• -Wirkstoff(e): Brentuximab Vedotin.
• -Hilfsstoffe: Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitratdihydrat, α,α-Trehalosedihydrat, Polysorbat 80.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.
• -Durchstechflaschen zu 50 mg: 1 ml rekonstituierte Lösung enthält 5 mg Brentuximab Vedotin.
• +Wirkstoffe
• +Brentuximab Vedotin.
• +Hilfsstoffe
• +Zitronensäuremonohydrat, Natriumcitratdihydrat, α,α-Trehalosedihydrat, Polysorbat 80.
• +
• +Hodgkin-Lymphom
• +Peripheres T-Zell-Lymphom
• +Adcetris ist für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit zuvor unbehandeltem CD30+ peripheren T-Zell-Lymphom (PTCL) in Kombination mit einer Chemotherapie mit Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (CHP) indiziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Kutanes T-Zell-Lymphom
• +Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
• -Bei allen Patienten, die mit der ersten Dosis beginnen, wird zur Unterstützung eine primäre Prophylaxe mit Wachstumsfaktor (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bei allen Patienten wird, beginnend mit der ersten Dosis, zur Unterstützung eine primäre Prophylaxe mit Wachstumsfaktor (Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF]) empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder Progression nach autologer Stammzell-Transplantation (ASCT):
• +Patienten mit CD30+ HL mit erhöhtem Risiko für ein Rezidiv oder Progression nach autologer Stammzell-Transplantation (ASCT)
• -Rezidiviertes oder refraktäres CD30+ HL und rezidiviertes oder refraktäres sALCL:
• -Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten.
• +Rezidiviertes oder refraktäres CD30+ HL und rezidiviertes oder refraktäres sALCL
• +Die empfohlene Dosierung beträgt 1,8 mg/kg, die als intravenöse (i.v.) Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wird. Patienten, bei denen eine Stabilisierung oder Besserung der Erkrankung erreicht wird, sollten mindestens 8 Behandlungszyklen und bis zu maximal 16 Zyklen (ca. 1 Jahr) erhalten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Erstlinien-Therapie bei PTCL
• +Die empfohlene Dosierung in Kombination mit CHP Chemotherapie beträgt 1,8 mg/kg, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen für 6 bis 8 Zyklen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
• +Primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis für alle Patienten empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Bezüglich der Chemotherapeutika Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit PTCL in Kombination mit Adcetris verabreicht werden, siehe die jeweiligen Fachinformationen.
• -Dosierungsanpassungen
• +Dosisanpassungen
• -Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird allen Patienten ab der ersten Dosis empfohlen, die eine Kombinationstherapie erhalten.
• -Bei Auftreten oder Verschlechterung einer Neutropenie unter einer Kombinationstherapie mit AVD beachten Sie die folgenden Dosierungsempfehlungen:
• -Bei Neutropenie Grad 1 (< LLN-1500 mm³, < LLN-1,5× 109/l) oder Grad 2 (<1500-1000/mm³, <1,5-1,0× 109/l): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• -Bei Neutropenie Grad 3 (<1000-500/mm³, <1,0-0,5× 109/l) oder Grad 4 (<500/mm³, <0,5× 109/l): Die Verabreichung der Dosis verzögern, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 oder den Ausgangswert zurückgegangen ist, danach die Behandlung in unveränderter Dosierung und unveränderten Behandlungsintervallen wiederaufnehmen. Bei Patienten, die eine Neutropenie Grad 3 oder Grad 4 entwickeln, kann eine Behandlung mit G-CSF oder GM-CSF in den nachfolgenden Zyklen in Betracht gezogen werden.
• +Eine primäre Prophylaxe mit G-CSF wird beginnend mit der ersten Dosis allen Patienten empfohlen, die eine Kombinationstherapie erhalten. Dosis und Behandlungsintervalle sollen beibehalten werden.
• -Bei Neuropathie Grad 1: Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• -Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg alle 3 Wochen.
• +Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten) oder Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Verschiebung der nächsten Infusion, bis die Toxizität auf ≤ Grad 1 bzw. den Ausgangswert abgeklungen ist, dann Wiederaufnahme der Behandlung mit reduzierter Dosis von 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen.
• -Kombinationstherapie
• +Kombinationstherapie mit AVD
• -Bei Neuropathie Grad 1: Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• -Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Dosisreduktion auf 0,9 mg/kg alle 2 Wochen.
• -Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Die Behandlung mit Adcetris aussetzen, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 0,9 mg/kg alle 2 Wochen fortsetzen. Ziehen Sie auch eine Dosisanpassung bei anderen, laut jeweiliger Fachinformation neurotoxischen, Wirkstoffen in Betracht.
• +Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Dosisreduktion auf 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg alle 2 Wochen.
• +Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Die Behandlung mit Adcetris aussetzen, bis die Toxizität wieder auf ≤ Grad 2 zurückgegangen ist, danach die Behandlung mit einer reduzierten Dosierung von 0,9 mg/kg bis maximal 90 mg alle 2 Wochen fortsetzen. Ziehen Sie auch eine Dosisanpassung bei anderen, laut jeweiliger Fachinformation neurotoxischen, Wirkstoffen in Betracht.
• +Bei Neuropathie Grad 4 (beeinträchtigende sensorische Neuropathie oder motorische Neuropathie mit lebensgefährlichen Folgen oder Paralyse): Absetzen der Behandlung.
• +Kombinationstherapie mit CHP
• +Wenn sich während einer Kombinationstherapie mit CHP eine periphere sensorische oder motorische Neuropathie entwickelt oder verschlechtert, gelten die folgenden Dosisempfehlungen:
• +Bei Neuropathie Grad 1 (Parästhesie und/oder verminderte Reflexe, ohne Funktionsverlust): Dosis und Behandlungsintervalle beibehalten.
• +Bei Neuropathie Grad 2 (Funktionseinschränkungen, aber keine negativen Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Sensorische Neuropathie – Behandlung mit gleicher Dosierung weiterführen; motorische Neuropathie - Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen.
• +Bei Neuropathie Grad 3 (negative Auswirkungen auf die Alltagsaktivitäten): Sensorische Neuropathie - Dosisreduktion auf 1,2 mg/kg bis maximal 120 mg alle 3 Wochen; motorische Neuropathie – Absetzen der Behandlung.
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• -Die Anwendung von Adcetris sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
• +Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und einem Gesamtbilirubin, das mehr als 1,5 mal über der oberen Normgrenze (ULN) liegt (ausser infolge eines Gilbert-Syndroms) oder Alanin-Aminotransferase-(ALT) und Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Werten, die um mehr als das 3-fache der ULN erhöht sind bzw. mehr als das 5-fache der ULN, wenn die erhöhten Werte plausibel auf das Vorliegen von HL in der Leber zurückzuführen sind.
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Monotherapie
• +Die Anwendung von Adcetris sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) vermieden werden. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten hinsichtlich auftretender unerwünschter Wirkungen engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kombinationstherapie
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
• -Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten hinsichtlich auftretender Nebenwirkungen engmaschig überwacht werden. Es gibt keine Erfahrung aus klinischen Studien zur Anwendung von Adcetris in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen und einem Gesamtbilirubin, das mehr als 1,5 mal über der oberen Normgrenze (ULN) liegt (außer infolge eines Gilbert-Syndroms) oder Alanin-Aminotransferase-(ALT) und Aspartat-Aminotransferase-(AST)-Werten, die um mehr als das 3-fache der ULN erhöht sind bzw. mehr als das 5-fache der ULN, wenn die erhöhten Werte plausibel auf das Vorliegen von HL in der Leber zurückzuführen sind.
• -Die Dosisempfehlungen für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter entsprechen denen für Erwachsene. Aktuell vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetische Eigenschaften» dargestellt.
