• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko fü̈r eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren fü̈r eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprü̈ft werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• -Didanosin (400 mg q.d.)/Rilpivirin1 Didanosin: AUC ↑ 12% Cmin nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Didanosin (400 mg q.d.)/Rilpivirin1 Didanosin: AUC ↑ 12% Cmin nicht berechnet Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)7/ Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)8 Interaktionen wurden mit Eviplera nicht untersucht. Erwartet: Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 38 bis ↓ 22) Cmin: nicht berechnet GS-3310075: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: nicht berechnet Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 143% (↑ 115 bis ↑ 175) Cmax:↑ 72% (↑ 51 bis ↑ 97) Cmin: ↑ 300% (↑ 244 bis ↑ 365) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 32 bis ↑ 46) Cmax: ↑ 48% (↑ 36 bis ↑ 61) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 56) Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)7 + Rilpivirin (25 mg q.d.)9 Interaktionen wurden mit Eviplera nicht untersucht. Erwartet: Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
• -Telaprevir (750 mg alle 8 Stunden)/Rilpivirin Telaprevir: AUC ↓ 5% Cmin ↓ 11% Cmax ↓ 3% Rilpivirin: AUC ↑ 78% Cmin ↑ 93% Cmax ↑ 49% Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Simeprevir (150 mg q.d.)/ Rilpivirin (25 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 10% (↑ 97 bis ↑ 26) Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↑ 25% (↑ 16 bis ↑ 35) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Simeprevir (150 mg q.d.)/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↓ 14% (↓ 24 bis ↓ 2) Cmax: ↓ 15% (↓ 27 bis ↓ 1) Cmin: ↓ 7% (↓ 22 bis ↑ 11) Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 19% (↑ 10 bis ↑ 30) Cmin: ↑ 24% (↑ 15 bis ↑ 33)
• +
• -Rifampicin (600 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Rifampicin: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin: AUC ↓ 9% Cmin nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69%
• +Rifampicin (600 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Rifampicin: AUC ↔ Cmin nicht berechnet Cmax ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin: AUC ↓ 9% Cmin nicht berechnet Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69%
• -Omeprazol (20 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Lansoprazol2 Rabeprazol2 Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC ↓ 14% Cmin nicht untersucht Cmax ↓ 14% Rilpivirin: AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40%
• +Omeprazol (20 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Lansoprazol2 Rabeprazol2 Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC ↓ 14% Cmin nicht berechnet Cmax ↓ 14% Rilpivirin: AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40%
• -Famotidin (40 mg als Einzeldosis 12 Stunden vor Rilpivirin)/Rilpivirin1, 4 Cimetidin2 Nizatidin2 Ranitidin2 Rilpivirin: AUC ↓ 9% Cmin nicht untersucht Cmax ↔
• -Famotidin (40 mg als Einzeldosis 2 Stunden vor Rilpivirin)/Rilpivirin1, 4 Rilpivirin: AUC ↓ 76% Cmin nicht untersucht Cmax ↓ 85%
• -Famotidin (40 mg als Einzeldosis 4 Stunden nach Rilpivirin)/Rilpivirin1, 4 Rilpivirin: AUC ↑ 13% Cmin nicht untersucht Cmax ↑ 21%
• +Famotidin (40 mg als Einzeldosis 12 Stunden vor Rilpivirin)/Rilpivirin1, 4 Cimetidin2 Nizatidin2 Ranitidin2 Rilpivirin: AUC ↓ 9% Cmin nicht berechnet Cmax ↔
• +Famotidin (40 mg als Einzeldosis 2 Stunden vor Rilpivirin)/Rilpivirin1, 4 Rilpivirin: AUC ↓ 76% Cmin nicht berechnet Cmax ↓ 85%
• +Famotidin (40 mg als Einzeldosis 4 Stunden nach Rilpivirin)/Rilpivirin1, 4 Rilpivirin: AUC ↑ 13% Cmin nicht berechnet Cmax ↑ 21%
• -Paracetamol (500 mg als Einzeldosis)/Rilpivirin1 Paracetamol: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↑ 26% Cmax ↔
• +Paracetamol (500 mg als Einzeldosis)/Rilpivirin1 Paracetamol: AUC ↔ Cmin nicht berechnet Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↑ 26% Cmax ↔
• -Digoxin/Rilpivirin Digoxin: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔
• +Digoxin/Rilpivirin Digoxin: AUC ↔ Cmin nicht berechnet Cmax ↔
• -Metformin (850 mg Einzeldosis)/Rilpivirin Metformin: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔
• +Metformin (850 mg Einzeldosis)/Rilpivirin Metformin: AUC ↔ Cmin nicht berechnet Cmax ↔
• -Sildenafil (50 mg als Einzeldosis)/Rilpivirin3 Vardenafil2 Tadalafil2 Sildenafil: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Sildenafil (50 mg als Einzeldosis)/Rilpivirin3 Vardenafil2 Tadalafil2 Sildenafil: AUC ↔ Cmin nicht berechnet Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +7 Studie mit zusätzlichen 100 mg Voxilaprevir durchgeführt, um Voxilaprevir-Expositionen zu erreichen, die bei HCV-infizierten Patienten erwartet werden.
• +8 Studie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Darunavir (800 mg) + Ritonavir (100 mg) durchgeführt.
• +9 Studie mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamidfumarat Fixkombinationstablette durchgeführt.
• +
• -Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Eviplera bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.
• +Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten klinischen Studien mit der Anwendung von Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
• +Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Eviplerabehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.
• -Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin- und Zidovudin/Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
• +Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudinund Zidovudin/Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
• -Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
• +Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 × 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 × 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
• -Veränderung der CD4-Zahl gegenüber dem Ausgangswert (×106 Zellen/l) – Medianwert +10 +22
• +Veränderung der CD4-Zahl gegenüber dem Ausgangswert (× 106 Zellen/l) – Medianwert +10 +22
• +Schwangerschaft und Postpartum
• +Die Gesamt-Rilpivirinexposition nach Einnahme von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie war während der Schwangerschaft (gleichermassen im 2. und 3. Schwangerschaftstrimenon) niedriger als postpartal (siehe Tabelle 8).
• +Bei Frauen, die 25 mg Rilpivirin einmal täglich im 2. Schwangerschaftstrimenon erhielten, waren die mittleren intraindividuellen Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 21%, 29% und 35% niedriger als postpartal; im 3. Schwangerschaftstrimenon waren die Werte in Bezug auf Cmax, AUC24h und Cmin von Rilpivirin gesamt um 20%, 31% und 42% niedriger als postpartal.
• +Tabelle 8: Pharmakokinetische Ergebnisse für Gesamt-Rilpivirin nach Verabreichung von 25 mg Rilpivirin einmal täglich im Rahmen einer antiretroviralen Therapie im 2. Schwangerschaftstrimenon, im 3. Schwangerschaftstrimenon und postpartal
• +Pharmakokinetik von Rilpivirin gesamt (Mittelwert ± SD, tmax: Median [Bereich]) Postpartal (6-12 Wochen) (n = 11) 2. Schwangerschaftstrimenon (n = 15) 3. Schwangerschaftstrimenon (n = 13)
• +Cmin, ng/ml 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4
• +Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5
• +tmax, h 4.00 (2.03 - 25.08) 4.00 (1.00-9.00) 4.00 (2.00-24.93)
• +AUC24h, ng·h/m 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• +
• +
• -Juni 2017.
• +August 2018.