaft sollten während der Behandlung mit Crizotinib vermieden werden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
• +Inhaltsstoffe von besonderem Interesse
• +Xalkori, Hartkapseln enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».
• +Xalkori, filmüberzogenes Granulat enthält Saccharose. Patienten mit der seltenen hereditären Fructose/Galactose-Intoleranz, einer Glucose-Galactose-Malabsorption oder einer Sucrase-Isomaltase-Insuffizienz sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +
• -Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) auf das ca. 0.9-Fache reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• +Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht.
• +Hartkapseln
• +Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib als Hartkapsel im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) auf das ca. 0.9-Fache reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant.
• +Filmüberzogenes Granulat zum Einnehmen
• +Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib als filmüberzogenes Granulat im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die AUCinf um 19% und Cmax um 23% reduziert. Die Veränderung der Gesamtexposition wird als klinisch nicht relevant erachtet.
• +Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist nicht notwendig.
• -Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%, 45% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Kreatinin im Blut erhöht, renale Kreatininclearance vermindert).
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10%, 45% in pädiatrischen Patienten; umfasst PTs Kreatinin im Blut erhöht, renale Kreatinin-Clearance vermindert).
• -Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt. In-vitro-Studien an 2 ALCL abgeleiteten Zelllinien (SU-DHL-1 und Karpas-299, die beide NPM-ALK enthielten) zeigten, dass Crizotinib Apoptose induzieren konnte. Bei Karpas-299-Zellen hemmte Crizotinib die Proliferation und ALK-vermittelte Signalwege in klinisch erreichbarer Dosierung. In-vivo-Daten aus einem Karpas-299-Modell zeigten eine vollständige Regression des Tumors bei einer Dosis von 100 mg/kg einmal täglich.
• +Crizotinib inhibiert die Proliferation von Tumorzelllinien, die ALK-Fusionsprodukte (inklusive EML4-ALK und NPM-ALK), ROS1 Fusionsprodukte oder eine Amplifikation des ALK oder MET Genlokus aufweisen und zeigte in Xenograftstudien mit Mäusen, deren Tumore ALK Fusionsprotein exprimierten, eine antitumorale Wirksamkeit. Crizotinib zeigte auch antitumorale Wirksamkeit in Xenograftstudien an Mäusen, deren Tumore ROS1-Fusionen, welche in menschlichen Tumoren gefunden wurden, exprimierten. Die Tumore wurden mit Hilfe einer Reihe von NIH-3T3-Zellinien erzeugt. In-vitro-Studien an 2 ALCL abgeleiteten Zelllinien (SU-DHL-1 und Karpas-299, die beide NPM-ALK enthielten) zeigten, dass Crizotinib Apoptose induzieren konnte. Bei Karpas-299-Zellen hemmte Crizotinib die Proliferation und ALK-vermittelte Signalwege in klinisch erreichbarer Dosierung. In-vivo-Daten aus einem Karpas-299-Modell zeigten eine vollständige Regression des Tumors bei einer Dosis von 100 mg/kg einmal täglich.
• -Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK Fusionsprodukte und ausgewählte ALK Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs.
• +Crizotinib ist ein selektiver, niedermolekularer Inhibitor der ALK Rezeptor Tyrosinkinase (RTK) und ihrer onkogenen Varianten (d.h. ALK-Fusionsprodukte und ausgewählte ALK-Mutationen). Crizotinib ist darüber hinaus ein Inhibitor der Hepatocyte Growth Factor Rezeptor (HGFR, c-Met) RTK, ROS1 (c-ros) und Recepteur d'Origine Nantais (RON) RTKs.
• -Wenn die Nutzen/Risiko-Bewertung eine Fortsetzung der Behandlung rechtfertigte, konnten Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach dem Zeitpunkt der RECIST-definierten Progression weiterbehandelt werden. 77 von 106 (73%) Patienten setzten die Behandlung für mindestens 3 Wochen nach objektiver Progression fort.