• +Die Dosisempfehlungen für Patienten im Alter von 65 Jahren oder älter entsprechen denen für Erwachsene. Aktuell vorliegende Daten werden in den Abschnitten «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Wirksamkeit» und «Pharmakokinetik» dargestellt.
• -Kombinierte Anwendung von Bleomycin und Brentuximab Vedotin (wegen pulmonale Toxizität).
• +Kombinierte Anwendung von Bleomycin und Brentuximab Vedotin (wegen pulmonaler Toxizität).
• -Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer PML und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.
• +Bei mit Brentuximab Vedotin behandelten Patienten kann eine Reaktivierung des John Cunningham Virus (JCV) auftreten, die zu einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) und zum Tod führen kann. PML wurde bei Patienten berichtet, die diese Behandlung erhielten, nachdem sie zuvor mehrere andere Chemotherapien erhalten hatten. PML ist eine seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems, die durch die Reaktivierung von latentem JCV verursacht wird und oft tödlich verläuft.
• -Infusionsreaktionen
• +Infusionsbedingte Reaktionen
• -Patienten mit einer vorbestehenden Polyneuropathie wurden von der Teilnahme an der pivotalen Studie zur Therapie von unvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Hodgkin ausgeschlossen. Es gibt somit keine Daten zur Neurotoxizität einer Kombination von Adcetris mit Vinblastin. Bei den Patienten mit einer neu aufgetretenen Polyneuropathie in der pivotalen Studie war diese Neuropathie zum Teil irreversibel. Adcetris-ADV sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• +Patienten mit einer vorbestehenden Polyneuropathie wurden von der Teilnahme an der pivotalen Studie zur Therapie von unvorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Morbus Hodgkin ausgeschlossen. Es gibt somit keine Daten zur Neurotoxizität einer Kombination von Adcetris mit Vinblastin. Bei den Patienten mit einer neu aufgetretenen Polyneuropathie in der pivotalen Studie war diese Neuropathie zum Teil irreversibel. Adcetris-AVD sollte daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden.
• -Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird bei allen Patienten, die mit der ersten Dosis beginnen, eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.
• -Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (TEN)
• +Unter Brentuximab Vedotin können Grad 3- oder Grad 4-Anämie, Thrombozytopenie, und anhaltende (≥1 Woche) Grad 3- oder Grad 4-Neutropenie auftreten. Unter Behandlung mit Brentuximab Vedotin wurden Fälle von febriler Neutropenie (Fieber unbekannter Ursache, ohne klinisch oder mikrobiologisch dokumentierte Infektion mit <1,0× 109/l neutrophile Granulozyten, Fieber ≥38,5 °C) berichtet. Vor der Verabreichung jeder Dosis sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Fieber überwacht werden, und wenn sich eine febrile Neutropenie entwickelt, entsprechend dem besten medizinischen Verfahren behandelt werden. Im Falle einer Neutropenie vom Grad 3 oder 4 siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung». Bei der Anwendung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit einer Chemotherapie wird, beginnend mit der ersten Dosis, bei allen Patienten eine primäre Prophylaxe mit G-CSF empfohlen.
• +Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse
• -Die Häufigkeit von ≥Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Aufgrund der höheren Monomethylauristatin E (MMAE)-Exposition können bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz ≥ Grad 3 Nebenwirkungen häufiger auftreten als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Die Häufigkeit von ≥Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Die Häufigkeit von ≥ Grad 3 Nebenwirkungen und Todesfällen war bei Patienten mit mässiger und schwerer Leberinsuffizienz höher als bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Vermeiden Sie die Anwendung von Adcetris bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh B) oder schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -In-vitro-Studien, die unter Verwendung von Mikrosomen aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, ergaben, dass MMAE das CYP-Enzym 3A4/5, aber nicht die anderen Isoformen inhibiert. In Primärkulturen menschlicher Hepatozyten wurde keine Induktion wichtiger CYP450-Enzyme durch MMAE beobachtet.
• +In-vitro-Studien, die unter Verwendung von Mikrosomen aus der menschlichen Leber durchgeführt wurden, ergaben, dass Monomethylauristatin E (MMAE) das CYP-Enzym 3A4/5, aber nicht die anderen Isoformen inhibiert. In Primärkulturen menschlicher Hepatozyten wurde keine Induktion wichtiger CYP450-Enzyme durch MMAE beobachtet.
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Brentuximab Vedotin mit dem starken CYP3A4- und P-gp-Inhibitor Ketoconazol nahm die Exposition von MMAE um ca. 73% zu, die Plasma-Exposition von Brentuximab Vedotin wurde nicht beeinflusst. Daher kann die gleichzeitige Gabe von Brentuximab Vedotin zusammen mit starken CYP3A4-und P-gp-Inhibitoren dazu führen, dass die Häufigkeit von Neutropenie zunimmt. Wenn sich eine Neutropenie entwickelt, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung».
• -Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar. Die gemeinsame Verabreichung mit Brentuximab Vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Doxorubicin, Vinblastin oder Dacarbazin.
• -Schwangerschaft/Stillzeit
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats (ADC) bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar.
• +Die gemeinsame Verabreichung mit Brentuximab Vedotin hatte keinen Einfluss auf die Plasmaexposition von Doxorubicin, Vinblastin oder Dacarbazin.
• +Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften des ADC bzw. MMAE in Serum und Plasma waren nach der Verabreichung von Brentuximab Vedotin in Kombination mit CHP mit denjenigen bei einer Monotherapie vergleichbar.
• +Schwangerschaft, Stillzeit
• -In den gepoolten Daten (n=482) für Adcetris als Monotheraphie in HL-, sALCL- und CTCL-Studien (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 und C25007, siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, Infusionsreaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen.
• +In den gepoolten Daten (n=482) für Adcetris als Monotheraphie in HL-, sALCL- und CTCL-Studien (SG035-0003, SG035-0004, SGN35-005, SGN35-006, C25001 und C25007, siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit») waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥10%) Infektionen, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Fieber, Infektionen der oberen Atemwege, Neutropenie, Hautausschlag, Husten, Erbrechen, Arthralgie, periphere motorische Neuropathie, infusionsbedingte Reaktionen, Pruritus, Verstopfung, Dyspnoe, Gewichtsabnahme, Myalgie und Bauchschmerzen.
• -Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren: Pneumonie, akute respiratorische Insuffizienz, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, Hyperglykämie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie mit Demyelinisierung, Tumorlyse-Syndrom. Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren: Pneumonie, akute respiratorische Insuffizienz, Kopfschmerzen, Neutropenie, Thrombozytopenie, Obstipation, Diarrhoe, Erbrechen, Übelkeit, Fieber, periphere motorische Neuropathie, Hyperglykämie, periphere sensorische Neuropathie, Polyneuropathie mit Demyelinisierung, Tumorlyse-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Dosierungsänderung
• -In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis. Bei 13% der Patienten wurde eine Grad-3-Neutropenie berichtet und bei 5% der Patienten wurde eine Grad-4-Neutropenie beobachtet. Bei keinem der Patienten war aufgrund einer Neutropenie eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung erforderlich. Bei 15% der Patienten führte eine periphere Neuropathie zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis.
• +Dosierungsänderungen
• +In klinischen Studien führte eine Neutropenie bei 14% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis. Bei 13% der Patienten wurde eine Grad-3-Neutropenie berichtet und bei 5% der Patienten wurde eine Grad-4-Neutropenie beobachtet. Bei keinem der Patienten war aufgrund einer Neutropenie eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 15% der Patienten führte eine periphere Neuropathie zu Dosisreduktionen und bei 17% der Patienten zu einem Aufschub der nächsten Dosis.
