• -Eviplera ist für die Behandlung von antiretroviral naiven Erwachsenen mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) ohne Mutationen, die mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Eviplera assoziiert sind und mit einer Viruslast von ≤100‘000 HIV-1-RNA-Kopien/ml indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Anwendung von Eviplera sollte von einem genotypischen Resistenztest begleitet werden.
• +Eviplera ist für die Behandlung von antiretroviral naiven Erwachsenen mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1 (HIV-1) ohne Mutationen, die mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Eviplera assoziiert sind und mit einer Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml indiziert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Anwendung von Eviplera sollte von einem genotypischen Resistenztest begleitet werden.
• -Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 ​Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Eviplera so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies erst 12 ​Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• -Falls sich der Patient innerhalb von 4 ​Stunden nach Einnahme von Eviplera erbricht, ist eine weitere Eviplera-Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 ​Stunden nach Einnahme von Eviplera, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• +Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 12 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Eviplera so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Eviplera ausgelassen hat und dies erst 12 Stunden oder später nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.
• +Falls sich der Patient innerhalb von 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera erbricht, ist eine weitere Eviplera-Tablette zum Essen einzunehmen. Erfolgt das Erbrechen mehr als 4 Stunden nach Einnahme von Eviplera, braucht der Patient bis zur nächsten planmässigen Dosis keine weitere Tablette einzunehmen.
• -Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten unter 18 ​Jahren wurden nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, es können aber keine Empfehlungen gegeben werden.
• -Ältere Patienten: Eviplera wurde bei Patienten über 65 ​Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Kinder und Jugendliche: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Eviplera bei Patienten unter 18 Jahren wurden nicht belegt. Die derzeit vorliegenden Daten sind unter «Pharmakokinetik» beschrieben, es können aber keine Empfehlungen gegeben werden.
• +Ältere Patienten: Eviplera wurde bei Patienten über 65 Jahren nicht untersucht. Eviplera sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ​ml/min). Für die Eviplera-Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ​ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -Leberfunktionsstörung: Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Score ​A oder ​B nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score ​C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Begrenzte Daten aus klinischen Studien sprechen für eine einmal tägliche Dosierung von Eviplera bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 50-80 ml/min). Für die Eviplera-Wirkstoffe Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat wurden jedoch keine Daten zum Langzeit-Sicherheitsprofil bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung erhoben. Eviplera sollte deshalb bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung nur dann eingesetzt werden, wenn der potenzielle Nutzen der Behandlung gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• +Leberfunktionsstörung: Es liegen nur begrenzte Informationen zur Anwendung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung (Score A oder B nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) vor. Eine Dosisanpassung von Eviplera bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich. Eviplera sollte bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Score C) wurde Eviplera nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung von Eviplera bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).
• -In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase III (C209 und C215) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von >100’000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6% unter Rilpivirin versus 7,6% unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100’000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9% unter Rilpivirin versus 2,4% unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5% zu Woche 48 und 11,5% zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2% bzw. 5,1%. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100’000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin-/Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 3 und 6).
• +In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase III (C209 und C215) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6% unter Rilpivirin versus 7,6% unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9% unter Rilpivirin versus 2,4% unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5% zu Woche 48 und 11,5% zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2% bzw. 5,1%. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin-/Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 3 und 6).
• -·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• +·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.
• +·Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
• -Laktatazidose:
• -Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Zu den Frühsymptomen (symptomatische Hyperlaktatämie) gehören unter anderem leichte gastrointestinale Symptome (Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen), unspezifisches Unwohlsein, Appetitlosigkeit, Gewichtsabnahme, respiratorische Symptome (schnelles bzw. tiefes Atmen) und neurologische Symptome (einschliesslich motorischer Schwäche). Die Laktatazidose hat eine hohe Mortalität und kann mit einer Pankreatitis oder mit Leber- oder Nierenversagen einhergehen. Im Allgemeinen trat die Laktatazidose nach einigen bis mehreren Behandlungsmonaten auf.
