• -Die empfohlene Dosis von Calobalin Sandoz ist eine Kapsel zu 60 mg zu jeder Hauptmahlzeit (unmittelbar vor, während oder bis zu einer Stunde nach dem Essen). Falls eine Mahlzeit nicht eingenommen wird oder kein Fett enthält, sollte auf die jeweilige Einnahme verzichtet werden.
• +Die empfohlene Dosis von Calobalin Sandoz ist eine Kapsel zu 60 mg zu jeder Hauptmahlzeit (unmittelbar vor, während oder bis zu einer Stunde nach dem Essen). Falls eine Mahlzeit nicht eingenommen wird oder kein Fett enthält, sollte auf die jeweilige Einnahme von Calobalin Sandoz verzichtet werden.
• -Während der Einnahme von Calobalin Sandoz sollte der Patient eine ernährungsphysiologische ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sich nehmen, deren Kalorienanteil ca. aus 30% Fett (z.B. bei einer Diät mit 2’000 kcal/Tag entspricht dies etwa <67 g Fett) bestehen sollte, einhalten. Die Nahrung sollte reichlich Früchte und Gemüse enthalten. Die tägliche Aufnahme von Fett, Kohlenhydraten und Eiweiss sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden.
• +Während der Einnahme von Calobalin Sandoz sollte der Patient eine ernährungsphysiologische ausgewogene, leicht hypokalorische Kost zu sich nehmen, deren Kalorienanteil ca. aus 30% Fett (z.B. bei einer Diät mit 2'000 kcal/Tag entspricht dies etwa <67 g Fett) bestehen sollte, einhalten. Die Nahrung sollte reichlich Früchte und Gemüse enthalten. Die tägliche Aufnahme von Fett, Kohlenhydraten und Eiweiss sollte auf drei Hauptmahlzeiten verteilt werden.
• -Calobalin Sandoz ist kontraindiziert:
• -bei Patienten mit chronischem Malabsorptionssyndrom,
• -bei Patienten mit Cholestase,
• -bei Patienten, die gleichzeitig mit Cyclosporin behandelt werden (siehe Kapitel «Interaktionen»),
• -bei Patienten, die schwanger sind,
• -während der Stillzeit und
• -bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss «Zusammensetzung».
• +Calobalin Sandoz ist bei Patienten mit chronischem Malabsorptionssyndrom, bei Patienten mit Cholestase, während der Stillzeit und bei Patienten mit Überempfindlichkeit gegen Orlistat oder einen der anderen Bestandteile der Kapsel gemäss Zusammensetzung kontraindiziert.
• -Die Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens gastrointestinaler Nebenwirkungen informiert werden sowie darüber, wie man diese am besten beherrscht, wie z.B. durch Beachtung der Nahrungszusammensetzung, insbesondere des prozentualen Fettanteils. Die Aufnahme von fettarmer Nahrung senkt die Wahrscheinlichkeit gastro-intestinaler Nebenwirkungen. Dies kann die Patienten dabei unterstützen, die Fettaufnahme zu beobachten und zu regulieren.
• -Den Patienten sollte empfohlen werden, sich an die Ernährungsempfehlungen zu halten (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»). Die Einnahme von Orlistat mit einer fettreichen Mahlzeit kann die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöhen (siehe Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»). Die tägliche Aufnahme von Fett sollte auf 3 Hauptmahlzeiten verteilt werden.
• -Die Behandlung mit Orlistat kann potentiell die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) beeinträchtigen. Aus diesem Grund sollte vor dem Schlafen gehen ein ergänzendes Multivitaminpräparat eingenommen werden.
• -Aufgrund der Verbesserung der glykämischen Kontrolle muss unter Umständen die Dosis der oralen Antidiabetika oder des Insulins angepasst werden.
• +Bei der gleichzeitigen Gabe von Orlistat und Cyclosporin A wurde eine Reduktion des Cyclosporin A-Plasmaspiegels beobachtet. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Calobalin Sandoz und Cyclosporin ist daher eine engmaschigere Kontrolle des Cyclosporin A-Spiegels als üblich erforderlich. Zwischen der Einnahme von beiden Arzneimitteln wird eine Frist von 3 Stunden empfohlen (siehe «Interaktionen»).
• +Erkrankungen der Niere
• +Patienten mit einer Nierenerkrankung sollten vor Beginn einer Therapie mit Calobalin Sandoz einen Arzt bzw. eine Ärztin befragen, da die Einnahme von Orlistat in seltenen Fällen mit Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie verbunden sein kann.
