• -Wirkstoffe: Emtricitabin, Rilpivirin (als Hydrochlorid) und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
• -Hilfsstoffe: Laktose-Monohydrat, color.: Gelborange S (E110), Indigocarmin (E132); Excip. pro compresso obducto.
• -Eine Filmtablette Eviplera enthält 277 mg Laktose-Monohydrat.
• -Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
• -Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin, 25 mg Rilpivirin (entsprechend 27,5 mg Rilpivirinhydrochlorid) und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 300 mg Tenofovirdisoproxilfumarat).
• +Wirkstoffe
• +Emtricitabin, Rilpivirin (als Hydrochlorid) und Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).
• +Hilfsstoffe
• +Lactose-Monohydrat, color.: Gelborange S (E110), Indigocarmin (E132); Excip. pro compresso obducto.
• -Erwachsene: Die empfohlene Dosis von Eviplera beträgt eine Filmtablette einmal täglich. Eviplera muss zum Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• -Eviplera sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerdrückt werden, da dies die Absorption von Eviplera beeinträchtigen kann.
• +Erwachsene
• +Die empfohlene Dosis von Eviplera beträgt eine Filmtablette einmal täglich.
• -Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Eviplera so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• -Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera erbricht, ist eine weitere Eviplera-Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• -Dosisanpassung: Falls Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, wird für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin empfohlen, eine zusätzliche 25 mg-Tablette Rilpivirin pro Tag gleichzeitig mit Eviplera einzunehmen (siehe «Interaktionen»).
• -Spezielle Dosierungsanweisungen:
• -Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, es können aber keine Empfehlungen gegeben werden.
• -Ältere Patienten: Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Nierenfunktionsstörung: Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühzeitigen geringfügigen Anstieg des mittleren Serumkreatininspiegels, der im Zeitverlauf stabil blieb und als klinisch nicht relevant angesehen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen
• +Falls Eviplera gleichzeitig mit Rifabutin angewendet wird, wird für die Dauer der gleichzeitigen Anwendung von Rifabutin empfohlen, eine zusätzliche 25 mg-Tablette Rilpivirin pro Tag gleichzeitig mit Eviplera einzunehmen (siehe «Interaktionen»).
• +Spezielle Dosierungsanweisungen
• +Patienten mit Leberfunktionsstörungen
• +Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Score A oder B nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Wenn Eviplera bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
• +Die Behandlung mit Eviplera führte zu einem frühzeitigen geringfügigen Anstieg des mittleren Serumkreatininspiegels, der im Zeitverlauf stabil blieb und als klinisch nicht relevant angesehen wird (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Leberfunktionsstörung: Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Score A oder B nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Wenn Eviplera bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ältere Patienten
• +Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, es können aber keine Empfehlungen gegeben werden.
• +Verspätete Dosisgabe
• +Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Eviplera so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• +Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera erbricht, ist eine weitere Eviplera-Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• +Art der Anwendung
• +Eviplera muss zum Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).
• +Eviplera sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden. Die Filmtablette darf nicht zerkaut oder zerdrückt werden, da dies die Absorption von Eviplera beeinträchtigen kann.
• -Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung:
• +Virologisches Versagen und Resistenzentwicklung
• -Kardiovaskuläres System:
• +Kardiovaskuläres System
• -Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln:
• +Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln
• -Generalisierte motorische Schwäche:
• +Generalisierte motorische Schwäche
• -Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion:
• -Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Gewicht und metabolische Parameter:
• -Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Nierenfunktion:
• +Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Gewicht und metabolische Parameter
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• +Nierenfunktion
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glukosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Eviplera eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss die Therapie mit Eviplera unterbrochen werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Eviplera eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss die Therapie mit Eviplera unterbrochen werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• -Lebererkrankung:
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Lebererkrankung
• -Schwere Hautreaktionen:
• +Schwere Hautreaktionen
• -HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion:
• +HIVinfizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion
• -HIV-Übertragung:
• +HIV-Übertragung
• -Opportunistische Infektionen:
• +Opportunistische Infektionen
• -Immun-Reaktivierungs-Syndrom:
• +Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Osteonekrose:
• +Osteonekrose
• -Knochen-Effekte:
• +Knochen-Effekte
• -Ältere Patienten:
• +Ältere Patienten
• -Hilfsstoffe:
• -Eviplera enthält Laktose-Monohydrat. Daher sollten Patienten mit der seltenen hereditären Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• -Eviplera enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern soll Eviplera mit Vorsicht angewendet werden.