• -Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Aminotransferasewerten abgesetzt werden.
• -Besondere Vorsicht ist angezeigt bei der Anwendung von Nukleosid-Analoga bei Patienten (vor allem adipösen Frauen) mit Hepatomegalie, Hepatitis oder anderen bekannten Risikofaktoren für Lebererkrankungen oder Hepatosteatose (einschliesslich der Einnahme bestimmter Arzneimittel und von Alkohol). Mit Hepatitis C koinfizierte Patienten, die mit alpha-Interferon und Ribavirin behandelt werden, sind möglicherweise besonders gefährdet.
• -Patienten mit einem erhöhten Risiko müssen engmaschig überwacht werden.
• -Patienten, bei denen Symptome wie Pankreatitis, symptomatische Laktatazidose auftreten, müssen auch nach Absetzen von Eviplera für mindestens einen Monat engmaschig auf das Wiederauftreten dieser Symptome überwacht werden.
• -Mitochondriale Dysfunktion:
• -Für Nukleosid- und Nukleotid-Analoga wurde in vitro und in vivo nachgewiesen, dass sie mitochondriale Schädigungen unterschiedlichen Ausmasses verursachen. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse sind meistens vorübergehend. Über einige spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) wurde berichtet. Ob diese neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• -Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen:
• -Die ART wurde mit einer Körperfett-Umverteilung (Lipodystrophie) bei HIV-Patienten in Zusammenhang gebracht. Die Langzeitwirkungen dieser Ereignisse sind noch nicht bekannt und der Mechanismus ist unvollständig aufgeklärt. Ein Zusammenhang zwischen der viszeralen Lipomatose und Proteaseinhibitoren (PIs) sowie der Lipoatrophie und nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) wird vermutet. Patientenspezifische Faktoren wie höheres Alter und arzneimittelspezifische Faktoren, wie die längere Dauer der antiretroviralen Therapie und damit einhergehende Stoffwechselstörungen, wurden mit einem erhöhten Lipodystrophie-Risiko in Verbindung gebracht. Im Rahmen der klinischen Untersuchung muss der Patient auch auf körperliche Anzeichen einer Fettumverteilung untersucht werden. Eine Bestimmung der Serumlipide und des Blutzuckers beim nüchternen Patienten sollte erwogen werden. Störungen des Fetthaushalts sollten je nach klinischer Notwendigkeit behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Exposition in utero: mitochondriale Dysfunktion:
• +Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIVnegativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten Nebenwirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war, auch HIVnegative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.
• +Gewicht und metabolische Parameter:
• +Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglukosewerte wird auf die anerkannten HIV-Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.
• -Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.
• +Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosterten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko fü̈r eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren fü̈r eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat mit einem geboosterten Proteaseinhibitor sorgfältig geprü̈ft werden.
• -Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten. Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil angewendet werden. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.
• +Eviplera darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten. Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Rilpivirinhydrochlorid angewendet werden, es sei denn, dass die Anwendung für die Dosisanpassung mit Rifabutin erforderlich ist (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• +Eviplera darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden. Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Eviplera nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.