• -Bezüglich der Angaben zur Sicherheit der Chemotherapeutika, die bei der Erstlinien-Therapie für Patienten mit HL zusammen mit Adcetris verabreicht werden (Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin), siehe die jeweiligen Fachinformationen.
• -In der Studie zu Adcetris als Erstlinien-Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem HL (C25003) wurden als häufigste Nebenwirkungen (≥10%) genannt: Neutropenie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, periphere sensorische Neuropathie, Durchfall, Fieber, Haarausfall, periphere motorische Neuropathie, Gewichtsverlust, Bauchschmerzen, Anämie, Stomatitis, febrile Neutropenie, Knochenschmerzen, Schlaflosigkeit, Appetitlosigkeit, Husten, Kopfschmerzen, Arthralgie, Rückenschmerzen, Dyspnoe, Myalgie, Infektion der oberen Atemwege, erhöhte Alanin-Aminotransferase.
• -Bei Patienten, die eine Kombinationsbehandlung mit Adcetris erhielten, traten bei 36% der Patienten schwerwiegende unerwünschte Ereignisse auf. Unter den schwerwiegenden Ereignissen, die bei mehr als 3% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (17%), Fieber (6%) und Neutropenie (3%).
• -Außerdem wurden in der Gruppe der älteren Patienten (Alter ≥65 Jahre) in beiden Behandlungsarmen mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet.
• -Bei 13% der Patienten führten unerwünschte Ereignisse zum Behandlungsabbruch. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zu einem Therapieabbruch führten, waren z.B. periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie und periphere motorische Neuropathie.
• -Die bei Patienten unter Adcetris aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt
• +Bezüglich der Angaben zur Sicherheit der Chemotherapeutika, die zusammen mit Adcetris verabreicht werden (Doxorubicin, Vinblastin und Dacarbazin [AVD] oder Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison [CHP]), siehe die jeweiligen Fachinformationen.
• +In den Studien zu Adcetris als Erstlinien-Kombinationstherapie bei 662 Patienten mit fortgeschrittenem HL (C25003) und 223 Patienten mit PTCL (SGN35-014), wurden als häufigste Nebenwirkungen (≥10%) genannt: Infektionen, Neutropenie, periphere sensorische Neuropathie, Übelkeit, Verstopfung, Erbrechen, Durchfall, Müdigkeit, Fieber, Haarausfall, Anämie, Gewichtsverlust, Stomatitis, febrile Neutropenie, Bauchschmerzen, Appetitlosigkeit, Schlaflosigkeit, Knochenschmerzen, Hautausschlag, Husten, Dyspnoe, Arthralgie, Myalgie, Rückenschmerzen, periphere motorische Neuropathie, Infektion der oberen Atemwege und Schwindel.
• +In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 34% der Patienten schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Behandlung auf. Die schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥2% der Patienten auftraten, waren febrile Neutropenie (15%), Fieber (5%), Neutropenie (3%), Pneumonie (2%) und Sepsis (2%).
• +Ausserdem wurden in der Gruppe der älteren Patienten (Alter ≥65 Jahre) mehr schwerwiegende unerwünschte Ereignisse gemeldet.
• +Behandlungsabbrüche
• +In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führten unerwünschte Ereignisse bei 10% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten. Unerwünschte Ereignisse, die bei ≥2% der Patienten zum Abbruch der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten führten, waren z.B. periphere Neuropathie (5%).
• +Dosierungsänderungen
• +In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führten Neutropenie und febrile Neutropenie bei 19% bzw. 7% der Patienten zu Dosisverzögerungen eines oder mehrerer Studienmedikamente. Bei 2% der Patienten war eine Dosisreduktion eines oder mehrerer Studienmedikamente sowohl für die Neutropenie als auch für die febrile Neutropenie erforderlich.
• +In den Studien zu Adcetris als Kombinationstherapie führte periphere Neuropathie bei <1% der Patienten zu Dosisverzögerungen und bei 17% der Patienten zur Dosisreduktion eines oder mehrerer Studienmedikamente.
• +Die bei Patienten unter Adcetris aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind nachfolgend unter Verwendung der MedDRA-Systemorganklassen und der Preferred Terms aufgeführt.
• -Sehr häufig: Infektion (56%), Infektionen der oberen Atemwege (22%).
• +Sehr häufig: Infektiona (56%), Infektion der oberen Atemwege (22%).
• -Sehr häufig: Hautausschlag (17%), Pruritus (13%).
• +Sehr häufig: Hautausschlaga (17%), Pruritus (13%).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (29%), Fieber (23%), infusionsbedingte Reaktionen (13%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (29%), Fieber (23%), infusionsbedingte Reaktionena (13%).
• -Sehr häufig: Infektionena (55%), Infektion der oberen Atemwege (11%).
• -Häufig: Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes simplex.
• -Gelegentlich: Herpes zoster, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie.
• +Sehr häufig: Infektiona (54%), Infektion der oberen Atemwege (10%).
• +Häufig: Pneumonie, orale Candidiasis, Sepsis/septischer Schock, Herpes zoster.
• +Gelegentlich: Herpes simplex, Pneumocystis jiroveci-Pneumonie.
• -Sehr häufig: Neutropeniea (69%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%).
• +Sehr häufig: Neutropeniea (53%), Anämie (21%), febrile Neutropenie (19%).
• -Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
• +Gelegentlich: Anaphylaktische transfusionsbedingte Reaktion.
• -Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (29%), Periphere motorische Neuropathiea (11%), Schwindel (10%).
• +Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathiea (33%), Schwindel (10%), periphere motorische Neuropathiea (6%).
• -Sehr häufig: Husten (15%), Dyspnoe (12%).
• +Sehr häufig: Husten (14%), Dyspnoe (13%).
• -Sehr häufig: Übelkeit (53%), Verstopfung (42%), Erbrechen (33%), Durchfall (27%), Bauchschmerzen (21%), Stomatitis (21%).
• +Sehr häufig: Übelkeit (51%), Verstopfung (39%), Erbrechen (31%), Durchfall (30%), Stomatitis (19%), Bauchschmerzen (18%).
• -Sehr häufig: Erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT) (10%).
• -Häufig: Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST).
• +Häufig: Erhöhte Alanin Aminotransferase (ALT), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST).
• -Sehr häufig: Haarausfall (26%), Hautausschlaga (16%).
• +Sehr häufig: Haarausfall (26%), Hautausschlaga (14%).
• -Sehr häufig: Knochenschmerzen (19%), Arthralgie (13%), Rückenschmerzen (13%), Myalgie (12%).
• +Sehr häufig: Knochenschmerzen (16%), Arthralgie (16%), Myalgie (12%), Rückenschmerzen (11%).
• -Sehr häufig: Müdigkeit (32%), Fieber (27%).
• +Sehr häufig: Müdigkeit (30%), Fieber (27%).
• -Sehr häufig: Gewichtsverlust (22%).
• +Sehr häufig: Gewichtsverlust (20%).
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (19%).
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17%).
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Neutropenie und febrile Neutropenie:
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +Neutropenie und febrile Neutropenie
• -In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 24% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 18% der Patienten und Grad 4 bei 47% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei <1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.
• -Eine febrile Neutropenie wurde von 21% der Patienten, die keine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten, berichtet (Siehe Dosierung/Anwendung). Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie betrug 11% bei Patienten, die eine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten.
• -Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen:
• +In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie führte eine Neutropenie bei 19% der Patienten zur Dosisverzögerung. Eine Neutropenie Grad 3 wurde bei 17% der Patienten und Grad 4 bei 41% der Patienten gemeldet. Zwei Prozent der Patienten benötigten eine Dosisreduktion und bei <1% wurden wegen der Neutropenie eines oder mehrere der Studienmedikamente abgesetzt.