• +Hilfsstoffe
• +Eviplera enthält 277 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
• +Eviplera enthält den Azofarbstoff Gelborange S (E110). Dieser Farbstoff kann allergische Reaktionen hervorrufen.
• -Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert:
• +Gleichzeitige Anwendung kontraindiziert
• -Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen:
• +Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen
• -Weitere Interaktionen:
• +Weitere Interaktionen
• -Raltegravir (400 mg b.i.d.)/ Tenofovirdisoproxilfumarat Raltegravir: AUC ↑ 49% C12 h ↑ 3% Cmax ↑ 64% (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Tenofovir: AUC ↓ 10% C12 h ↓ 13% Cmax ↓ 23%
• +Raltegravir (400 mg b.i.d.)/ Tenofovirdisoproxilfumarat Raltegravir: AUC ↑ 49% C12h ↑ 3% Cmax ↑ 64% (Interaktionsmechanismus nicht bekannt) Tenofovir: AUC ↓ 10% C12h ↓ 13% Cmax ↓ 23%
• -Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)7 + Rilpivirin (25 mg q.d.)9 Interaktionen wurden mit Eviplera nicht untersucht. Erwartet: Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
• +Sofosbuvir/Velpatasvir/ Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg q.d.)7 + Rilpivirin (25 mg q.d.)9 Interaktionen wurden mit Eviplera nicht untersucht. Erwartet: Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
• -Simeprevir (150 mg q.d.)/ Rilpivirin (25 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 10% (↑ 97 bis ↑ 26) Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax:↔ Cmin: ↑ 25% (↑ 16 bis ↑ 35) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Simeprevir (150 mg q.d.)/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↓ 14% (↓ 24 bis ↓ 2) Cmax: ↓ 15% (↓ 27 bis ↓ 1) Cmin: ↓ 7% (↓ 22 bis ↑ 11) Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 19% (↑ 10 bis ↑ 30) Cmin: ↑ 24% (↑ 15 bis ↑ 33)
• +Simeprevir (150 mg q.d.)/ Rilpivirin (25 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 10% (↑ 97 bis ↑ 26) Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 25% (↑ 16 bis ↑ 35) Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Simeprevir (150 mg q.d.)/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d.) Simeprevir: AUC: ↓ 14% (↓ 24 bis ↓ 2) Cmax: ↓ 15% (↓ 27 bis ↓ 1) Cmin: ↓ 7% (↓ 22 bis ↑ 11) Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 19% (↑ 10 bis ↑ 30) Cmin: ↑ 24% (↑ 15 bis ↑ 33)
• -Atorvastatin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Atorvastatin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Sildenafil/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Sildenafil/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Frauen im gebärfähigen Alter:
• +Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen
• -Schwangerschaft:
• +Schwangerschaft
• -Es liegen keine geeigneten und gut kontrollierten klinischen Studien mit der Anwendung von Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
• -Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Eviplerabehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.
• +Es liegen keine gut kontrollierten klinischen Studien mit der Anwendung von Eviplera oder dessen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.
• +Limitierte Daten liegen vor, bei denen eine Beurteilung der Anwendung von Rilpivirin (einmal täglich 25 mg) in Kombination mit einer Basistherapie bei 19 schwangeren Frauen im zweiten und dritten Trimenon sowie postpartal untersucht wurde. Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass die Gesamt-Rilpivirinexposition (AUC) im Rahmen einer antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft um etwa 30% niedriger war als postpartal (6-12 Wochen). Aufgrund der geringen Fallzahl können keine Schlussfolgerungen in Bezug auf die Wirksamkeit abgeleitet werden. In Anbetracht der verringerten Rilpivirin-Exposition während der Schwangerschaft (siehe «Pharmakokinetik») sollte bei Patientinnen, die während einer Eviplerabehandlung schwanger werden, eine Umstellung auf eine andere HIV-Behandlung erwogen werden. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (mehr als 1000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin.