• -Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Ritonavir-geboosteten PIs führt zu einem Anstieg der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Atazanavir/Ritonavir/ Emtricitabin Interaktionen wurden nicht untersucht. Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera und Ritonavir-geboosteten PIs führt zu einem Anstieg der Rilpivirin-Plasmakonzentrationen (Hemmung von CYP3A-Enzymen). Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)/Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)/ Emtricitabin/Rilpivirin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/25 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% Cmax: ↑ 44% Cmin: ↑ 84% Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovirdisoproxilfumarat-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Sofosbuvir (400 mg q.d.) + Rilpivirin (25 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 21% GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
• -Sofosbuvir/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)6 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)6 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z. B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir (400 mg q.d.)/Rilpivirin (25 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 21% GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
• +Sofosbuvir/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)/ Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.)/ Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)6 Ledipasvir: AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121) Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84) Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg q.d.)/ Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.)/ Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.)6 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Sofosbuvir: AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18) Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25) GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht. Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)/ Atazanavir/Ritonavir (300 mg q.d./100 mg q.d.)/ Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 42% (↑ 37 bis ↑ 49) Velpatasvir: AUC: ↑ 142% (↑ 123 bis ↑ 164) Cmax: ↑ 55% (↑ 41 bis ↑ 71) Cmin: ↑ 301% (↑ 257 bis ↑ 350) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 39% (↑ 20 bis ↑ 61) Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 bis ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 bis ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 bis ↑ 48) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Sofosbuvir/Velpatasvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)/ Darunavir/Ritonavir (800 mg q.d./100 mg q.d.)/ Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 28% (↓ 34 bis ↓ 20) Cmax: ↓ 38% (↓ 46 bis ↓ 29) GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 24% (↓ 35 bis ↓ 11) Cmin: ↔ Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 bis ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 bis ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 bis ↑ 59) Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Sofosbuvir/Velpatasvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.)/ Lopinavir/Ritonavir (800 mg/200 mg q.d.)/ Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat (200 mg/300 mg q.d.) Sofosbuvir: AUC: ↓ 29% (↓ 36 bis ↓ 22) Cmax: ↓ 41% (↓ 51 bis ↓ 29) GS-3310075: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Velpatasvir: AUC: ↔ Cmax: ↓ 30% (↓ 41 bis ↓ 17) Cmin: ↑ 63% (↑ 43 bis ↑ 85) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 bis ↑ 57) Cmin: ↔ Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxilfumarat, Sofosbuvir/Velpatasvir und Lopinavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Verabreichung mit Sofosbuvir/Velpatasvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht bestätigt. Die Kombination sollte mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +
• -Ketoconazol (400 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Ketoconazol: AUC ↓ 24% Cmin ↓ 66% Cmax ↔
• -Fluconazol2 Itraconazol2 Posaconazol2 Voriconazol2 Rilpivirin: AUC ↑ 49% Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30%
• +Ketoconazol (400 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Fluconazol2 Itraconazol2 Posaconazol2 Voriconazol2 Ketoconazol: AUC ↓ 24% Cmin ↓ 66% Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↑ 49% Cmin ↑ 76% Cmax ↑ 30%
• -Rifabutin (300 mg q.d./ Rilpivirin (50 mg q.d.) Rilpivirin: AUC ↑ 16%* Cmin ↔ * Cmax ↑ 43%* * im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin alleine einmal täglich
• +Rifabutin (300 mg q.d./ Rilpivirin (50 mg q.d.) Rilpivirin: AUC ↑ 16%* Cmin ↔ * Cmax ↑ 43%* *im Vergleich zu 25 mg Rilpivirin alleine einmal täglich
• -Rifampicin (600 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Rifampicin: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin: AUC ↓ 9% Cmin ↔ nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69%
• -Rifampicin (600 mg q.d.)/Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d.) Rifampicin: AUC ↔ Cmax ↔ Tenofovir: AUC ↔ Cmax ↔
• +Rifampicin (600 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Rifampicin: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔ 25-Desacetyl-Rifampicin: AUC ↓ 9% Cmin nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↓ 80% Cmin ↓ 89% Cmax ↓ 69%
• +Rifampicin (600 mg q.d.)/ Tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg q.d.) Rifampicin: AUC ↔ Cmax ↔ Tenofovir: AUC ↔ Cmax ↔
• -Omeprazol (20 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Omeprazol: AUC ↓ 14% Cmin nicht untersucht Cmax ↓ 14%
• -Lansoprazol2 Rabeprazol2 Pantoprazol2 Esomeprazol2 Rilpivirin: AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40%
• +Omeprazol (20 mg q.d.)/ Rilpivirin1 Lansoprazol2 Rabeprazol2 Pantoprazol2 Esomeprazol2 Omeprazol: AUC ↓ 14% Cmin nicht untersucht Cmax ↓ 14% Rilpivirin: AUC ↓ 40% Cmin ↓ 33% Cmax ↓ 40%
• -Ethinylestradiol (0,035 mg q.d.)/Rilpivirin Norethindron (1 mg q.d.)/Rilpivirin Ethinylestradiol: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 17% Norethindron: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax↔ Rilpivirin: AUC ↔* Cmin↔* Cmax ↔* * gestützt auf historische Daten
• +Ethinylestradiol (0,035 mg q.d.)/Rilpivirin Norethindron (1 mg q.d.)/Rilpivirin Ethinylestradiol: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↑ 17% Norethindron: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔* Cmin ↔* Cmax ↔* *gestützt auf historische Daten
• -Atorvastatin/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Atorvastatin/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Sildenafil (50 mg als Einzeldosis)/Rilpivirin3 Sildenafil: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔
• -Vardenafil2 Tadalafil2 Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• -Sildenafil/ Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• +Sildenafil (50 mg als Einzeldosis)/Rilpivirin3 Vardenafil2 Tadalafil2 Sildenafil: AUC ↔ Cmin nicht untersucht Cmax ↔ Rilpivirin: AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔
• +Sildenafil/Tenofovirdisoproxilfumarat Interaktionen wurden nicht untersucht.