• +Eine febrile Neutropenie wurde von 20% der Patienten, die keine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten, berichtet (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Häufigkeit der febrilen Neutropenie betrug 13% bei Patienten, die eine primäre Prophylaxe mit G-CSF erhielten.
• +Schwere Infektionen und opportunistische Infektionen
• -In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.
• +In den klinischen Studien mit Adcetris als Kombinationstherapie traten bei 15% der Patienten schwerwiegende Infektionen, einschliesslich opportunistischer Infektionen auf. Des Weiteren traten bei 4% der Patienten Sepsis, neutropenische Sepsis, septischer Schock oder Bakteriämie auf. Die am häufigsten gemeldeten opportunistischen Infektionen waren solche mit Herpesviren, Candidosen, Clostridien oder Pneumocystis jiroveci.
• -In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD (A+AVD) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• -Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 91 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (67%), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 10 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 139 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung aller peripheren neuropathischen Ereignisse. Bei den übrigen Patienten blieben die Symptome einer peripheren Neuropathie zumindest partiell bestehen.
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit AVD trat bei 67% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 11% der Patienten handelte es sich um eine periphere motorische Neuropathie. Die periphere Neuropathie führte bei 7% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 21% zu Dosisreduktionen und bei 1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 8 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 8 Dosen Adcetris + AVD (A+AVD) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• +Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 91 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei den meisten Patienten (67%), bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 10 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 139 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung aller peripheren neuropathischen Ereignisse. Bei den übrigen Patienten blieben die Symptome einer peripheren Neuropathie zumindest teilweise partiell bestehen.
• +In der klinischen Studie mit Adcetris als Kombinationstherapie mit CHP trat bei 52% der Studienpopulation eine therapiebedingte Neuropathie auf, bei 9% trat eine periphere motorische Neuropathie auf. Die periphere Neuropathie führte bei 1% der Patienten zu einem Behandlungsabbruch, bei 7% zu Dosisreduktionen und bei <1% zu Dosisverzögerungen. Bei Patienten mit einer peripheren Neuropathie betrug die mittlere Zeitspanne bis zum Auftreten der peripheren Neuropathie 9,1 Wochen. Patienten, welche die Behandlung aufgrund der peripheren Neuropathie abbrachen, hatten im Mittel 5 Dosen Adcetris + CHP (A+CHP) erhalten, bevor ein oder mehrere Wirkstoffe abgesetzt wurden.
• +Unter den Patienten, bei denen eine periphere Neuropathie festgestellt wurde, betrug die mittlere Nachverfolgungszeit (Median) von Ende der Behandlung bis zur letzten Untersuchung ca. 133 Wochen. Zum Zeitpunkt der letzten Untersuchung waren bei 62% bei denen eine periphere Neuropathie aufgetreten war, die Symptome der peripheren Neuropathie verschwunden oder hatten sich teilweise gebessert. Durchschnittlich dauerte es 17 Wochen (Median, Bereich von 0 Wochen bis 195 Wochen) bis zur Rückbildung oder der Verbesserung der peripheren neuropathischen Ereignisse.
• -Ausserhalb der pivotalen Phase 2 Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichen Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Infusionsreaktionen (IRR)
• +Ausserhalb der pivotalen Phase-2-Studien wurde über akute Pankreatitis (auch mit tödlichem Ausgang) berichtet. Bei Patienten mit neuen oder sich verschlimmernden Bauchschmerzen sollte die Diagnose einer akuten Pankreatitis in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Infusionsbedingte Reaktionen (IRR)
• -IRRs, wie Kopfschmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnö, Pruritus und Husten wurden in 13% der Patienten berichtet.
• +IRRs, wie Kopfschmerzen, Ausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Pruritus und Husten wurden in 13% der Patienten berichtet.
• -IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Injektionsstelle und Fieber, wurden bei 9% der Patienten berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.
• +IRRs, wie Kopfschmerzen, Hautausschlag, Rückenschmerzen, Erbrechen, Schüttelfrost, Übelkeit, Dyspnoe, Juckreiz, Husten, Schmerzen an der Infusionsstelle und Fieber, wurden bei 8% der Patienten berichtet. Es liegen Meldungen zu anaphylaktischen Reaktionen vor. Symptome einer anaphylaktischen Reaktion können unter anderem Urtikaria, Angioödem, Hypotonie und Bronchospasmus umfassen, müssen sich aber nicht darauf beschränken.
• -Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer leichten bis mässigen, vorübergehenden Erhöhung von ALT/AST, wurde bei Patienten, die Adcetris erhielten, berichtet. Über schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurde selten berichtet. Diese traten bei Patienten mit Begleiterkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischem Potential auf.
• +Hepatotoxizität, vorwiegend in Form einer leichten bis mässigen, vorübergehenden Erhöhung von ALT/AST, wurde bei Patienten, die Adcetris erhielten, berichtet. Über schwere Fälle von Hepatotoxizität, teilweise mit fatalem Verlauf, wurde selten berichtet. Diese traten bei Patienten mit Begleiterkrankungen und/oder gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln mit bekanntem hepatotoxischen Potential auf.
• -In klinischen Studien wurden die Patienten regelmässig mittels eines empfindlichen Elektrochemilumineszenz-Immunoassays auf Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gestest. Bei Patienten, die hinsichtlich anti-therapeutischer Antikörper (ATA) auswertbar waren, lag die Häufigkeit von ATA zwischen 35% und 47%. In den Studien, die Angaben zu neutralisierenden Antikörpern machten, wurden neutralisierende Antikörper bei 30% bis 83% der ATA-positiven Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die anhaltend Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gebildet haben, traten häufiger Infusionsreaktionen auf als bei Patienten, die vorübergehen positiv oder negativ getestet wurden.
• +In klinischen Studien wurden die Patienten regelmässig mittels eines empfindlichen Elektrochemilumineszenz-Immunoassays auf Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gestest. Bei Patienten, die hinsichtlich anti-therapeutischer Antikörper (ATA) auswertbar waren, lag die Häufigkeit von ATA zwischen 35% und 47%. In den Studien, die Angaben zu neutralisierenden Antikörpern machten, wurden neutralisierende Antikörper bei 30% bis 83% der ATA-positiven Patienten nachgewiesen. Bei Patienten, die anhaltend Antikörper gegen Brentuximab Vedotin gebildet haben, traten häufiger infusionsbedingte Reaktionen auf als bei Patienten, die vorübergehen positiv oder negativ getestet wurden.
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -ATC-Code: L01XC12
• +ATC-Code
• +L01XC12
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
• +Wirkungsmechanismus
• +Pharmakodynamik
• +Siehe Wirkungmechanismus.
• +
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurden in einer randomisierten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1'334 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen HL, in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]), untersucht. Alle Patienten hatten histologisch bestätigte, CD30exprimierende Lymphome. 62% der Patienten wiesen einen extranodalen Befall auf. 664 Patienten wurden dem Behandlungsarm mit Adcetris+AVD und 670 Patienten dem ABVD (Doxorubicin [A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D])-Kontroll-Arm zugewiesen und nach Anzahl der International Prognostic Factor Project (IPFP)-Risikofaktoren sowie der Region stratifiziert. Die Patienten wurden am Tag 1 und Tag 15 jedes 28-tägigen Zyklus mit Adcetris 1,2 mg/kg behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit Doxorubicin 25 mg/m2, Vinblastin 6 mg/m2 und Dacarbazin 375 mg/m2. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 6 Zyklen (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurden in einer randomisierten, offenen, zweiarmigen, multizentrischen Studie an 1'334 Patienten mit zuvor unbehandeltem fortgeschrittenen HL, in Kombination mit einer Chemotherapie (Doxorubicin [A], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D] [AVD]), untersucht. Alle Patienten hatten histologisch bestätigte, CD30-exprimierende Lymphome. 62% der Patienten wiesen einen extranodalen Befall auf. 664 Patienten wurden dem Behandlungsarm mit Adcetris+AVD und 670 Patienten dem ABVD (Doxorubicin [A], Bleomycin [B], Vinblastin [V] und Dacarbazin [D])-Kontroll-Arm zugewiesen und nach Anzahl der International Prognostic Factor Project (IPFP)-Risikofaktoren sowie der Region stratifiziert. Die Patienten wurden am Tag 1 und Tag 15 jedes 28-tägigen Zyklus mit Adcetris 1,2 mg/kg behandelt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten, in Kombination mit Doxorubicin 25 mg/m2, Vinblastin 6 mg/m2 und Dacarbazin 375 mg/m2. Die mediane Anzahl der Behandlungszyklen betrug 6 Zyklen (Bereich von 1 bis 6 Zyklen).