• +Levothyroxin
• +Selten kann es zu Hypothyreoidismus und/oder einer verminderten Kontrolle des Hypothyreoidismus kommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen (siehe «Interaktionen»).
• +Antiretrovirale Medikamente
• +Besondere Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von antiretroviralen HIV Medikamenten und Calobalin Sandoz. Es gibt Fallberichte von verringerter Wirksamkeit von antiretroviralen HIV-Arzneimitteln bei gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat (siehe «Interaktionen»).
• +Die Patienten sollten über die Möglichkeit des Auftretens gastrointestinaler Nebenwirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») informiert werden sowie darüber, wie man diese am besten beherrscht, wie z.B. durch Beachtung der Nahrungszusammensetzung, insbesondere des prozentualen Fettanteils. Die Aufnahme von fettarmer Nahrung senkt die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen. Dies kann die Patienten dabei unterstützen, die Fettaufnahme zu beobachten und zu regulieren.
• +Patienten sollten angewiesen werden, sich an die Ernährungsempfehlungen zu halten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Einnahme von Orlistat mit einer fettreichen Mahlzeit (so entspricht z.B. die Aufnahme von 2000 kcal/Tag bei einem Fettanteil von >30% der Aufnahme von >67 g Fett) kann die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Nebenwirkungen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die tägliche Aufnahme von Fett sollte auf 3 Hauptmahlzeiten verteilt werden.
• +Diabetes
• -Patienten, die ein Antidiabetikum nehmen müssen, sollten vor Beginn der Therapie mit Calobalin Sandoz einen Arzt oder Apotheker konsultieren, da die Dosierung von Antidiabetika gegebenenfalls anzupassen ist.
• -Bei der gleichzeitigen Gabe von Orlistat und Cyclosporin A wurde eine Reduktion des Cyclosporin A-Plasmaspiegels beobachtet. Die gleichzeitige Anwendung von Calobalin Sandoz und Cyclosporin ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Patienten, die Antikoagulanzien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol einnehmen, sollten vor Beginn einer Therapie mit Calobalin Sandoz einen Arzt bzw. eine Ärztin oder einen Apotheker bzw. eine Apothekerin konsultieren (siehe Kapitel «Interaktionen»), weil die Dosierung des Antikoagulanz gegebenenfalls angepasst werden muss (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Patienten, die Amiodaron einnehmen, sollten vor Beginn einer Therapie mit Calobalin Sandoz einen Arzt oder Apotheker konsultieren (siehe Kapitel «Interaktionen»).
• -Patienten mit einer Nierenerkrankung sollten vor Beginn einer Therapie mit Calobalin Sandoz einen Arzt bzw. Ärztin befragen, da die Einnahme von Orlistat in seltenen Fällen mit Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie verbunden sein kann.
• -Patienten, die Symptome wie gelbliche Verfärbungen der Augen oder Haut, Juckreiz, dunkler Urin und Appetitlosigkeit entwickeln, sollten die Einnahme von Calobalin Sandoz beenden und einen Arzt bzw. eine Ärztin konsultieren. Es wurden in seltenen Fällen von Hepatitis im Zusammenhang mit der Einnahme von Orlistat berichtet.
• +Aufgrund der Verbesserung der glykämischen Kontrolle muss unter Umständen die Dosis der oralen Antidiabetika oder des Insulins angepasst werden.
• +Die Behandlung mit Orlistat kann potentiell die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E, K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die in klinischen Langzeitstudien bis zu 4 Jahren mit Orlistat behandelt worden waren, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie von Beta-Carotin im Normbereich. Zur Sicherstellung einer geeigneten Ernährungsweise sollten Patienten, die sich zur Gewichtskontrolle diätetisch ernähren, angewiesen werden, auf einen hohen Obst- und Gemüseanteil der Kost zu achten. Die Einnahme eines ergänzenden Multivitaminpräparates kann in Erwägung gezogen werden. Falls eine ergänzende Multivitamingabe empfohlen wird, sollte diese mindestens zwei Stunden nach Einnahme von Orlistat bzw. vor dem Schlafengehen erfolgen.