• -Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Eviplera bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1’000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.
• +Bisher liegen keine klinischen Erfahrungen mit der Anwendung von Eviplera bei Schwangeren vor. Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300 und 1'000 Schwangerschaftsausgängen) deuten jedoch nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat hin.
• -Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100) oder selten (≥1/10’000, <1/1’000).
• +Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die zumindest möglicherweise mit der Behandlung mit den Wirkstoffen von Eviplera in Zusammenhang stehen, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100) oder selten (≥1/10'000, <1/1'000).
• -Selten: Laktatazidose2
• +Selten: Laktatazidose
• -Gelegentlich: Pankreatitis2
• +Gelegentlich: Pankreatitis
• -Selten: Hepatosteatose2, Hepatitis
• +Selten: Hepatosteatose, Hepatitis
• -5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1’563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7’319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1’261).
• +5 Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung gemeldet. Weder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera, Emtricitabin oder Rilpivirin bei HIVinfizierten Erwachsenen oder Kindern, noch in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Tenofovirdisoproxilfumarat oder dem sogenannten Expanded Access Programm für Tenofovirdisoproxilfumarat wurde diese unerwünschte Wirkung jedoch beobachtet. Die Häufigkeitskategorie ist eine Schätzung anhand von statistischen Berechnungen, die auf der Gesamtzahl der Patienten basieren, die in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Emtricitabin (n = 1'563), in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien und im Rahmen des Expanded Access Programms mit Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 7'319) oder in randomisierten, kontrollierten klinischen Studien mit Eviplera oder allen Wirkstoffen von Eviplera behandelt wurden (n = 1'261).
• -Laktatazidose und schwere Hepatomegalie mit Steatose: Im Zusammenhang mit der Anwendung von Nukleosid-Analoga wurde über Laktatazidosen berichtet, die gewöhnlich mit einer Hepatosteatose einhergehen. Die Behandlung mit Nukleosid-Analoga muss bei Auftreten einer symptomatischen Hyperlaktatämie und metabolischer Azidose/Laktatazidose, bei progredienter Hepatomegalie oder bei rasch ansteigenden Aminotransferasewerten abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Lipide, Lipodystrophie und Stoffwechselstörungen: Die ART wurde mit Stoffwechselanomalien wie Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und Hyperlaktatämie in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Im Zusammenhang mit der ART kam es bei HIV-Patienten zu einer Umverteilung des Körperfetts (Lipodystrophie) einschliesslich des Verlustes von peripherem und fazialem subkutanem Fettgewebe, einer erhöhten Fetteinlagerung im intraabdominalen und viszeralen Bereich, einer Hypertrophie des Brustgewebes und einer dorsozervikalen Fettansammlung (Stiernacken) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglukosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2’510 bis 10’830 nM (920 bis 3’970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.