• -Stillzeit:
• +Stillzeit
• -Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde durch Gabe der Zweifachkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin bei therapienaiven Patienten untersucht (Phase-III-Studien C209 und C215). Die Therapie mit einer Einzeltablette (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten Patienten beurteilt, bei denen eine Umstellung von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor (Phase-III-Studie GS-US-264-0106) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase-IIb-Studie GS-US-264-0111) erfolgte. Bei therapienaiven Patienten waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zwischen Woche 48 und Woche 96 wurden keine neuen Arten unerwünschter Wirkungen identifiziert. Bei virologisch supprimierten Patienten, deren Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3%), Diarrhö (3%), Übelkeit (2%) und Schlaflosigkeit (2%) (48-Wochen-Daten aus der Phase-III-Studie GS-US-264-0106). In den klinischen Studien GS-US-264-0106 und GS-US-264-0111 wurden bei virologisch supprimierten Patienten mit Therapieumstellung auf Eviplera keine neuen unerwünschten Wirkungen von Eviplera identifiziert. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in diesen Studien stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.
• -Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• +Die Kombination von Emtricitabin, Rilpivirin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurde durch Gabe der Zweifachkombination aus Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin bei therapienaiven Patienten untersucht (Phase-III-Studien C209 und C215). Die Therapie mit einer Einzeltablette (single tablet regimen, STR), Eviplera, wurde bei virologisch supprimierten Patienten beurteilt, bei denen eine Umstellung von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor (Phase-III-Studie GS-US-264-0106) oder von Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (Phase-IIb-Studie GS-US-264-0111) erfolgte. Bei therapienaiven Patienten waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Rilpivirinhydrochlorid und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Zusammenhang stehen, Übelkeit (9%), Schwindelgefühl (8%), abnorme Träume (8%), Kopfschmerzen (6%), Diarrhö (5%) und Schlaflosigkeit (5%) (gepoolte Daten aus den klinischen Phase-III-Studien C209 und C215, siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Zwischen Woche 48 und Woche 96 wurden keine neuen Arten unerwünschter Wirkungen identifiziert. Bei virologisch supprimierten Patienten, deren Therapie auf Eviplera umgestellt wurde, waren die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Eviplera in Zusammenhang stehen, Müdigkeit (3%), Diarrhö (3%), Übelkeit (2%) und Schlaflosigkeit (2%) (48-Wochen-Daten aus der Phase-III-Studie GS-US-264-0106). In den klinischen Studien GS-US-264-0106 und GS-US-264-0111 wurden bei virologisch supprimierten Patienten mit Therapieumstellung auf Eviplera keine neuen unerwünschten Wirkungen von Eviplera identifiziert. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in diesen Studien stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.
• +Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1000).