• -Der primäre Endpunkt der Studie C25003 war das modifizierte PFS (mPFS) nach unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF); mPFS war definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bis zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens (non-CR) auf die Erstlinientherapie gemäß IRF, letzteres definiert als Beginn einer nachfolgenden Lymphomtherapie. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET-Aufnahme nach Abschluss der Erstlinien-Therapie, in der das Fehlen eines vollständigen Ansprechens (CR), definiert als Deauville-Score ≥3, nachgewiesen wurde. Das mediane modifizierte PFS anhand der IRF-Beurteilung konnte in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht werden. Die Ergebnisse in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS unter Adcetris+AVD mit einer stratifizierten Hazard-Ratio von 0,77 (95%-KI [0,60; 0,98]), was auf eine Reduktion des Risikos für modifizierte PFS-Ereignisse um 23% unter Adcetris+AVD versus ABVD hindeutet (p=0.035).
• -Eine vordefinierte Analyse des mPFS nach Krankheitsstadien zeigte, dass Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV einen größeren klinischen Nutzen im Vergleich zur ITT-Population hatten. Bei 846 Patienten (64%) der ITT-Population lag eine Erkrankung im Stadium IV vor. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Bei Patienten mit einer Erkrankung des Stadiums IV betrug die nicht stratifizierte Hazard Ratio 0,71 (95%-KI, [0,53; 0,96]), was auf eine 29%ige Reduktion des Risikos modifizierter PFS-Ereignisse für Adcetris+AVD im Vergleich zu ABVD hinweist (p=0.023).
• +Der primäre Endpunkt der Studie C25003 war das modifizierte PFS (mPFS) nach unabhängigem Aufsichtskomitee (IRF); mPFS war definiert als Zeitintervall von der Randomisierung bis zur Krankheitsprogression, zum Tod oder bis zu Anzeichen eines nicht-vollständigen Ansprechens (non-CR) auf die Erstlinientherapie gemäss IRF, letzteres definiert als Beginn einer nachfolgenden Lymphomtherapie. Der Zeitpunkt des modifizierten Ereignisses war das Datum der ersten PET-Aufnahme nach Abschluss der Erstlinien-Therapie, in der das Fehlen eines vollständigen Ansprechens (CR), definiert als Deauville-Score ≥3, nachgewiesen wurde. Das mediane modifizierte PFS anhand der IRF-Beurteilung konnte in keinem der beiden Behandlungsarme erreicht werden. Die Ergebnisse in der Intent-to-Treat (ITT)-Population zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des mPFS unter Adcetris+AVD mit einer stratifizierten Hazard-Ratio von 0,77 (95%-KI [0,60; 0,98]), was auf eine Reduktion des Risikos für modifizierte PFS-Ereignisse um 23% unter Adcetris+AVD versus ABVD hindeutet (p=0,035).
• +Eine vordefinierte Analyse des mPFS nach Krankheitsstadien zeigte, dass Patienten mit einer Erkrankung im Stadium IV einen grösseren klinischen Nutzen im Vergleich zur ITT-Population hatten. Bei 846 Patienten (64%) der ITT-Population lag eine Erkrankung im Stadium IV vor. Es gab keine relevanten Unterschiede in den Patienten- und Krankheitsmerkmalen zwischen den beiden Armen. Bei Patienten mit einer Erkrankung des Stadiums IV betrug die nicht stratifizierte Hazard Ratio 0,71 (95%-KI, [0,53; 0,96]), was auf eine 29%ige Reduktion des Risikos modifizierter PFS-Ereignisse für Adcetris+AVD im Vergleich zu ABVD hinweist (p=0,023).
• -Studie SG035-0003
• -In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ HL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1-16). Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75% (76 von 102 Patienten in der Intent-to-Treat [ITT]-Population). Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33% (34 von 102 Patienten in der ITT-Gruppe) erzielt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 54%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 6,7 Monate (95%-KI [3,7-12,0]). 7 der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Bei Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es in 77% innerhalb von etwa 3 Wochen zum Verschwinden der B-Symptome. Gemäss IRF-Beurteilung betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, 5,6 Monate (95%-KI [5,0-9,0]).
• -Study SG035-005
• +Studie SGN35-005
• -·HL, welches auf die Erstlinienbehandlung nicht ansprachen;
• +·HL, welches auf die Erstlinienbehandlung nicht ansprach;
• -Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) lag im ADCETRIS-Studienarm nach IRF im Median bei 42.9 Monaten (95% CI [30.4; 42.9]) bzw. bei 24.1 Monaten im Placebo-Studienarm (95% CI [11.5; –]). Die stratifizierte Hazard Ratio (HR) betrug 0.57 (95% CI [0.40; 0.81]), und der p-Wert nach stratifiziertem Log-Rank-Test lag bei 0.001. Der Median nach Prüfarzt wurde auf Basis der röntgenologischen, Biopsie- und klinischen Untersuchungen des Lymphoms im ADCETRIS-Studienarm nicht erreicht (95% CI [–; –]); im Placebo-Arm lag er bei 15.8 Monaten (95% CI [8.5; –]). Die stratifizierte HR ergab sich zu 0.5 (95% CI [0.36; 0.70]). Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums im Median 30 Monate (Bereich von 0 bis 50 Monate).
• +Die progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) lag im Adcetris-Studienarm nach IRF im Median bei 42,9 Monaten (95% CI [30,4; 42,9]) bzw. bei 24,1 Monaten im Placebo-Studienarm (95% CI [11,5; –]). Die stratifizierte Hazard Ratio (HR) betrug 0,57 (95% CI [0,40; 0,81]), und der p-Wert nach stratifiziertem Log-Rank-Test lag bei 0,001. Der Median nach Prüfarzt wurde auf Basis der röntgenologischen, Biopsie- und klinischen Untersuchungen des Lymphoms im Adcetris-Studienarm nicht erreicht (95% CI [–; –]); im Placebo-Arm lag er bei 15,8 Monaten (95% CI [8,5; –]). Die stratifizierte HR ergab sich zu 0,5 (95% CI [0,36; 0,70]). Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die Dauer des Nachbeobachtungszeitraums im Median 30 Monate (Bereich von 0 bis 50 Monate).
• +Studie SG035-0003
• +In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 102 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ HL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 9 (Bereich von 1-16). Nach der IRF-Beurteilung lag die objektive Ansprechrate (ORR) bei 75% (76 von 102 Patienten in der Intent-to-Treat [ITT]-Population). Eine komplette Remission (CR) wurde bei 33% (34 von 102 Patienten in der ITT-Gruppe) erzielt. Die geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 36 Monaten betrug 54%. Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate. Die mediane Dauer des objektiven Ansprechens betrug 6,7 Monate (95%-KI [3,7-12,0]). Sieben der behandelten Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten eine allogene Stammzelltransplantation (SCT). Bei Patienten, die zu Beginn der Studie B-Symptome aufwiesen, kam es in 77% innerhalb von etwa 3 Wochen zum Verschwinden der B-Symptome. Gemäss IRF-Beurteilung betrug das mediane progressionsfreie Überleben bei den Patienten, die mit Brentuximab Vedotin behandelt wurden, 5,6 Monate (95%-KI [5,0-9,0]).