• +Rilpivirin zeigte Aktivität gegen Laborstämme von Wildtyp-HIV-1 in einer akut infizierten T-Zelllinie mit einem medianen EC50-Wert für HIV-1/IIIB von 0,73 nM (0,27 ng/ml). Obwohl Rilpivirin in vitro nur eine begrenzte Aktivität gegen HIV-2 mit EC50-Werten im Bereich von 2'510 bis 10'830 nM (920 bis 3'970 ng/ml) aufweist, wird aufgrund fehlender klinischer Daten die Behandlung einer HIV-2-Infektion mit Rilpivirinhydrochlorid nicht empfohlen.
• -In Zellkultur
• -Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution an der Reversen Transkriptase. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution an der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, die zu einer leicht verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin führt.
• -Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden. Bei den K65R-, M184V- und K65R+M184V-Substitutionen von HIV-1 bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin unbeeinträchtigt.
• +In Zellkultur:
• +Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung der M184V- oder M184I-Substitution an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung der K65R-Substitution an der Reversen Transkriptase. Ausserdem wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution an der HIV-1-Reversen Transkriptase selektiert, die zu einer leicht verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin führt. Es wurden keine weiteren Wege der Resistenzbildung gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir nachgewiesen. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir, Zalcitabin und Zidovudin. Die K65R-Substitution kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und führt zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Substitution zeigt, ist zu vermeiden. Bei den K65R-, M184V- und K65R+M184V-Substitutionen von HIV-1 bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Rilpivirin unbeeinträchtigt.
• -Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein höheres Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirin-Arm beobachtet (11,5% im Rilpivirin-Arm und 4,2% im Efavirenz-Arm), während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96 geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche, virologische Versagensraten beobachtet wurden (15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirin-Arm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenz-Arm). Von diesen virologischen Versagen nach Woche 48 traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100’000 Kopien/ml auf.
• +Für die Resistenzanalyse wurde eine weiter gefasste Definition von virologischem Versagen angewendet als bei der primären Analyse der Wirksamkeit. In der kumulativen gepoolten Resistenzanalyse zu Woche 96 für Patienten, die Rilpivirin in Kombination mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat erhalten hatten, wurde in den ersten 48 Wochen dieser Studien ein höheres Risiko für virologisches Versagen bei Patienten im Rilpivirin-Arm beobachtet (11,5% im Rilpivirin-Arm und 4,2% im Efavirenz-Arm), während in der Analyse von Woche 48 bis Woche 96 geringe, unter den Behandlungsarmen ähnliche, virologische Versagensraten beobachtet wurden (15 Patienten oder 2,7% im Rilpivirin-Arm und 14 Patienten oder 2,6% im Efavirenz-Arm). Von diesen virologischen Versagen nach Woche 48 traten 5/15 (Rilpivirin) und 5/14 (Efavirenz) bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml auf.
• -Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100’000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100’000 Kopien/ml (30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegenüber Rilpivirin entwickelt haben, hatten 4/7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100’000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100’000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs.
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
• +Im Rilpivirin-Arm traten bis Woche 96 bei weniger Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml Resistenz-assoziierte Substitutionen und/oder eine phänotypische Resistenz gegenüber Rilpivirin (7/288) auf, als bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml (30/262). Unter den Patienten, die eine Resistenz gegenüber Rilpivirin entwickelt haben, hatten 4/7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 28/30 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml eine Kreuzresistenz gegenüber anderen NNRTIs.