• - Emtricitabin Rilpivirinhydrochlorid Tenofovirdisoproxilfumarat
• -Blut- und Lymphsystem:
• -Häufig: Neutropenie Verminderte Leukozytenzahl, verminderter Hämoglobinwert, verminderte Thrombozytenzahl
• -Gelegentlich: Anämie3
• -Immunsystem:
• -Häufig: Allergische Reaktion
• -Gelegentlich: Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• + Emtricitabin Rilpivirinhydrochlorid Tenofovirdisoproxilfumarat
• +Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:
• +Häufig: Neutropenie Verminderte Leukozytenzahl, verminderter Hämoglobinwert, verminderte Thrombozytenzahl
• +Gelegentlich: Anämie3
• +Erkrankungen des Immunsystems:
• +Häufig: Allergische Reaktion
• +Gelegentlich: Immun-Reaktivierungs-Syndrom
• -Sehr häufig: Erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern) (23,8%), erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern) (21,3%) Hypophosphatämie (12%)1
• -Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie Verminderter Appetit, erhöhte Triglyzeride (nüchtern)
• -Häufig: Gewichtszunahme4
• -Gelegentlich: Hypokaliämie1
• -Selten: Laktatazidose
• -Psychiatrische Störungen:
• -Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5%)
• -Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume Depression, abnorme Träume, Schlafstörungen, depressive Verstimmung
• -Nervensystem:
• +Sehr häufig: Erhöhtes Gesamtcholesterin (nüchtern) (23,8%), erhöhtes LDL-Cholesterin (nüchtern) (21,3%) Hypophosphatämie (12%)1
• +Häufig: Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie Verminderter Appetit, erhöhte Triglyzeride (nüchtern)
• +Häufig: Gewichtszunahme4
• +Gelegentlich: Hypokaliämie1
• +Selten: Laktatazidose
• +Psychiatrische Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10,5%)
• +Häufig: Schlaflosigkeit, abnorme Träume Depression, abnorme Träume, Schlafstörungen, depressive Verstimmung
• +Erkrankungen des Nervensystems:
• -Gastrointestinale Störungen:
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:
• -Gelegentlich: Pankreatitis
• -Leber und Galle:
• -Sehr häufig: Erhöhte Aminotransferasewerte (AST [22,4%] und/oder ALT [24,6%])
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• +Leber- und Gallenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Erhöhte Aminotransferasewerte (AST [22,4%] und/oder ALT [24,6%])
• -Selten: Hepatosteatose, Hepatitis
• -Haut:
• -Sehr häufig: Exanthem (14,9%)
• -Häufig: Vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung)3 Exanthem
• -Gelegentlich: Angioödem5
• -Gelegentlich: Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen2,5
• -Selten: Angioödem5
• -Muskelskelettsystem:
• -Sehr häufig: Erhöhte Kreatinkinase (10,2%)
• -Gelegentlich: Rhabdomyolyse1, Muskelschwäche1
• -Selten: Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)1,5, Myopathie1
• -Nieren und Harnwege:
• -Gelegentlich: Erhöhtes Kreatinin, Proteinurie
• -Selten: Nierenversagen (akut und chronisch), akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi-Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)5, nephrogener Diabetes insipidus
• -Allgemeine Störungen:
• -Sehr häufig: Asthenie (11,2%)
• -Häufig: Schmerzen, Asthenie Müdigkeit
• +Selten: Hepatosteatose, Hepatitis
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:
• +Sehr häufig: Exanthem (14,9%)
• +Häufig: Vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Exanthem, Pruritus, Urtikaria, Verfärbung der Haut (Zunahme der Pigmentierung)3 Exanthem
• +Gelegentlich: Angioödem5
• +Gelegentlich: Schwere Hautreaktionen mit systemischen Symptomen2,5
• +Selten: Angioödem5
• +Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:
• +Sehr häufig: Erhöhte Kreatinkinase (10,2%)
• +Gelegentlich: Rhabdomyolyse1, Muskelschwäche1
• +Selten: Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen)1,5, Myopathie1
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege:
• +Gelegentlich: Erhöhtes Kreatinin, Proteinurie
• +Selten: Nierenversagen (akut und chronisch), akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi-Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis)5, nephrogener Diabetes insipidus
• +Allgemeine Erkrankungen:
• +Sehr häufig: Asthenie (11,2%)
• +Häufig: Schmerzen, Asthenie Müdigkeit
• -5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1'563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7'319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1'261).
• +5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1261).
• +Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• +
• -Lipide: Zu Woche 96 betrug im Rilpivirin-Arm in den gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -7 mg/dl. Zu Woche 48 betrug in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) -24 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) -2 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) -16 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -64 mg/dl.
• -Kreatinin: Die gepoolten Daten aus den Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Behandlungswochen wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Spanne: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 ml/min/1,73 m2 (Spanne: -63,7 ml/min/1,73 m2 bis 40,1 ml/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet, da sie keine Veränderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Die in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, nach 48 Wochen beobachteten Veränderungen von Kreatinin und eGFR stimmten mit jenen überein, die in den Studien C209 und C215 beobachtet wurden.