• +
• -Kutanes T-Zell-Lymphom
• -Studie C25001
• -Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurden in einer pivotalen, offenen, randomisierten und multizentrischen Phase-III-Studie bei 128 Patienten mit histologisch gesichertem CD30+ CTCL untersucht. Eine positive CD30-Expression wurde definiert als ≥10% der getesteten lymphoiden Zellen basierend auf einem immunhistochemischen Assay zum Markieren von Zellmembran, Zytoplasma und/oder Golgi-Apparat. Beide Behandlungsarme waren in Bezug auf die mittlere durchschnittliche CD-30 Expression bei Baseline vergleichbar (32,50 im Brentuximab Vedotin-Arm und 31,25 im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm). Die Patienten wurden nach dem Subtyp der Krankheit (Mycosis fungoides [MF] oder primäres kutanes anaplastisches grosszelliges Lymphom [pcALCL]) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Brentuximab Vedotin oder nach Wahl des Arztes Methotrexat oder Bexaroten. Patienten mit pcALCL erhielten vorher entweder eine Strahlentherapie oder mindestens eine systemische Therapie und Patienten mit MF erhielten vorher mindestens eine systemische Therapie. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische ALCL, Sézary-Syndrom und andere Non-Hodgkin-Lymphome (ausser lymphomatoide Papulose [LyP]) diagnostiziert wurden, wurden in dieser Studie nicht eingeschlossen. Im Brentuximab Vedotin-Arm war zu Beginn der Studie bei neun Patienten (56%) mit pcALCL nur die Haut betroffen, gegenüber 11 Patienten (73%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Fünfzehn Patienten (31%) im Brentuximab Vedotin-Arm hatten eine MF im Frühstadium (IA-IIA) versus 18 Patienten (37%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Den Patienten wurden für eine Dauer von 16 Zyklen oder nach Entscheidung des Arztes für bis zu 48 Wochen alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin verabreicht. Die mediane Behandlungsdauer lag in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, bei ca. 12 Zyklen. In der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt, betrug die mediane Behandlungsdauer (Anzahl der Zyklen) bei Patienten, die Bexaroten erhielten, ca. 16 Wochen (5,5 Zyklen) und bei Patienten, die Methotrexat erhielten, 11 Wochen (3 Zyklen).
• -Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4) (Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥4 Monate) und durch eine unabhängige Prüfung (IRF) gemäss dem Global Response Score (GRS) ermittelt wurde, der folgendes beinhaltet: Hautuntersuchungen (anhand des modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), Röntgenuntersuchungen von Lymphknoten und Abdomen und der Nachweis zirkulierender Sézary-Zellen (Olsen 2011). Die ORR4 war in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, signifikant höher als in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt (56,3% gegenüber 12,5%, p<0,001).
• -Die vorher festgelegten Analysen der Subgruppen des ORR4 nach IRF wurden nach dem CTCL-Subtyp, der vom Arzt gewählten Behandlung, dem ECOG-Status zu Beginn der Studie, dem Alter, dem Geschlecht und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen anhaltenden Trend hin zu einem Nutzen für Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, gegenüber Patienten, die ein vom Arzt ausgewähltes Präparat erhielten. Das ORR4 betrug in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, 50% und 75% gegenüber 10,2% und 20% bei MF und pcALCL in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt.
• -Systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom
• +Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL)
• +Studie SGN35-014
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Adcetris wurde in einer randomisierten, doppelblinden, double-dummy, aktiv-kontrollierten, multizentrischen Studie bei 452 Patienten mit zuvor unbehandeltem PTCL untersucht. Von den 452 Patienten wurden 226 zur Behandlung mit Adcetris + CHP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H] und Prednison [P]) und 226 Patienten zur Behandlung mit CHOP (Cyclophosphamid [C], Doxorubicin [H], Vincristin [O] und Prednison [P]) randomisiert. Die Patienten erhielten 1,8 mg/kg Adcetris als i.v. Infusion über 30 Minuten am Tag 1 jedes 21-tägigen-Zyklus für 6 bis 8 Zyklen + CHP (Tag 1: i.v. Cyclophosphamid 750 mg/m2 und i.v. Doxorubicin 50 mg/m2; Tag 1-5: oral Prednison 100 mg). Für den Studieneinschluss war eine CD30-Expression ≥10% per Immunhistochemie erforderlich.
• +Das mediane Alter betrug im Adcetris+CHP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-85) und im CHOP-Arm 58 Jahre (Bereich: 18-83). Folgende Subtypen der Krankheit wurden in die Studie eingeschlossen: systemisches anaplastisches grosszelliges Lymphom (sALCL; ALK+ IPI ≥2 und ALK-) und non-sALCL, zu denen PTCL-nicht anderweitig spezifiziert (PTCL-NOS), angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), adulte(s) T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL) und Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL) gehörten.
• +Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS) per unabhängiges Aufsichtskomitee (IRF), definiert als die Zeit vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der ersten Dokumentation einer fortschreitenden Erkrankung, des Todes aufgrund einer beliebigen Ursache oder des Erhalts einer nachfolgenden anti-Krebs-Chemotherapie zur Behandlung der residualen oder progressiven Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintritt. Der Erhalt einer konsolidierenden Strahlentherapie oder einer konsolidierenden autologen oder allogenen Stammzelltransplantation wurden nicht als Krankheitsprogression oder als Beginn einer neuen Krebstherapie angesehen. Das mediane PFS per IRF betrug 48,2 Monate beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 20,8 Monaten beim CHOP-Arm (HR=0,71; 95% CI: 0,54; 0,93; p=0,011).
• +Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten PFS per IRF für Patienten mit zentral bestätigtem sALCL, komplette Remission (CR)-Rate per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung, Gesamtüberleben (OS) und objektive Ansprechrate (ORR) per IRF nach Abschluss der Studienbehandlung. Patienten mit zentral bestätigtem sALCL erlebten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS per IRF im Adcetris+CHP-Arm gegenüber dem CHOP-Arm (HR=0,59; 95% CI: 0,42; 0,84; p=0,003) (siehe Tabelle 1). Das mediane OS wurde in beiden Armen nicht erreicht. Beim primären data cut off (15. August 2018) gab es 51 Todesfälle beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 73 Todesfällen beim CHOP-Arm (HR=0,66; 95% CI: 0,46; 0,95; p=0,024). Die ORR betrug 83% (95% CI: 77,7; 87,8) beim Adcetris+CHP-Arm gegenüber 72% (95% CI: 65,8; 77,9) beim CHOP-Arm.
• +Subgruppenanalysen wurden für Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL (für OS) und für Patienten mit non-sALCL PTCL (PFS und OS) durchgeführt, siehe Tabelle 1.