• +In einer Studie zur Ermittlung von Arzneimittel-Interaktionen wurde eine Abnahme der Cyclosporinkonzentration im Plasma beobachtet; eine solche Abnahme wurde auch von verschiedenen anderen Fällen gemeldet, in denen gleichzeitig Orlistat verabreicht worden war. Dies kann zu einer Verminderung der immunsuppressiven Wirkung führen. Aus diesem Grund wird eine Kombination nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Patienten, die mit Cyclosporin behandelt werden, müssen nach Beginn einer Therapie mit Orlistat sowie nach Absetzen von Orlistat engmaschiger überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Cyclosporinspiegel im Plasma sollte so lange überwacht werden, bis er sich stabilisiert hat.
• -In einer Studie zur Ermittlung von Arzneimittel-Interaktionen wurde eine Absenkung der Cyclosporin im Plasma beobachtet; eine solche Abnahme wurde auch von verschiedenen anderen Fällen gemeldet, in denen gleichzeitig Orlistat verabreicht worden war. Dies könnte zu einer Abnahme der immunsuppressiven Wirkung von Ciclosporin führen. Die gleichzeitige Anwendung von Calobalin Sandoz und Cyclosporin ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).
• -Orale Antikoagulanzien
• -Bei Verabreichung von oralen Antikoagulantien wie Phenprocoumon und Acenocoumarol in Kombination mit Orlistat (in hoher Dosierung oder als Langzeitbehandlung) sollten die INR-Werte (Quick-Werte) überwacht werden.
• -Eine gleichzeitige Anwendung von Calobalin Sandoz und Phenprocoumon und Acenocoumarol oder anderen Antikoagulantien sollte nur nach Rücksprache mit einem Arzt bzw. einer Ärztin oder einem Apotheker bzw. einer Apothekerin erfolgen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Fettlösliche Vitamine
• -Orlistat kann die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die in klinischen Studien bis zu 4 Jahren mit Orlistat behandelt worden waren, blieben die Konzentrationen der Vitamine A, D, E und K sowie von Beta-Carotin im Normbereich. Allerdings sollte den Patienten empfohlen werden, vor dem Schlafengehen ein ergänzendes Multivitaminpräparat einzunehmen, um eine ausreichende Vitaminaufnahme sicherzustellen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Amiodaron
• -Eine pharmakokinetische Studie, in der Amiodaron während einer Therapie mit Orlistat oral verabreicht wurde, zeigte eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Amiodaron und Desethylamiodaron um 25–30%. Aufgrund der komplexen Pharmakokinetik von Amiodaron sind die klinischen Auswirkungen in diesem Zusammenhang nicht klar. Die Auswirkungen einer Behandlungsaufnahme mit Orlistat bei Patienten mit stabiler Amiodaron-Therapie wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Amiodaron. Die gleichzeitige Anwendung von Calobalin Sandoz und Amiodaron sollte nur nach Absprache mit einem Arzt oder Apotheker erfolgen.
• -Keine Interaktionen
• -Es wurden keine Interaktionen beobachtet mit Amitriptylin, Atorvastatin, Biguaniden, Glibenclamid, Digoxin, Fibraten, Fluoxetin, Losartan, Furosemid, Captopril, Atenolol, Phenytoin, oralen Kontrazeptiva, Phentermin, Pravastatin, Nifedipin, Sibutramin oder Alkohol. Spezielle Studien zur Ermittlung von Arzneimittel-Interaktionen haben bestätigt, dass es mit diesen Substanzen zu keinen Wechselwirkungen kommt.
• +Orlistat kann die Resorption von fettlöslichen Vitaminen (A, D, E und K) beeinträchtigen. Bei den meisten Patienten, die bis zu vier Jahre lang im Rahmen von klinischen Studien mit Orlistat behandelt wurden, lagen die Werte der Vitamine A, D, E und K sowie von Beta-Carotin im normalen Bereich. Um eine genügende Vitaminversorgung sicherzustellen, sollte Patienten, die eine Diät befolgen, zu einer obst- und gemüsereichen Ernährung geraten und eventuell ein Multivitaminpräparat empfohlen werden. Wenn eine Multivitamin-Ergänzung angebracht ist, sollte diese mindestens zwei Stunden nach der Einnahme von Orlistat Sandoz oder vor dem Schlafengehen eingenommen werden.
• +Eine pharmakokinetische Studie, in der Amiodaron während einer Therapie mit Orlistat oral verabreicht wurde, zeigte eine Reduktion der systemischen Exposition gegenüber Amiodaron und Desethylamiodaron um 25–30%. Aufgrund der komplexen Pharmakokinetik von Amiodaron sind die klinischen Auswirkungen in diesem Zusammenhang nicht klar. Die Auswirkungen einer Behandlungsaufnahme mit Orlistat bei Patienten mit stabiler Amiodaron-Therapie wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer reduzierten therapeutischen Wirkung von Amiodaron. Bei Patienten, welche gleichzeitig eine Amiodaron-Therapie erhalten, ist eine verstärkte klinische Überwachung per EKG gerechtfertigt.
