• -Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUCinf von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.
• +Bei Komedikation von Midazolam mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich betrug die AUCinf von Midazolam nach oraler Gabe das 3.7-Fache (90% CI: 2.63-5.07) im Vergleich zur AUC nach alleiniger Gabe von Midazolam.
• -Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib auf das 3.2-fache bzw. 1.4-fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.
• -Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg einmal täglich) mit Itraconazol (200 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, waren die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib auf das 1.6fache bzw. 1.3fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Crizotinib erhöht.
• +Bei Verabreichung von 150 mg Crizotinib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor waren die AUCinf und Cmax für Crizotinib auf das 3.2-Fache bzw. 1.4-Fache im Vergleich zur Verabreichung von Crizotinib ohne Ketoconazol erhöht.
• +Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg einmal täglich) mit Itraconazol (200 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Inhibitor, waren die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib auf das 1.6-Fache bzw. 1.3-Fache im Vergleich zur alleinigen Gabe von Crizotinib erhöht.
• -Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit Rifampin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor, war die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib jeweils auf das 0.2fache reduziert.
• +Bei Verabreichung von Crizotinib (250 mg zweimal täglich) mit Rifampin (600 mg einmal täglich), einem starken CYP3A-Induktor, war die Steady State AUCtau und Cmax von Crizotinib jeweils auf das 0.2-Fache reduziert.
• -Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) auf das ca. 0.9fache reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• +Die Wasserlöslichkeit von Crizotinib ist pH-abhängig, wobei ein niedriger (saurer) pH die Löslichkeit erhöht. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 250 mg Crizotinib im Anschluss an eine 5-tägige Behandlung mit Esomeprazol 40 mg einmal täglich war die Crizotinib-Exposition (AUCinf) auf das ca. 0.9-Fache reduziert, Cmax blieb unverändert. Die Veränderung der Gesamtexposition war nicht klinisch relevant. Eine Anpassung der Dosierung bei gleichzeitiger Verabreichung mit Arzneimitteln, welche den Magensaft-pH erhöhen (wie z.B. Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptor Antagonisten oder Antazida), ist daher nicht notwendig.
• -Patienten aus dem Kontrollarm konnten beim Vorliegen einer Progression auf Crizotinib wechseln. Dies war bei insgesamt 120 (70%) der Patienten der Fall (109 Patienten durch Crossover, 11 Patienten in einer Folgetherapie).
• +Patienten aus dem Kontrollarm konnten beim Vorliegen einer Progression auf Crizotinib wechseln. Dies war bei insgesamt 144 (84%) der Patienten der Fall (128 Patienten durch Crossover, 16 Patienten in einer Folgetherapie).
• -Die Daten für das Gesamtüberleben (OS) (HR 0.82, 95% CI 0.54-1.26) waren zum Zeitpunkt der Hauptanalyse der Studie A8081014 noch nicht aussagekräftig.
• +In der finalen Analyse war das Gesamtüberleben (OS) von Patienten, die mit Criztinib behandelt wurden numerisch verbessert, allerdings war der Unterschied nicht signifikant. Das mediane OS war nach einem medianen Follow-Up von ungefähr 46 Monaten im Crizotinib-Arm noch nicht erreicht (95% CI: 45.8, NR) und betrug im Chemotherapie-Arm 47.5 Monate (95% CI: 32.2, NR). Die Anzahl Todesfälle im Crizotinib-Arm betrug 71 (41%) und 81 (47%) im Chemotherapie-Arm (HR 0.76, 95% CI 0.55-1.05; p: 0.0489). Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach 48 Monaten (95% CI) lag bei 56.6% (48.3, 64.1) im Crizotinib-Arm und bei 49.1% (40.5, 57.1) im Chemotherapie-Arm.
• -Nach einer Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 10) eine ähnliche systemische Steady State Crizotinib-Exposition wie Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 8), die durchschnittlichen geometrischen Ratios für die tägliche Exposition im Steady State (AUC0-24 h) und Cmax reduzierten sich jeweils auf das 0.9fache. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen.
• -Nach einer Dosierung von 200 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) eine höhere systemische Crizotinib-Exposition als Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) bei gleicher Dosierung, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich auf das 1.5fache bzw. das 1.4fache. Hingegen war die systemische Crizotinib-Exposition von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion bei einer Dosierung 250 mg zweimal täglich, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich jeweils auf das 1.1fache.
