• -In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase III (C209 und C215) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6% unter Rilpivirin versus 7,6% unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9% unter Rilpivirin versus 2,4% unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5% zu Woche 48 und 11,5% zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2% bzw. 5,1%. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von >100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin-/Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Tabellen 3 und 6).
• +In der gepoolten Analyse der Wirksamkeit der zwei klinischen Studien der Phase III (C209 und C215) über 96 Wochen wiesen Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml ein höheres Risiko für virologisches Versagen auf (17,6% unter Rilpivirin versus 7,6% unter Efavirenz) als Patienten mit einer Baseline-Viruslast von ≤100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml (5,9% unter Rilpivirin versus 2,4% unter Efavirenz). Bei Patienten unter Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Rilpivirin betrug die Rate des virologischen Versagens 9,5% zu Woche 48 und 11,5% zu Woche 96, im Behandlungsarm Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + Efavirenz lag sie bei 4,2% bzw. 5,1%. In der Analyse von Woche 48 und Woche 96 war der Unterschied in der Rate neuen virologischen Versagens zwischen dem Rilpivirin- und dem Efavirenz-Arm statistisch nicht signifikant. Bei Patienten mit einer Baseline-Viruslast von > 100'000 HIV-1-RNA-Kopien/ml, bei denen ein virologisches Versagen auftrat, war die Rate der therapiebedingten Resistenz gegen die Klasse der nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) höher. Im Vergleich entwickelten mehr Patienten mit virologischem Versagen unter Rilpivirin eine Lamivudin-/Emtricitabin-assoziierte Resistenz als Patienten mit virologischem Versagen unter Efavirenz, unabhängig von der Baseline-Viruslast (siehe „Eigenschaften/Wirkungen“, Tabellen 3 und 6).
• -In supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe «Interaktionen», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsadede-Pointes-Tachykardien sollte mit Vorsicht erfolgen.
• +In supratherapeutischen Dosen (75 mg und 300 mg einmal täglich) war Rilpivirin im Elektrokardiogramm mit einer Verlängerung des QTc-Intervalls assoziiert (siehe „Interaktionen“, «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Gabe von Rilpivirin in der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich ist nicht mit einem klinisch relevanten Effekt auf die QTc-Zeit assoziiert. Die gleichzeitige Anwendung von Eviplera mit Arzneimitteln mit bekanntem Risiko für Torsadede-Pointes-Tachykardien sollte mit Vorsicht erfolgen.
• -Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• +Eviplera wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
• -Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf <50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Eviplera eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss die Therapie mit Eviplera unterbrochen werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von <50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• +Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Eviplera erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollte auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxilfumarat» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Eviplera eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss die Therapie mit Eviplera unterbrochen werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Eviplera erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Eviplera abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Emtricitabin, Rilpivirinhydrochlorid und Tenofovirdisoproxilfumarat auch als Monopräparate zur Verfügung.
• -Knochen-Effekte
• +Wirkung auf die Knochen
• +Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxilfumarat induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Tenofovirdisoproxilfumarat kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.
• -In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen eine leichte Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Die Reduktion der Knochenmineraldichte in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe signifikant grösser. Die Abnahme der Knochenmineraldichte der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. Es bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien in Woche 144.
• -Knochenanomalien (selten als Mitursache bei Frakturen) können mit einer proximalen renalen Tubulopathie assoziiert sein (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Verdacht auf Knochenanomalien sollte ein Spezialist konsultiert werden.
• +In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxilfumarat mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxilfumarat behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko oder kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.
• +In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxilfumarat im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxilfumarat assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxilfumarat auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.
• +Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, Karzinogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Rilpivirin/Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet.
• -Karzinogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches karzinogenes Potenzial. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Karzinogenität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Emtricitabin keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• +Basierend auf den Studien zur Sicherheitspharmakologie, Arzneimitteldisposition, Genotoxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Rilpivirin/Rilpivirinhydrochlorid keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Bei Nagern wurde Lebertoxizität mit Leberenzyminduktion beobachtet. Bei Hunden wurden cholestaseähnliche Effekte beobachtet.
• +Kanzerogenitätsstudien mit Rilpivirin an Mäusen und Ratten zeigten ein für diese Spezies spezifisches karzinogenes Potenzial. Dies wurde als nicht relevant für den Menschen eingestuft.
• +Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Kanzerogenität und der Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität lassen die nichtklinischen Daten zu Tenofovirdisoproxilfumarat keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
• -Januar 2021
• +April 2021