• +Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat und Antiepileptika wurden Krampfanfälle gemeldet. Ein Kausalzusammenhang ist nicht nachgewiesen worden, doch sollten solche Patienten hinsichtlich einer möglichen Änderung der Häufigkeit und/oder des Schweregrades der Krampfanfälle überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Es gibt einige Fallberichte zu verringerter Wirksamkeit von Benzodiazepinen die gleichzeitig mit der Einleitung einer Orlistat-Behandlung bei vorher gut eingestellten Patienten aufgetreten ist. Deswegen soll eine Behandlung mit Orlistat nur nach sorgfältiger Abwägung der möglichen Auswirkungen bei diesen Patienten eingeleitet werden.
• +Bei Verabreichung von Warfarin oder anderen Antikoagulantien in Kombination mit Orlistat (in hoher Dosierung oder als Langzeitbehandlung) sollten die Gerinnungsparameter, beispielsweise die INR-Werte (International Normalised Ratio bzw. Quick-Werte) überwacht werden.
• +Levothyroxin
• +Selten kann es zu Hypothyroidismus und/oder einer verminderten Kontrolle des Hypothyroidismus kommen. Der Mechanismus könnte, auch wenn dies nicht erwiesen ist, mit einer verminderten Resorption von Jodsalzen und/oder Levothyroxin zusammenhängen.
• +Antiretrovirale Medikamente
• +Besondere Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Einnahme von antiretroviralen HIV Medikamenten und Orlistat. Es gibt Fallberichte von verringerter Wirksamkeit von antiretroviralen HIV-Arzneimitteln bei gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
• +Es sind keine Wechselwirkungen beobachtet worden, die auf spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien mit folgenden Substanzen basieren: Amitriptylin, Atorvastatin, Biguanide, Digoxin, Fibrate, Fluoxetin, Losartan, Phenytoin, Phentermin, Pravastatin, Nifedipin Gastrointestinal Therapeutic System (GITS), Nifedipin Retard, Sibutramin oder Alkohol.
• +In speziellen Interaktionsstudien konnte keine Interaktion zwischen Orlistat und oralen Kontrazeptiva festgestellt werden. Zu beachten ist allerdings, dass die Wirksamkeit der oralen Kontrazeptiva durch die Orlistat-induzierten Stuhlunregelmässigkeiten beeinträchtigt werden kann. Eine zusätzliche kontrazeptive Methode sollte deshalb insbesondere beim Auftreten von Diarrhoe angewendet werden.
• -Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe Kapitel «Präklinische Daten»).
• -Calobalin Sandoz ist während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, ist Calobalin Sandoz während der Stillzeit kontraindiziert.
• +Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf Schwangerschaft, embryonale/fetale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schliessen (siehe «Präklinische Daten»).
• +Bei der Anwendung in der Schwangerschaft ist Vorsicht geboten.
• +Da nicht bekannt ist, ob Orlistat in die Muttermilch übertritt, soll Calobalin Sandoz nicht während der Stillzeit eingenommen werden.
• -Nebenwirkungen von Calobalin Sandoz sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und hängen mit der pharmakologischen Wirkung des Arzneimittels zusammen, da die Absorption von aufgenommenem Fett verhindert wird.
• -Die gastrointestinalen Nebenwirkungen wurden aus klinischen Studien mit Orlistat 60 mg über eine Dauer von 18 Monaten bis 2 Jahren ermittelt und waren im Allgemeinen leicht und vorübergehend. Sie traten in der Regel früh in der Behandlung (innerhalb der ersten 3 Monate) und bei den meisten Patienten nur einmal auf. Die Einnahme von fettarmer Nahrung senkt die Wahrscheinlichkeit gastrointestinaler Nebenwirkungen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1’000, <1/100), selten (≥1/10’000, <1/1’000) und sehr selten (<1/10’000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
• -Die Häufigkeit der bekannt gewordenen Nebenwirkungen, die nach der Markteinführung von Orlistat festgestellt wurden, ist nicht bekannt, da diese Ereignisse freiwillig von einer Population ungewisser Grösse berichtet wurden.