• +Wenn die Nutzen-/Risiko-Bewertung eine Fortsetzung der Behandlung rechtfertigte, konnten Patienten nach Ermessen des behandelnden Arztes auch nach dem Zeitpunkt der RECIST-definierten Progression weiterbehandelt werden. 77 von 106 (73%) Patienten setzten die Behandlung für mindestens 3 Wochen nach objektiver Progression fort.
• -Das mediane OS (Overall Survival) betrug 21.7 Monate (95% CI: 18.9, 30.5) für Crizotinib und 21.9 Monate (95% CI: 16.8, 26.0) für den Vergleichsarm. Die Hazard Ratio betrug 0.85 (95% CI: 0.66, 1.10). Die finale OS Analyse wurde hinsichtlich möglicher verzerrender Einflüsse durch Cross-Over Patienten nicht angepasst.
• +Das mediane OS (Overall Survival) betrug 21.7 Monate (95% CI: 18.9, 30.5) für Crizotinib und 21.9 Monate (95% CI: 16.8, 26.0) für den Vergleichsarm. Die Hazard Ratio betrug 0.85 (95% CI: 0.66, 1.10). Die finale OS-Analyse wurde hinsichtlich möglicher verzerrender Einflüsse durch Cross-Over Patienten nicht angepasst.
• -Die mediane Behandlungsdauer betrug 34 Wochen. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden noch 80 Patienten (63%) mit Crizotinib behandelt. Es gab 14 Fälle mit komplettem Ansprechen und 74 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 63.3% (95% CI: 60.5%, 77.2%) ergibt. Das mediane PFS war 13.4 Monate (95% CI: 10.2, nicht erreicht).
• +Die mediane Behandlungsdauer betrug 34 Wochen. Zum Zeitpunkt des Data-Cutoff wurden noch 80 Patienten (63%) mit Crizotinib behandelt. Es gab 14 Fälle mit komplettem Ansprechen und 74 mit partiellem Ansprechen, woraus sich eine ORR von 69.3% (95% CI: 60.5%, 77.2%) ergibt. Das mediane PFS war 13.4 Monate (95% CI: 10.2, nicht erreicht).
• -Tabelle 7. Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (ALCL, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation
• - Crizotinib 165 mg/m2 zweimal täglich (n=6) Crizotinib 280 mg/m2 zweimal täglich (n=16) Total (n=22)
• -Bestes Gesamtansprechen, n (%)
• +Tabelle 7 Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (ALCL, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation
• + Crizotinib 165 mg/m2 zweimal täglich (n=6*) Crizotinib 280 mg/m2 zweimal täglich (n=16) Total (n=22)
• +Bestes Gesamtansprechen, n (%)
• +* Vier Patienten, die zweimal täglich mit 165 mg/m2 behandelt wurden, waren 2 bis <6 Jahre alt; die objektive Ansprechrate betrug 100%.
• -Die demografischen Charakteristika waren: 64% weiblich, medianes Alter 6.5 Jahre (Bereich: 2-13 Jahre), 71% weiss. Der Ausgangswert des Performance-Status, gemessen mit dem Lansky-Play-Score (Patienten ≤16 Jahre) oder dem Karnofsky-Performance-Status (Patienten >16 Jahre) lag bei 100 (71% der Patienten) bzw. 90 (14% der Patienten) bzw. 80 (14% der Patienten). Eingeschlossene Patienten nach Alter: 4 Patienten von 3 bis <6 Jahre, 8 Patienten von 6 bis <12 Jahre und 2 Patienten von 12 bis <18 Jahre. Patienten unter einem Alter von 2 Jahren wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• +Die demografischen Charakteristika waren: 64% weiblich, medianes Alter 6.5 Jahre (Bereich: 2-13 Jahre), 71% weiss. Der Ausgangswert des Performance-Status, gemessen mit dem Lansky-Play-Score (Patienten ≤16 Jahre) oder dem Karnofsky-Performance-Status (Patienten >16 Jahre) lag bei 100 (71% der Patienten) bzw. 90 (14% der Patienten) bzw. 80 (14% der Patienten). Eingeschlossene Patienten nach Alter: 4 Patienten von 2 bis <6 Jahre, 8 Patienten von 6 bis <12 Jahre und 2 Patienten von 12 bis <18 Jahre. Patienten unter einem Alter von 2 Jahren wurden nicht in die Studie aufgenommen.