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten:
• - Bei Patienten mit phänotypischen Daten (n= 66) Bei Patienten mit einer Baseline Viruslast von ≤100’000 Kopien/ml (n= 22) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von >100’000 Kopien/ml (n= 44)
• + Bei Patienten mit phänotypischen Daten (n= 66) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml (n= 22) Bei Patienten mit einer Baseline- Viruslast von >100'000 Kopien/ml (n= 44)
• -Kreuzresistenz2 gegenüber Etravirin Efavirenz Nevirapin 28/31 27/31 13/31 3/4 3/4 1/4 25/27 24/27 12/27
• +Kreuzresistenz2 gegenüber
• +Etravirin 28/31 3/4 25/27
• +Efavirenz 27/31 3/4 24/27
• +Nevirapin 13/31 1/4 12/27
• -Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten
• +Bei virologisch supprimierten HIV-1infizierten Patienten:
• -Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) des QTcF-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt («timematched») nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steadystate) führte zu mittleren Cmax-Werten, die um etwa 2,6- bzw. 6,7fach höher lagen als der mittlere Cmax-Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich im Steadystate festgestellt wurde.
• +Die Untersuchung supratherapeutischer Rilpivirinhydrochlorid-Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich bei gesunden Erwachsenen ergab, dass die maximale mittlere Differenz (obere Grenze des 95%-Konfidenzintervalls) des QTcF-Intervalls zu einem bestimmten Zeitpunkt („timematched“) nach Korrektur zu den Ausgangswerten 10,7 (15,3) bzw. 23,3 (28,4) ms im Vergleich zu Placebo betrug. Die Verabreichung von Rilpivirinhydrochlorid in Dosen von 75 mg bzw. 300 mg einmal täglich (Steadystate) führte zu mittleren Cmax-Werten, die um etwa 2,6- bzw. 6,7fach höher lagen als der mittlere Cmax-Wert, der mit der empfohlenen Rilpivirinhydrochlorid-Dosis von 25 mg einmal täglich im Steadystate festgestellt wurde.
• -Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten aufgenommen (n= 1’368), die eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von ≥ 5’000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n= 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n= 682). In der Studie C209 (n= 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n= 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n= 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n= 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n= 68).
• +Der Nachweis der Wirksamkeit von Eviplera basiert auf der Analyse von 96-Wochen-Daten aus den beiden randomisierten, doppelblinden, kontrollierten Studien C209 und C215. Es wurden antiretroviral naive HIV-1infizierte Patienten aufgenommen (n = 1'368), die eine HIV-1-RNA-Plasmakonzentration von ≥5'000 Kopien/ml aufwiesen. Diese Patienten wurden gescreent auf Empfindlichkeit gegenüber N(t)RTI und auf das Fehlen spezifischer Resistenzmutationen im Zusammenhang mit NNRTI (resistance associated mutations, RAMs). Vom Design her waren die Studien mit Ausnahme der Basistherapie identisch. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten zusätzlich zur Basistherapie entweder einmal täglich Rilpivirinhydrochlorid 25 mg (n = 686) oder einmal täglich Efavirenz 600 mg (n = 682). In der Studie C209 (n = 690) umfasste die Basistherapie Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat. In der Studie C215 (n = 678) bestand die Basistherapie aus zwei vom Prüfarzt ausgewählten N(t)RTIs: Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (60%, n = 406) oder Lamivudin/Zidovudin (30%, n = 204) oder Abacavir plus Lamivudin (10%, n = 68).
• -≤100’000 89,6% (258/288) (86,1; 93,1) 84,8% (217/256) (80,4; 89,2) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255)
• ->100’000 76,7% (201/262) (71,6; 81,8) 80,3% (233/290) (75,8; 84,9) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)
• +≤100'000 89,6% (258/288) (86,1; 93,1) 84,8% (217/256) (80,4; 89,2) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255)
• +>100'000 76,7% (201/262) (71,6; 81,8) 80,3% (233/290) (75,8; 84,9) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)
• -≤100’000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255)
• ->100’000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291)
• +≤100'000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255)
• +>100'000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291)
• -c Es traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100’000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100’000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• -d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100’000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100’000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• +c Es traten 17 neue virologische Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (6 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 11 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• +d Es traten 10 neue Fälle von virologischem Versagen zwischen der primären Analyse zu Woche 48 und Woche 96 auf (3 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 Kopien/ml und 7 Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 Kopien/ml). Zudem gab es in der primären Analyse zu Woche 48 Reklassifizierungen, wobei die Reklassifizierung von «virologischem Versagen» zu «aus anderen Gründen als UW abgesetzt» am häufigsten vertreten ist.