• -Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
• -Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
• -Nicht bekannt: Verringerung des Prothrombin und erhöhte INR (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).
• +Nebenwirkungen von Calobalin Sandoz sind hauptsächlich gastrointestinaler Natur und stehen in Zusammenhang mit den pharmakologischen Eigenschaften der Substanz, die die Absorption von aufgenommenem Fett hemmt. Als unerwünschte Wirkungen können Abgang öligen Sekrets (27%), Flatulenz mit Abgang von Stuhl (24%), Stuhldrang (22%), ölige oder fettige Fäzes (20%), vermehrte Defäkation (11%) sowie Incontinentia alvi (8%) auftreten. Je höher der Fettgehalt der Nahrung ist, desto häufiger treten diese unerwünschten Wirkungen auf. Weiter können Abdominalschmerzen (20,5%) und dünnflüssige Stühle (15,8%) auftreten.
• +Diese pharmakologischen Effekte waren in klinischen Studien in der Regel vorübergehend und führten nicht zu einem Abbruch der Therapie. Die gastrointestinalen Nebenwirkungen traten innerhalb der ersten drei Monate der Behandlung und bei den meisten Patienten nur als einmalige Episode auf. Nur bei 3% der Patienten konnten mehr als zwei Episoden einer der genannten Nebenwirkungen beobachtet werden.
• +Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeitsangaben zugrunde gelegt: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10 bis ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100 bis ≥1/1000), «selten» (<1/1000 bis ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann aus den vorliegenden Daten nicht bestimmt werden).
• -Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Pruritus, Rash, Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus und anaphylaktischer Schock.
• -Erkrankungen des Gastroingestinaltrakts
• -Sehr häufig: Ölige Flecken, Flatulenz mit Stuhlabgang, Stuhldrang, fettiger öliger Stuhl, Abgang öligen Sekrets.
• -Häufig: Unterbauchschmerzen, Stuhlinkontinenz, flüssige Stühle, vermehrter Stuhlgang.
• -Funktionsstörungen der Leber und der Galle
• -Nicht bekannt: Cholelithiasis. Hepatitis. Erhöhung der Transaminasen und der alkalischen Phosphatase.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Nicht bekannt: Bullöses Exanthem.
• +Häufig: Influenza.
• +Psychiatrische Erkrankungen
• +Häufig: Angstgefühl.
• +Erkrankungen des Nervensystems
• +Häufig: Kopfschmerzen.
• +Erkrankungen der Atemwege
• +Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Infektion der unteren Atemwege.
• +Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
• +Sehr häufig: Bauchschmerzen/-beschwerden (21%), Flatulenz (24%), flüssige und weiche Stühle (16%).
• +Häufig: unfreiwilliger Stuhlabgang, Enddarmschmerzen/-beschwerden, Zahnbeschwerden, Zahnfleischbeschwerden.
• +Selten: Nausea, Erbrechen.
• +Nicht bekannt: rektale Blutung, Cholelithiasis.
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• +Vereinzelt: Hepatitis (auch schwerwiegende Fälle), Erhöhung der Leber-Transaminasen und der alkalischen Phosphatase.
• +Erkrankungen der Haut
• +Selten: Hypersensitivitätsreaktionen: Pruritus, Rash, Urtikaria, Angioödem, Bronchospasmus und Anaphylaxie.
• +Sehr selten: Bullöses Exanthem.
• +Erkrankungen der Nieren und Harnwege
• +Häufig: Harnwegsinfektion.
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane
• +Häufig: Unregelmässigkeiten der Menstruation.
• +Allgemeine Erkrankungen
• +Häufig: Abgeschlagenheit.
• +Spezifische therapiebedingte Nebenwirkungen, die bei adipösen Patienten mit Typ-2-Diabetes beobachtet wurden, waren: Hypoglykämie (sehr häufig) sowie aufgetriebener Bauch (häufig) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das allgemeine Muster der aufgetretenen Nebenwirkungen war in einer 4-jährigen klinischen Studie demjenigen aus den 1- bis 2-jährigen Studien ähnlich. Gastrointestinale Nebenwirkungen traten dabei insgesamt am häufigsten im 1. Jahr auf und nahmen im Verlauf der 4 Jahre jährlich ab.
• +Erfahrungen nach der Markteinführung
• +Nach der Markteinführung gab es bei Patienten, die gleichzeitig mit Orlistat und Antikoagulantien behandelt wurden, Meldungen bezüglich vermindertem Prothrombin, erhöhten INR-Werten und aus dem Gleichgewicht geratener Behandlung mit Antikoagulantien mit Änderung der hämostatischen Parameter (siehe «Interaktionen»).