• -Tabelle 8. Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (IMT, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation
• +Tabelle 8 Zusammenfassung des besten Gesamtansprechens nach Dosierung (IMT, Alter <18 Jahre) – Hinsichtlich Ansprechen auswertbare Patientenpopulation
• -Bestes Gesamtansprechen, n (%)
• +Bestes Gesamtansprechen, n (%)
• -Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 250 mg 43% (Bereich: 32-66%). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt vier bis sechs Stunden. Unter zweimal täglicher Verabreichung von 250 mg Crizotinib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer medianen Akkumulationsrate von 4.8.
• -Bei Einnahme einer fettreichen Mahlzeit waren die AUCinf und Cmax von Crizotinib um ungefähr 14% reduziert, was als klinisch nicht relevant erachtet wird.
• +Die absolute Bioverfügbarkeit von Crizotinib beträgt nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 250 mg als Hartkapsel 43% (Bereich: 32-66%). Die mediane Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkonzentration beträgt vier bis sechs Stunden. Unter zweimal täglicher Verabreichung von 250 mg Crizotinib wird der Steady State innerhalb von 15 Tagen erreicht, mit einer medianen Akkumulationsrate von 4.8.
• +Nach einer oralen Einzeldosis wies das filmüberzogene Granulat im Vergleich zur Hartkapselformulierung ein ähnliches pharmakokinetisches Profil auf, mit geometrischen Mittelwertverhältnissen von 98% [90% KI: 88%, 108%] bzw. 99% [90% KI: 90%, 110%] für AUCinf bzw. Cmax.
• +Bei Einnahme von Crizotinib Hartkapsel mit einer fettreichen Mahlzeit waren die AUCinf und Cmax von Crizotinib um ungefähr 14% reduziert, was als klinisch nicht relevant erachtet wird. Die Verabreichung von Crizotinib filmüberzogenem Granulat mit einer fettreichen/kalorienreichen Mahlzeit reduzierte die AUCinf um etwa 15% und Cmax um etwa 23% im Vergleich zur Verabreichung im nüchternen Zustand. (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatininclearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.
• +Die Erhöhung der Crizotinib-Exposition war bei Patienten mit leichter und mässiger Niereninsuffizienz gering (5-15%). Populations-pharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss der Kreatinin-Clearance auf die Pharmakokinetik. Daher ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz keine Anpassung der Startdosierung notwendig.
• -Analysen zur Populationspharmakokinetik der Daten aus den Studien ADVL0912 und 1013 zeigten, dass pädiatrische Patienten mit höherem Körpergewicht bei derselben Dosis in mg niedrigere Crizotinib-Expositionen aufwiesen. Dieses Ergebnis unterstützt eine Dosierung basierend auf der KOF (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Klinische Wirksamkeit»).
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Daten von Erwachsenen aus den Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass Alter (siehe auch «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen – Klinische Wirksamkeit – Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten»), Geschlecht oder Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Crizotinib haben.
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23-Fache bis 1.37-Fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Daten von Erwachsenen aus den Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23-Fache bis 1.37-Fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• -Mutagenität
• +Genotoxizität
• -Karzinogenität
• +Kanzerogenität
• -Knochenwachstum
• +Toxizitätsprüfungen mit juvenilen Tieren (Knochenwachstum)
• -62131 (Swissmedic).
• +62131, 69467 (Swissmedic).
• +Filmüberzogenes Granulat zum Einnehmen 20 mg: 60. [A]
• +Filmüberzogenes Granulat zum Einnehmen 50 mg: 60. [A]
• +Filmüberzogenes Granulat zum Einnehmen 150 mg: 60. [A]
• +
• -März 2023.
• -LLD V038
• +April 2024
• +LLD V041