• -Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 × 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 × 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
• +Zu Woche 96 betrug der mittlere Anstieg der CD4-Zellzahl gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten unter der Basistherapie mit Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat +226 x 106 Zellen/l im Rilpivirin-Arm und +222 x 106 Zellen/l im Efavirenz-Arm.
• - Rilpivirin + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 550 Efavirenz + Emtricitabin/ Tenofovirdisoproxilfumarat n= 546
• + Rilpivirin + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat n = 550 Efavirenz + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat n = 546
• -Virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten
• -Studie GS-US-264-0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n= 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n= 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n= 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 × 106 Zellen/l (Spanne 42-1’484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.
• +Virologisch supprimierte HIV-1infizierte Patienten:
• +Studie GS-US-264-0106: Die Wirksamkeit und Sicherheit einer Umstellung von einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs auf das Eviplera-STR wurden in einer randomisierten, offenen Studie mit virologisch supprimierten HIV-1infizierten Erwachsenen beurteilt. Die Patienten mussten entweder ihre erste oder ihre zweite antiretrovirale Therapie ohne anamnestisch bekanntes virologisches Versagen erhalten haben, durften weder aktuell noch in der Vergangenheit eine Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Eviplera gezeigt haben und mussten seit mindestens 6 Monaten vor dem Screening eine stabil supprimierte Viruslast aufweisen (HIV-1-RNA <50 Kopien/ml). Die Patienten wurden per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Eviplera bei Studienbeginn (Eviplera-Arm, n = 317) oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie über 24 Wochen zugeteilt (SBR-Arm, n = 159 [SBR = Stayed on Baseline Regimen]), bevor eine Umstellung auf eine Behandlung mit Eviplera für zusätzliche 24 Wochen erfolgte (Arm mit späterer Umstellung, n = 152). Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt (Spanne 19-73), 88% waren Männer, 77% waren Weisse, 17% waren Schwarze und 17% waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Die mittlere Baseline-CD4-Zellzahl betrug 584 × 106 Zellen/l (Spanne 42-1'484). Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat und/oder Lopinavir/Ritonavir im Rahmen der Ausgangstherapie.
• -Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%-Konfidenzintervall]: +3,8% [-1,6% bis 9,1 %]).
• +Die Umstellung auf Eviplera hat sich hinsichtlich der Aufrechterhaltung einer HIV-1-RNA <50 Kopien/ml im Vergleich zu Patienten, die die Behandlung mit einem Ritonavir-geboosterten Proteaseinhibitor in Kombination mit zwei NRTIs fortgeführt haben, als nicht unterlegen erwiesen (Behandlungsunterschied [95%-Konfidenzintervall]: +3,8% [-1,6% bis 9,1%]).
• -Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2’185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3’064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6’009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15’985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• -Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42’857 ng•h/ml (29%).
• +Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.
• +Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).
• -Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittleren (% CV) Cmax- und AUC0-∞-Werte von Tenofovir betrugen 223 ng/ml (34,8%) bzw. 2’050 ng•h/ml (50,8%) bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu 289 ng/ml (46,0%) bzw. 2’310 ng•h/ml (43,5%) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 305 ng/ml (24,8%) bzw. 2’740 ng•h/ml (44,0%) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• +Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 245 mg bei nicht-HIVinfizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung erforderlich. Die mittleren (% CV) Cmax- und AUC0-∞-Werte von Tenofovir betrugen 223 ng/ml (34,8%) bzw. 2'050 ng•h/ml (50,8%) bei Patienten mit normaler Leberfunktion im Vergleich zu 289 ng/ml (46,0%) bzw. 2'310 ng•h/ml (43,5%) bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung und 305 ng/ml (24,8%) bzw. 2'740 ng•h/ml (44,0%) bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung.
• -März 2016.
• +Juni 2017.