• +Es wurden Einzelfälle einer schweren Leberschädigung gemeldet. Einige davon erforderten eine Lebertransplantation oder verliefen tödlich.
• +Bei Patienten unter gleichzeitiger Behandlung mit Orlistat und Antiepileptika wurden Krampfanfälle gemeldet (siehe «Interaktionen»).
• +Es wurden Fälle von Hyperoxalurie und Oxalat-Nephropathie gemeldet.
• -Im Falle einer Überdosierung sollte ärztliche Hilfe in Anspruch genommen werden.
• -Aus klinischen Studien wurde abgeschätzt, dass Orlistat dreimal täglich eingenommen die Absorption von ungefähr 25% des Nahrungsfetts blockiert.
• +Die Wirkung von Calobalin Sandoz führt 24−48 Stunden nach der Einnahme zu einer Zunahme der fäkalen Fettausscheidung. Nach Unterbrechung der Therapie kehrt die fäkale Fettausscheidung üblicherweise innerhalb von 48−72 Stunden auf die vor Behandlungsbeginn bestehenden Werte zurück.
• -Drei klinische Studien belegen die Wirksamkeit von dreimal täglich eingenommenem Orlistat in Kombination mit einer hypokalorischen Ernährung. Dabei handelte es sich um doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit Parallelgruppendesign an Erwachsenen mit einem BMI ≥28 kg/m² (Studien 1 und 2) oder BMI 25–28 kg/m² (Studie 3). Die Behandlungsdauer in den Studien 1 und 2 betrug 2 Jahre. Das erste Behandlungsjahr war darauf ausgelegt, den Gewichtsverlust zu ermitteln. In den Studien 1 und 2 gab es eine 4-wöchige Lead-in-Periode mit kalorienreduzierter Ernährung. Die Behandlungsdauer in Studie 3 betrug 16 Wochen, wobei es keine Lead-in-Periode gab. Der primäre Parameter in allen drei Studien war die Veränderung des Körpergewichts gegenüber dem Ausgangswert zu Beginn der Studie. Hierzu wurde die Gewichtsveränderung während des Studienverlaufes, sowie der prozentuale Anteil der Patienten, die ≥5% oder ≥10% ihres Ausgangs-Körpergewichts verloren hatten, beurteilt.
• -Die Analysen der Studien zeigten, dass es nach einer Behandlung von 6 Monaten (Studien 1 und 2) beziehungsweise 4 Monaten (Studie 3) statistisch signifikante Unterschiede im Gewichtsverlust zwischen den Placebo- und Orlistatgruppen gab.
• -Bei den mit Orlistat behandelten Patienten wurde eine signifikante Gewichtsabnahme erstmals nach zweiwöchiger Behandlung beobachtet. Der Unterschied zwischen Orlistat und Placebo nach 2 Wochen war in allen drei Studien statistisch signifikant.
• -Die Studien 1 und 2 zeigen nach einer 6-monatigen Behandlung mit dreimal täglich 60 mg Orlistat eine statistisch signifikante und konsistente Gewichtsabnahme von ungefähr 5% bezogen auf das Ausgangs-Körpergewicht. Eine Gewichtsabnahme von ca. 5% konnte auch in Studie 3 nach 4-monatiger Behandlung mit Orlistat bei Patienten mit einem BMI von 25–28 kg/m² verzeichnet werden.
• -Die Ergebnisse der Studien zeigen, dass in Verbindung mit einer Diät für jede Reduktion des Körpergewichts um 1 kg in der Placebogruppe eine um ungefähr 0,5 kg grössere Gewichtsabnahme in den Orlistatgruppen einherging. Dies entspricht einer um relativ 50% grösseren Gewichtsabnahme in der Orlistatgruppe.
• -Zudem konnte in den Studien 1 und 2 gezeigt werden, dass nach 6 Monaten unter Orlistat im Vergleich zu Placebo signifikant mehr Patienten ≥5% oder ≥10% ihres Körpergewichtes verloren hatten. 47% der Patienten, die Orlistat einnahmen, konnten eine Gewichtsabnahme von ≥5% verzeichnen (Placebo 26%).