• +Tabelle 1: Subgruppenanalyse von Patienten mit zuvor unbehandeltem sALCL und non-sALCL PTCL mit 1,8 mg/kg Adcetris am Tag 1 eines 3-wöchigen Zyklus
• + sALCL Non-sALCL
• +Adcetris + CHP n=162a CHOP n=154a Adcetris + CHP n=64b CHOP n=72b
• +PFS per IRFf
• +Anzahl der Patienten mit einem PFS-Ereignis, n (%) 56 (34) 73 (48) 40 (63) 48 (67)
• +Medianes PFS, Monate (95% CI) 55,66 (48,20; NE) 54,18 (13,44; NE) 13,90 (7,52; 35,15) 14,55 (8,80; 21,49)
• +Hazard Ratio (95% CI)c 0,59 (0,42; 0,84) 0,96 (0,62; 1,46)
• +p-Wertd 0,0031 0,8315e
• +OSg
• +Anzahl der Todesfälle 34 (21) 44 (29) 26 (41) 36 (50)
• +Medianes OS, Monate (95% CI) NE (NE; NE) NE (NE; NE) - (50,27; -) 51,81 (36,67; -)
• +Hazard Ratio (95% CI)c 0,63 (0,40; 0,99) 0,74 (0,44; 1,23)
• +p-Wertd,e 0,0433 0,2432
• +
• +a Das PFS per IRF wird anhand von Patienten mit zentral bestätigtem sALCL berechnet, mit n=163 Patienten im A+CHP-Arm und n=151 im CHOP-Arm. Das OS wird anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem sALCL berechnet.
• +b Das PFS und das OS werden anhand von Patienten mit lokal diagnostiziertem non-sALCL berechnet.
• +c Die Hazard Ratio (A+CHP/CHOP) und die 95% Konfidenzintervalle basieren auf einem stratifizierten Cox-Proportional-Hazard-Regressionsmodell mit Stratifikationsfaktoren (ALK-positives sALCL im Vergleich zu allen anderen und International Prognostic Index [IPI] Score bei Baseline). Die Hazard Ratio <1 begünstigt den A+CHP-Arm.
• +d Der p-Wert wird mittels eines stratifizierten Log-Rank Tests berechnet.
• +e Der p-Wert ist nicht auf Multiplizität eingestellt.
• +f Der data cut für PFS per IRF war der 15. August 2018.
• +g Der data cut für OS war der 25. September 2019.
• -In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ sALCL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen mit Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1-16).
• -Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86%. (komplette Remission 53%). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 63%. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug 14,6 Monate. Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene SCT und 7 eine autologe SCT.
• +In einer offenen, einarmigen, multizentrischen Studie wurden 58 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ sALCL eingeschlossen. Die Patienten erhielten bis zu 16 Zyklen Brentuximab Vedotin; der Medianwert der verabreichten Zyklen war 7 (Bereich von 1-16).
• +Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 86% (komplette Remission 53%). Das geschätzte Gesamtüberleben nach 36 Monaten betrug 63%. Die mediane progressionsfreie Überlebensdauer betrug 14,6 Monate. Von den Patienten, die auf die Therapie ansprachen, erhielten 9 eine allogene SCT und 7 eine autologe SCT.
• -Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von sALCL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 8,5 (Bereich 2–30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 jeweils zweimal erneut behandelt, was insgesamt 11 Erfahrungswerte einer Wiederholungsbehandlung ergibt. Die erneute Behandlung mit Brentuximab Vedotin führte zu 6 CRs (55%) und 4 PRs (36%), bei einer OR von 91%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,8 bzw. 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.
• +Die Wirksamkeit der erneuten Behandlung von sALCL Patienten, die zuvor auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin angesprochen hatten (CR oder PR), wurde in einer offenen, multizentrischen Phase-2-Studie untersucht. Sieben Patienten mit rezidiviertem sALCL erhielten eine Anfangsdosis von 1,8 mg/kg und ein Patient erhielt eine Anfangsdosis von 1,2 mg/kg Adcetris (zuletzt tolerierte Dosierung), das intravenös über 30 Minuten alle 3 Wochen verabreicht wurde. Die mediane Anzahl Zyklen betrug 8,5 (Bereich 2–30 Zyklen). Von den 8 sALCL Patienten wurden 3 jeweils zweimal erneut behandelt, was insgesamt 11 Erfahrungswerte einer Wiederholungsbehandlung ergibt. Die erneute Behandlung mit Brentuximab Vedotin führte zu 6 CRs (55%) und 4 PRs (36%), bei einer ORR von 91%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 8,8 bzw. 12,3 Monate bei Patienten, die eine OR (CR + PR) bzw. CR erreichten.
• +Kutanes T-Zell-Lymphom (CTCL)
• +Studie C25001
• +Die Wirksamkeit und Sicherheit von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurden in einer pivotalen, offenen, randomisierten und multizentrischen Phase-3-Studie bei 128 Patienten mit histologisch bestätigtem CD30+ CTCL untersucht. Eine positive CD30-Expression wurde definiert als ≥10% der getesteten lymphoiden Zellen basierend auf einem immunhistochemischen Assay zum Markieren von Zellmembran, Zytoplasma und/oder Golgi-Apparat. Beide Behandlungsarme waren in Bezug auf den Median der durchschnittlichen CD30-Expression bei Baseline vergleichbar (32,50 im Brentuximab Vedotin-Arm und 31,25 im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm). Die Patienten wurden nach dem Subtyp der Krankheit (Mycosis fungoides [MF] oder primäres kutanes anaplastisches grosszelliges Lymphom [pcALCL]) stratifiziert und im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Brentuximab Vedotin oder nach Wahl des Arztes Methotrexat oder Bexaroten. Patienten mit pcALCL erhielten vorher entweder eine Strahlentherapie oder mindestens eine systemische Therapie und Patienten mit MF erhielten vorher mindestens eine systemische Therapie. Patienten, bei denen gleichzeitig eine systemische ALCL, Sézary-Syndrom und andere Non-Hodgkin-Lymphome (ausser lymphomatoide Papulose [LyP]) diagnostiziert wurden, wurden in dieser Studie nicht eingeschlossen. Im Brentuximab Vedotin-Arm war zu Beginn der Studie bei neun Patienten (56%) mit pcALCL nur die Haut betroffen, gegenüber 11 Patienten (73%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Fünfzehn Patienten (31%) im Brentuximab Vedotin-Arm hatten eine MF im Frühstadium (IA-IIA) versus 18 Patienten (37%) im vom Arzt bestimmten Behandlungsarm. Den Patienten wurden für eine Dauer von 16 Zyklen oder nach Entscheidung des Arztes für bis zu 48 Wochen alle 3 Wochen über 30 Minuten intravenös 1,8 mg/kg Brentuximab Vedotin verabreicht. Die mediane Behandlungsdauer lag in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, bei ca. 12 Zyklen. In der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt, betrug die mediane Behandlungsdauer (Anzahl der Zyklen) bei Patienten, die Bexaroten erhielten, ca. 16 Wochen (5,5 Zyklen) und bei Patienten, die Methotrexat erhielten, 11 Wochen (3 Zyklen).
• +Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate, die mindestens 4 Monate anhält (ORR4) (Dauer vom ersten bis zum letzten Ansprechen ≥4 Monate) und durch eine unabhängige Prüfung (IRF) gemäss dem Global Response Score (GRS) ermittelt wurde, der folgendes beinhaltet: Hautuntersuchungen (anhand des modified Severity Weighted Assessment Tool [mSWAT]), Röntgenuntersuchungen von Lymphknoten und Abdomen und der Nachweis zirkulierender Sézary-Zellen (Olsen 2011). Die ORR4 war in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, signifikant höher als in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt (56,3% gegenüber 12,5%, p<0,001).
• +Die vorher festgelegten Analysen der Subgruppen des ORR4 nach IRF wurden nach dem CTCL-Subtyp, der vom Arzt gewählten Behandlung, dem ECOG-Status zu Beginn der Studie, dem Alter, dem Geschlecht und der geografischen Region durchgeführt. Die Analysen zeigten einen anhaltenden Trend hin zu einem Nutzen für Patienten, die Brentuximab Vedotin erhielten, gegenüber Patienten, die ein vom Arzt ausgewähltes Präparat erhielten. Das ORR4 betrug in der Gruppe, die Brentuximab Vedotin erhielt, 50% und 75% gegenüber 10,2% und 20% bei MF und pcALCL in der Gruppe, die das vom Arzt ausgewählte Präparat erhielt.