• +Lipide: Zu Woche 96 betrug im Rilpivirin-Arm in den gepoolten Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) 5 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) 4 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) 1 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -7 mg/dl. Zu Woche 48 betrug in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, die mittlere Veränderung vom Ausgangswert für Gesamtcholesterin (nüchtern) -24 mg/dl, HDL-Cholesterin (nüchtern) -2 mg/dl, LDL-Cholesterin (nüchtern) -16 mg/dl und für Triglyzeride (nüchtern) -64 mg/dl.
• +Kreatinin: Die gepoolten Daten aus den Phase-III-Studien C209 und C215 mit therapienaiven Patienten zeigten auch, dass es unter Rilpivirin über 96 Wochen zu einer Erhöhung des Serumkreatinins und zu einer Abnahme der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) kam. Der grösste Teil des Anstiegs des Serumkreatinins und der Abnahme der eGFR erfolgte innerhalb der ersten vier Behandlungswochen. Über 96 Behandlungswochen wurden mittlere Veränderungen von 0,1 mg/dl (Spanne: -0,3 mg/dl bis 0,6 mg/dl) für Kreatinin und -13,3 ml/min/1,73 m2 (Spanne: -63,7 ml/min/1,73 m2 bis 40,1 ml/min/1,73 m2) für eGFR beobachtet. Bei Patienten, die mit einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung in die Studien aufgenommen wurden, war der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Diese Veränderungen werden als klinisch nicht relevant betrachtet, da sie keine Veränderung der tatsächlichen glomerulären Filtrationsrate widerspiegeln. Die in der Phase-III-Studie GS-US-264-0106 mit virologisch supprimierten Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, nach 48 Wochen beobachteten Veränderungen von Kreatinin und eGFR stimmten mit jenen überein, die in den Studien C209 und C215 beobachtet wurden.
• -Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
• +
• -Aktivkohle kann auch zur Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid verabreicht werden.
• +Aktivkohle kann auch zur Entfernung von nicht absorbiertem Rilpivirinhydrochlorid verabreicht werden. Es wird empfohlen, sich an ein Toxikologiezentrum zu wenden, um die neuesten Empfehlungen zur Behandlung einer Überdosierung zu erhalten.
• -ATC-Code: J05AR08
• -Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik:
• +ATC-Code
• +J05AR08
• +Wirkungsmechanismus
• -Antivirale Aktivität in vitro:
• +Pharmakodynamik
• +Antivirale Aktivität in vitro
• -Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2'510 bis 10'830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.
• +Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2510 bis 10'830 nM (920 bis 3970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.
• -Resistenz:
• +Resistenz
• -In Zellkultur:
• +In Zellkultur
• -Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten:
• +Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten:
• -Studie GS-US-264-0106: Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn [Eviplera-Arm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer Umstellung]) wurden insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung analysiert, wobei für alle Patienten Genotyp- und Phänotyp-Daten vorlagen. Bis Woche 24 entwickelten zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (2 von 317 Patienten, 0,6%) und ein Patient, bei dem die Therapie mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor beibehalten wurde (Stayed-on-Baseline-[SBR-]Arm) (1 von 159 Patienten, 0,6%), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen. Nach Woche 24 entwickelte das HIV-1 von 2 weiteren Patienten im Eviplera-Arm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9%). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten Patienten trat keine Resistenz auf.
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
• +Studie GS-US-264-0106: Von 469 mit Eviplera behandelten Patienten (317 Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn [Eviplera-Arm] und 152 Patienten mit Umstellung zu Woche 24 [Arm mit späterer Umstellung]) wurden insgesamt 7 Patienten auf Resistenzentwicklung analysiert, wobei für alle Patienten Genotyp- und Phänotyp-Daten vorlagen. Bis Woche 24 entwickelten zwei Patienten mit Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (2 von 317 Patienten, 0,6%) und ein Patient, bei dem die Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor beibehalten wurde (Stayed-on-Baseline-[SBR-]Arm) (1 von 159 Patienten, 0,6%), eine genotypische und/oder phänotypische Resistenz gegenüber den Studienmedikationen. Nach Woche 24 entwickelte das HIV-1 von 2 weiteren Patienten im Eviplera-Arm bis Woche 48 eine Resistenz (insgesamt 4 von 469 Patienten, 0,9%). Bei den übrigen 3 mit Eviplera behandelten Patienten trat keine Resistenz auf.