• -Zusätzlich zum Gewichtsverlust bewirkte Orlistat weitere wichtige gesundheitliche Vorteile wie die Reduktion des Taillenumfangs, des Gesamtcholesterins, sowie des «Low Density Lipoprotein»-(LDL)-Cholesterins. Nach 6-monatiger Behandlung mit Orlistat war das durchschnittliche Gesamtcholesterin um 2,4% niedriger, während das durchschnittliche LDL-Cholesterin um 3,5% niedriger war.
• -Ausserdem verringerte sich nach 6 Monaten der mittlere Taillenumfang um 4,5 cm; nach 1-jähriger Behandlung stieg die Reduktion des mittleren Taillenumfanges auf 5,2 cm an. Sämtliche Vergleiche waren statistisch signifikant gegenüber Placebo.
• +Die gesammelten Daten aus fünf 2-Jahresstudien zeigten, dass nach einjähriger Behandlung mit 120 mg Orlistat, in Verbindung mit einer hypokalorischen Ernährung, 20% der Patienten 10% oder mehr ihres Körpergewichtes verloren haben, im Vergleich zu 8% der mit Placebo behandelten Patienten. Nach einer einjährigen Behandlungsdauer wurde eine durchschnittliche Gewichtsabnahme von 8,9% (8,8 kg) erreicht. Die entsprechenden Werte in der Placebogruppe waren 5,6% (5,5 kg).
• +Nach 2 Jahren wurde unter Orlistat eine Gewichtsreduktion von 6,7% (6,6 kg) gegenüber 3,7% (3,6 kg) unter Placebo erreicht.
• +Daten aus einer 4-jährigen klinischen Studie, in welcher Orlistat in Kombination mit einer Reduktionsdiät (2000 statt 2700 kcal) und einem körperlichen Trainingsprogramm verabreicht wurde, zeigten, dass es im Vergleich zur Kontrollgruppe mit nur diätetisch/physikalischen Massnahmen zu einer signifikant höheren Gewichtsreduktion kam. Im Durchschnitt betrug der Unterschied bei der Gewichtsabnahme zwischen den beiden Gruppen 4,4 kg nach einem Jahr und 2,7 kg nach 4 Jahren. Nach 4 Jahren waren es 21% der mit Orlistat behandelten Patienten im Vergleich zu 10% der Patienten aus der Placebo-Gruppe, die ≥10% ihres Körpergewichts verloren hatten. Auch konnte die Zahl der Ereignisse in Bezug auf die Entwicklung eines Typ-2-Diabetes reduziert werden. Zusätzlich kam es zu einer Senkung des Gesamtcholesterins (ohne Beeinflussung der LDL/HDL Ratio), des Blutdrucks, des Hüftumfangs und des viszeralen Fettgewebes, verglichen mit Placebo. Die Frage, ob die beobachteten Unterschiede alleine auf den Gewichtsverlust zurückzuführen sind, oder ob zusätzliche Effekte von Orlistat dafür verantwortlich sind, wurde nicht untersucht.
• +Die gesammelten Daten aus vier 1-Jahresstudien und drei 6-Monatsstudien zeigen, dass bei übergewichtigen (BMI ≥28 kg/m2) oder adipösen (BMI ≥30 kg/m2) Typ-2-Diabetikern unter Orlistat 9% der Patienten auf die Behandlung ansprachen (10% Körpergewichtsverlust) im Vergleich zu 4% unter Placebo. Bei diesen Patienten betrug der mittlere Gewichtsverlust zwischen Orlistat und Placebo 2,4 kg. Alle Patienten erhielten während der gesamten Studiendauer neben ihrer üblichen antidiabetischen Behandlung zusätzlich eine leicht hypokalorische Diät. Der Gewichtsverlust bei diesen Patienten war begleitet von einer Senkung der Werte HbA1C, der Nüchternglukose und der postprandialen Glukose. Die Frage, ob die beobachteten Unterschiede zu Placebo allein auf den unterschiedlichen Gewichtsverlust zurückzuführen sind, oder ob zusätzliche Effekte von Orlistat dafür verantwortlich sind, wurde nicht untersucht.
• -Untersuchungen an normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass das Ausmass der Absorption von Orlistat und dessen Metaboliten minimal (≤3%) war. Plasmakonzentrationen von nicht metabolisiertem Orlistat waren 8 Stunden nach der oralen Einnahme von 360 mg Orlistat nicht messbar (<5 ng/ml).
• -Im Allgemeinen konnte bei therapeutischen Dosierungen nicht metabolisiertes Orlistat nur sporadisch und in sehr niedrigen Konzentrationen (unter 10 ng/ml oder 0,02 µmol) nachgewiesen werden, dies ist konstant mit der beobachteten minimalen Absorption.