• +
• -Freies MMAE trat mit einem Tmax von 1-3 Tagen auf. Nach wiederholter Verabreichung von Brentuximab Vedotin wurde ein Steady-State nach 21 Tagen erreicht, dies entspricht der geschätzten terminalen Halbwertzeit. Bei Verabreichung mehrerer Dosen unter Anwendung des Dosierungsschemas mit einer Infusion alle 3 Wochen war nur eine minimale bis gar keine Brentuximab-Akkumulation zu beobachten.
• +Freies Monomethylauristatin E (MMAE) trat mit einem Tmax von 1-3 Tagen auf. Nach wiederholter Verabreichung von Brentuximab Vedotin wurde ein Steady-State nach 21 Tagen erreicht, dies entspricht der geschätzten terminalen Halbwertzeit. Bei Verabreichung mehrerer Dosen unter Anwendung des Dosierungsschemas mit einer Infusion alle 3 Wochen war nur eine minimale bis gar keine Brentuximab-Akkumulation zu beobachten.
• -In der Phase III-Studie an 661 Patienten wurde die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD untersucht. Die pharmakokinetische Analyse in diesem Kollektiv ergab Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD mit der bei Monotherapie übereinstimmt.
• -Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden maximale ADC-Serumkonzentrationen gegen Ende der Infusion beobachtet; die Elimination zeigte einen multiexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Maximale MMAE-Konzentrationen im Plasma wurden etwa 2 Tage nach Ende der Infusion beobachtet; diese zeigten einen monoexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 3 bis 4 Tagen.
• +Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 661 Patienten (C25003) untersucht. Die pharmakokinetische Analyse in diesem Kollektiv ergab Hinweise darauf, dass die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit AVD mit der bei Monotherapie übereinstimmt.
• +Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Brentuximab Vedotin 1,2 mg/kg alle 2 Wochen wurden maximale Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC)-Serumkonzentrationen gegen Ende der Infusion beobachtet; die Elimination zeigte einen multiexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 4 bis 5 Tagen. Maximale MMAE-Konzentrationen im Plasma wurden etwa 2 Tage nach Ende der Infusion beobachtet; diese zeigten einen monoexponentialen Abfall mit einer t1/2z von etwa 3 bis 4 Tagen.
• +Die Pharmakokinetik von Adcetris in Kombination mit CHP wurde in einer einzigen Phase-3-Studie bei 223 Patienten (SGN35-014) untersucht. Nach mehrfachen i.v.-Infusionen von Adcetris 1,8 mg/kg alle 3 Wochen, war die Pharmakokinetik von ADC und MMAE mit der bei einer Monotherapie vergleichbar.
• +
• -Etwa 24% der gesamten MMAE-Menge, die als Bestandteil von Brentuximab-Vedotin-Infusion verabreicht worden war, wurden im Laufe einer Woche teils im Urin (1/3), teils im Stuhl (2/3) wiedergefunden. Der grösste Teil von MMAE wird unverändert ausgeschieden.
• +Etwa 24% der gesamten MMAE-Menge, die als Bestandteil von Brentuximab Vedotin-Infusion verabreicht worden war, wurden im Laufe einer Woche teils im Urin (1/3), teils im Stuhl (2/3) wiedergefunden. Der grösste Teil von MMAE wird unverändert ausgeschieden.
• -Eingeschränkte Leberfunktion
• +Leberfunktionsstörungen
• -Eingeschränkte Nierenfunktion
• -In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (n = 4), mässiger (n = 3) und schwerer (n = 3) Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache bei den 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.
• +Nierenfunktionsstörungen
• +In einer Studie wurde die Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin und MMAE nach Verabreichung von 1,2 mg/kg Adcetris an Patienten mit leichter (n=4), mässiger (n=3) und schwerer (n=3) Nierenfunktionsstörung untersucht. Verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion, stieg die MMAE Exposition etwa um das 1,9-Fache bei den 3 Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) an. Eine erhöhte Exposition gegenüber MMAE wurde in Zusammenhang gebracht mit einer erhöhten Toxizität von Adcetris.
• -Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschließlich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Außerdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
• +Die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin als Monotherapie wurde anhand mehrerer Monotherapie-Studien untersucht, einschliesslich der Daten von 380 Patienten im Alter von bis zu 87 Jahren (34 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Ausserdem wurde die Populations-Pharmakokinetik von Brentuximab Vedotin in Kombination mit AVD untersucht, darunter Daten von 661 Patienten im Alter von bis zu 82 Jahren (42 Patienten im Alter ≥65-<75 und 17 Patienten ≥75 Jahre). Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik wurde in allen Analysen untersucht und stellte sich als unbedeutende Kovariate heraus.
• -In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie verursachte Brentuximab Vedotin bei trächtigen Rattenweibchen, welche mit 3 und 10 mg/kg behandelt wurden, Embryoletalität und äusserliche Missbildungen. Die Exposition (AUC) bei der Dosis von 3 mg/kg entsprach ungefähr der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung von 1,8 mg/kg. Die Brentuximab-Vedotin-Dosis, unter der bei Verabreichung an trächtige Rattenweibchen keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten waren, betrug 1 mg/kg (entsprechend weniger als dem 0.3-Fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung).
• +In einer embryo-fötalen Entwicklungsstudie verursachte Brentuximab Vedotin bei trächtigen Rattenweibchen, welche mit 3 und 10 mg/kg behandelt wurden, Embryoletalität und äusserliche Missbildungen. Die Exposition (AUC) bei der Dosis von 3 mg/kg entsprach ungefähr der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung von 1,8 mg/kg. Die Brentuximab Vedotin-Dosis, unter der bei Verabreichung an trächtige Rattenweibchen keine unerwünschten Wirkungen zu beobachten waren, betrug 1 mg/kg (entsprechend weniger als dem 0,3-fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen therapeutischen Dosierung).
• -Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen (Monotherapie):
• +Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,8 mg/kg alle 3 Wochen:
• -Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung für eine Kombinationstherapie oder mit reduzierter Dosis:
• -a.(1,2 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt.
• -b.Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
• -c.Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
• +Dosisberechnung für die Zubereitung einer Infusionslösung mit der empfohlenen Dosis von 1,2 mg/kg:
• +d.(1,2 mg/kg) × Körpergewicht des Patienten in kg = Dosis in mgHinweis: Bei Patienten, die mehr als 100 kg wiegen, wird bei der Berechnung der Dosis ein Gewicht von 100 kg zugrunde gelegt.
• +e.Berechnung des Volumens in ml:(Dosis in mg) geteilt durch (5 mg/ml, d.h. der Endkonzentration in der Durchstechflasche nach der Rekonstitution) = Dosis in ml.
• +f.Da pro Durchstechflasche 10 ml aufgezogen werden können, wird die benötigte Anzahl von Durchstechflaschen zur Zubereitung der Infusionslösung wie folgt berechnet:(Dosis in ml) geteilt durch (10 ml/Durchstechflasche) = Anzahl der benötigten Durchstechflaschen.
• -Lagerungshinweise
• +Besondere Lagerungshinweise
• -Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• +Für die Lagerungsbedingungen des rekonstituierten und verdünnten Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».
• -Durchstechflaschen zu 50 mg: 1, 2 und 10 (10× 1 Bündelpackung) [A].
• +Durchstechflaschen zu 50 mg: 1, 2 und 10 (10× 1 Bündelpackung) [A]
• -Mai 2019.
• +August 2020.