• -Kreuzresistenz:
• -Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz bei Rilpivirinresistenten HIV-1-Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir oder bei Emtricitabin- oder Tenofovirresistenten Varianten und Rilpivirin gezeigt.
• -In Zellkultur:
• +Kreuzresistenz
• +Es wurde keine signifikante Kreuzresistenz bei Rilpivirinresistenten HIV-1-Varianten und Emtricitabin oder Tenofovir oder bei Emtricitabinoder Tenofovirresistenten Varianten und Rilpivirin gezeigt.
• +In Zellkultur
• -Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudinund Zidovudin/Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
• +Viren mit Substitutionen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin- und Zidovudin/Thymidin-Analogaassoziierte-Mutationen-TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führen, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV-1-Stämme mit einer K103N-Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber Rilpivirin und anderen NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.
• -Bei therapienaiven Patienten:
• +Bei therapienaiven Patienten
• - Bei Patienten mit phänotypischen Daten (n= 66) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml (n= 22) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von >100'000 Kopien/ml (n= 44)
• + Bei Patienten mit phänotypischen Daten (n= 66) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml (n= 22) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von >100'000 Kopien/ml (n= 44)
• -Kreuzresistenz2 gegenüber
• +Kreuzresistenz2 gegenüber
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten:
• -In Studie GS-US-264-0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, HIV-1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegen mindestens einen der Wirkstoffe von Eviplera auf. Eine De-novo-Resistenz gegenüber Emtricitabin/Lamivudin wurde in 4 Fällen beobachtet, und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).
• -Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm:
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
• +In Studie GS-US-264-0106 wiesen bis Woche 48 4 der 469 Patienten, die von einer Therapie mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor auf Eviplera umgestellt wurden, HIV-1 mit einer verminderten Empfindlichkeit gegen mindestens einen der Wirkstoffe von Eviplera auf. Eine De-novo-Resistenz gegenüber Emtricitabin/Lamivudin wurde in 4 Fällen beobachtet, und in 2 Fällen auch gegen Rilpivirin, mit einer nachfolgenden Kreuzresistenz gegen Efavirenz (2/2), Nevirapin (2/2) und Etravirin (1/2).
• +Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm
• -Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) des QTcF-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt („timematched“) nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steadystate) führte zu mittleren Cmax-Werten, die um etwa 2,6- bzw. 6,7fach höher lagen als der mittlere Cmax-Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich im Steadystate festgestellt wurde.
• -Klinische Wirksamkeit:
• -Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten:
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten aufgenommen (n = 1'368), die eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von ≥5'000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In der Studie C209 (n = 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).
• -In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm ausgewogen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demographische Charakteristika und Ausgangswerte der Erkrankung. Für die in den Rilpivirin- bzw. Efavirenz-Arm randomisierten Patienten betrug der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert 5,0 log10 Kopien/ml bzw. 5,0 log10 Kopien/ml und die medianen CD4-Zellzahlen lagen bei 247 × 106 Zellen/l bzw. 261 × 106 Zellen/l.
• +Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) des QTcF-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt («timematched») nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steadystate) führte zu mittleren Cmax-Werten, die um etwa 2,6- bzw. 6,7fach höher lagen als der mittlere Cmax-Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich im Steadystate festgestellt wurde.
• +Klinische Wirksamkeit
• +Bei therapienaiven HIV-1infizierten Patienten
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten aufgenommen (n = 1368), die eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von ≥5000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In der Studie C209 (n = 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).