• -Die Parameter AUC0-24 h und Cmax für die systemische Crizotinib-Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (n = 6), die eine Crizotinib Dosierung von 250 mg einmal täglich erhielten, entsprachen ungefähr dem 0.65fachen bzw. dem 0.7fachen der Werte von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
• +Nach einer Dosierung von 250 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n = 10) eine ähnliche systemische Steady State Crizotinib-Exposition wie Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 8), die durchschnittlichen geometrischen Ratios für die tägliche Exposition im Steady State (AUC0-24 h) und Cmax reduzierten sich jeweils auf das 0.9-Fache. Für Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Anpassung der Startdosis empfohlen.
• +Nach einer Dosierung von 200 mg Crizotinib zweimal täglich zeigten Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (n = 8) eine höhere systemische Crizotinib-Exposition als Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 9) bei gleicher Dosierung, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich auf das 1.5-Fache bzw. das 1.4-Fache. Hingegen war die systemische Crizotinib-Exposition von Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung bei einer Dosierung von 200 mg zweimal täglich vergleichbar mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion bei einer Dosierung 250 mg zweimal täglich, die durchschnittlichen geometrischen Ratios für AUC0-24 h und Cmax erhöhten sich jeweils auf das 1.1-Fache.
• +Die Parameter AUC0-24 h und Cmax für die systemische Crizotinib-Exposition bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (n = 6), die eine Crizotinib Dosierung von 250 mg einmal täglich erhielten, entsprachen ungefähr dem 0.65-Fachen bzw. dem 0.7-Fachen der Werte von Patienten mit normaler Leberfunktion, die 250 mg zweimal täglich erhielten.
• -Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8fache und Cmax auf das 1.3fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• +Bei Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CLKR <30 ml/min), welche keine Peritoneal- oder Hämodialyse benötigen, erhöhte sich im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion nach einer Einmaldosis von 250 mg Crizotinib die AUCinf auf das 1.8-Fache und Cmax auf das 1.3-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ohne Peritoneal- oder Hämodialyse) wird eine Anpassung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung – Dosismodifikation»).
• -Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23fache bis 1.37fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• +Eine populations-pharmakokinetische Analyse der Studien 1001, 1005 und 1007 zeigte, dass die vorausgesagte Steady State AUCSS für Crizotinib bei asiatischen Patienten (n = 523) auf das 1.23-Fache bis 1.37-Fache erhöht war im Vergleich zu nicht-asiatischen Patienten (n = 691).
• -Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• +Untersuchungen in vitro und in vivo haben für Crizotinib die Möglichkeit hämodynamischer und kardiovaskulärer funktionaler Folgen aufgezeigt. Crizotinib wurde als gemischter Ionenkanalblocker von hERG (IC20 135 ng/ml) und von Kalziumionenkanälen identifiziert. In einer Studie bei anästhesierten Hunden wurden bei ≥84 ng/ml respektive 164 ng/ml (2- und 4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) eine Reduktion der Herzfrequenz und des diastolischen Blutdrucks beobachtet. Zudem wurden eine Erhöhung des linksventrikulären enddiastolischen Drucks, eine Verlängerung der QRS und PR Intervalle bei ≥84 ng/ml (2-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen), und eine Verringerung der myokardialen Kontraktilität bei 164 ng/ml (4-Faches der Cmax bei empfohlener Dosierung für den Menschen) beobachtet.
• -Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
• +Im Rückmutationstest an Bakterien (Ames-Test) in vitro zeigte Crizotinib kein mutagenes Potential. Im Mikronukleustest an Ovarialzellkulturen des chinesischen Hamsters in vitro und im Chromosomenaberrationstest an humanen Lymphozyten in vitro war Crizotinib aneugen. Bei zytotoxischen Konzentrationen konnte eine geringe Zunahme von strukturellen chromatischen Aberrationen in humanen Lymphozyten festgestellt werden. Im Knochenmark-Mikronukleustest bei Ratten in vivo wurde bei sehr hohen Dosen (250 mg/kg/d, entsprechend dem 4-Fachen der AUC beim Menschen bei empfohlener Dosierung), eine Zunahme von Mikronuklei festgestellt.
• -März 2018.
• -LLD V029
• +Mai 2018.
• +LLD V030