• +In der gepoolten Analyse für C209 und C215 von Patienten, die eine Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhielten, waren die demographischen Charakteristika und Ausgangswerte zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm ausgewogen. Tabelle 4 zeigt ausgewählte demographische Charakteristika und Ausgangswerte der Erkrankung. Für die in den Rilpivirin- bzw. Efavirenz-Arm randomisierten Patienten betrug der mediane Plasma-HIV-1-RNA-Wert 5,0 log10 Kopien/ml bzw. 5,0 log10 Kopien/ml und die medianen CD4-Zellzahlen lagen bei 247 x 106 Zellen/l bzw. 261 x 106 Zellen/l.
• - Rilpivirin + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 550 Efavirenz + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 546
• + Rilpivirin + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546
• -Medianer Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Spanne), × 106 Zellen/l 247 (1-888) 261 (1-857)
• +Medianer Ausgangswert der CD4+-Zellzahl (Spanne), x 106 Zellen/l 247 (1-888) 261 (1-857)
• - Rilpivirin +Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 550 Efavirenz + Emtricitabin /Tenofovirdisoproxilfumarat n= 546 Rilpivirin + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 550 Efavirenz + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 546
• - Woche 48 Woche 96
• + Rilpivirin + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 550 Efavirenz + Emtricitabin /Tenofovirdisoproxilfumarat n= 546 Rilpivirin + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 550 Efavirenz + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 546
• + Woche 48 Woche 96
• -Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 × 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 × 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
• +Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
• - Rilpivirin + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546
• + Rilpivirin + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546
• -Virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten:
• -Studie GS-US-264-0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 × 106 Zellen/l (Spanne 42-1'484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.
• +Virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten
• +Studie GS-US-264-0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 x 106 Zellen/l (Spanne 42-1484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.
• - Eviplera-Arm (n= 317) SBR (Stayed on Baseline Regimen)-Arm (n= 159)
• + Eviplera-Arm (n = 317) SBR (Stayed on Baseline Regimen)-Arm (n = 159)
• -Keine virologischen Daten im Woche-24-Fenster
• +Keine virologischen Daten im Woche-24-Fenster
• -Veränderung der CD4-Zahl gegenüber dem Ausgangswert (× 106 Zellen/l) – Medianwert +10 +22
• +Veränderung der CD4-Zahl gegenüber dem Ausgangswert (x 106 Zellen/l) – Medianwert +10 +22
• -Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%-Konfidenzintervall]: +3,8% [-1,6% bis 9,1%]).
• +Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosteten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%-Konfidenzintervall]: +3,8% [-1,6% bis 9,1%]).
• -Zu Woche 48 zeigten 89% (283/317) der bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten (Eviplera-Arm) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, bei 3% (8/317) wurde virologisches Versagen festgestellt (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml) und bei 8% (26/317) der Patienten lagen für das Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das Woche-48-Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod und 16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert zu Woche 48 betrug in der On-Treatment-Analyse +17 × 106 Zellen/l.
• +Zu Woche 48 zeigten 89% (283/317) der bei Studienbeginn auf Eviplera umgestellten Patienten (Eviplera-Arm) eine HIV-1-RNA <50 Kopien/ml, bei 3% (8/317) wurde virologisches Versagen festgestellt (HIV-1-RNA ≥50 Kopien/ml) und bei 8% (26/317) der Patienten lagen für das Woche-48-Zeitfenster keine Daten vor. Von den 26 Patienten ohne Daten für das Woche-48-Zeitfenster schieden 7 Patienten wegen unerwünschter Ereignisse oder Tod und 16 Patienten aus anderen Gründen vorzeitig aus, und für 3 Patienten lagen keine Daten vor, diese Patienten wurden aber weiter mit der Studienmedikation behandelt. Der Medianwert der Veränderung der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert zu Woche 48 betrug in der On-Treatment-Analyse +17 x 106 Zellen/l.
• -Absorption:
• +Absorption
• -Distribution:
• -Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Rilpirivin ist in vitro zu etwa 99,7% an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.
• -Die Invitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• -Metabolismus:
• +Distribution
• +Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin bzw. Tenofovir ungefähr 1,4 l/kg bzw. 800 ml/kg. Nach oraler Gabe der einzelnen Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat werden Emtricitabin und Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt. Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Rilpirivin ist in vitro zu etwa 99,7% an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine).
• +Metabolismus
• -Elimination:
• +Elimination
• -Kinetik spezieller Patientengruppen:
• -Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit:
• +Kinetik spezieller Patientengruppen
• +Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
• -Nierenfunktionsstörung:
• +Leberfunktionsstörungen
• +Eine Dosisanpassung von Eviplera wird nicht vorgeschlagen. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung geboten. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht, weshalb die Einnahme von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• +Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (CPT-Score A) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score B) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist.
• +Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittleren (% CV) Cmax- und AUC0-∞-Werte von Tenofovir betrugen 223 ng/ml (34,8%) bzw. 2050 ng•h/ml (50,8%) bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu 289 ng/ml (46,0%) bzw. 2310 ng•h/ml (43,5%) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 305 ng/ml (24,8%) bzw. 2740 ng•h/ml (44,0%) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• +Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
• +Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBVinfizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIVinfizierten Patienten.
• +Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rilpivirin-Exposition hat.
• +Nierenfunktionsstörungen
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Leberfunktionsstörung:
• -Eine Dosisanpassung von Eviplera wird nicht vorgeschlagen. Vorsicht ist jedoch bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung geboten. Bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht, weshalb die Einnahme von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen wird (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberinsuffizienz nicht untersucht.
• -Rilpivirinhydrochlorid wird primär über die Leber metabolisiert und eliminiert. In einer Studie, in der 8 Patienten mit leichter (CPT-Score A) und 8 Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score B) jeweils mit 8 entsprechenden Kontrollen verglichen wurden, war nach mehreren Dosen die Rilpivirin-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung um 47% höher und bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 5% höher. Rilpivirin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»). Es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Exposition gegenüber pharmakologisch aktivem, ungebundenem Rilpivirin bei einer mittelschweren Funktionsstörung signifikant erhöht ist.
• -Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittleren (% CV) Cmax- und AUC0-∞-Werte von Tenofovir betrugen 223 ng/ml (34,8%) bzw. 2'050 ng•h/ml (50,8%) bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu 289 ng/ml (46,0%) bzw. 2'310 ng•h/ml (43,5%) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 305 ng/ml (24,8%) bzw. 2'740 ng•h/ml (44,0%) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• -Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion:
• -Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBVinfizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIVinfizierten Patienten.
• -Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Rilpivirin-Exposition hat.
• -Pharmakokinetik von Rilpivirin gesamt (Mittelwert ± SD, tmax: Median [Bereich]) Postpartal (6-12 Wochen) (n = 11) 2. Schwangerschaftstrimenon (n = 15) 3. Schwangerschaftstrimenon (n = 13)
• -Cmin, ng/ml 84.0 ± 58.8 54.3 ± 25.8 52.9 ± 24.4
• -Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47.5
• -tmax, h 4.00 (2.03 - 25.08) 4.00 (1.00-9.00) 4.00 (2.00-24.93)
• -AUC24h, ng·h/m 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• +Pharmakokinetik von Rilpivirin gesamta (Mittelwert ± SD, tmax: Median [Bereich]) Postpartal (6-12 Wochen) (n = 11) 2. Schwangerschafts-trimenon (n = 15) 3. Schwangerschafts-trimenon (n = 13)
• +Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4
• +Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45,9 123 ± 47,5
• +tmax, h 4,00 (2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93)
• +AUC24h, ng•h/ml 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662
• +a Mittelwert populationsübergreifend
• +Inkompatibilitäten
• +Nicht zutreffend.
• +
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Für Kinder unzugänglich aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern.
• +Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
• +Nicht über 30 °C lagern.
• -62155 (Swissmedic).
• +62155 (Swissmedic)
• -Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen.
• +Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Steinhausen
• -August 2018.
• +Dezember 2019