• +Untersuchungen an normalgewichtigen und übergewichtigen Probanden haben gezeigt, dass das Ausmass der Absorption von Orlistat und dessen Metaboliten minimal (≤3%) war. Plasmakonzentrationen des intakten Orlistat waren acht Stunden nach der oralen Einnahme von Orlistat nicht messbar (unter 5 ng/ml).
• +Generell konnte Orlistat bei therapeutischer Dosierung nur sporadisch und in sehr niedrigen Konzentrationen (unter 10 ng/ml oder 0,02 µmol) im Plasma nachgewiesen werden, was mit einer vernachlässigbaren Resorption vereinbar ist.
• -Tierexperimentelle Daten legen nahe, dass Orlistat vor allem in der Darmwand metabolisiert wird.
• -In einer Studie mit adipösen Patienten, denen die minimal systemisch resorbierte Dosis verabreicht wurde, konnten 2 Hauptmetaboliten, nämlich M1 (in Position 4 hydrolisierter Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der M-Formyl-Leucin-Gruppe) identifiziert werden, die annähernd 42% der Gesamtplasmakonzentration darstellen.
• -M1 und M3 haben einen offenen β-Lactonring und eine extrem schwache lipasehemmende Aktivität (1’000fach bzw. 2’500fach schwächer als Orlistat). In Anbetracht der geringen inhibitorischen Wirkung und der niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durchschnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metabolite als pharmakologisch unwirksam betrachtet.
• +Tierexperimentelle Daten lassen den Schluss zu, dass Orlistat vor allem in der Darmwand metabolisiert wird.
• +Eine Untersuchung der Minutenfraktionen der absorbierten Substanz bei adipösen Patienten zeigte, dass 2 Hauptmetabolite, M1 (hydrolysierter 4er-Lactonring) und M3 (M1 nach Abspaltung der N-Formyl-Leucin-Gruppe) für 42% der Gesamtplasmakonzentration verantwortlich sind.
• +M1 und M3 haben einen offenen β-Lactonring und eine extrem schwache lipasehemmende Aktivität (1'000fach bzw. 2'500fach schwächer als Orlistat). In Anbetracht der geringen inhibitorischen Wirkung und der niedrigen Plasmaspiegel bei therapeutischer Dosierung (durchschnittlich 26 ng/ml bzw. 108 ng/ml) werden diese Metabolite als pharmakologisch irrelevant betrachtet.
• -Untersuchungen bei normalgewichtigen und ��bergewichtigen Personen haben gezeigt, dass der nicht resorbierte Wirkstoff hauptsächlich über den Stuhl eliminiert wird.
• -Ungefähr 97% der verabreichten Dosis wurden mit dem Stuhl ausgeschieden, 83% davon als unverändertes Orlistat.
• -Die kumulative renale Ausscheidung von Orlistat und seiner Derivate betrug weniger als 2% der applizierten Dosis.
• -Der Zeitraum bis zur vollständigen Ausscheidung (fäkal und renal) betrug 3–5 Tage. Dies schien bei Normalgewichtigen und Übergewichtigen ähnlich zu sein. Orlistat, M1 und M3 werden biliär ausgeschieden.
• +Untersuchungen bei Normalgewichtigen und ��bergewichtigen haben gezeigt, dass die fäkale Ausscheidung des nicht resorbierten Arzneimittels der hauptsächliche Weg der Elimination war. Ungefähr 97% der verabreichten Dosis wurden mit dem Stuhl ausgeschieden, 83% davon als unverändertes Orlistat.
• +Die kumulative renale Ausscheidung der gesamten Orlistat-assoziierten Substanzen betrug weniger als 2% der applizierten Dosis.
• +Der Zeitraum bis zur vollständigen Ausscheidung (fäkal und renal) betrug 3–5 Tage. Die Ausscheidung von Orlistat schien bei Normalgewichtigen und Übergewichtigen ähnlich zu sein. Orlistat, M1 und M3 werden biliär ausgeschieden.
• -Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, karzinogenem Potential und Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahr für den Menschen erkennen.
• +Die präklinischen Daten lassen aufgrund herkömmlicher Studien über Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Verabreichung, Genotoxizität, karzinogenes Potential sowie Reproduktionstoxizität kein spezielles Risiko für Menschen erkennen.
• +In Reproduktionsstudien am Tier wurde keine teratogene Wirkung beobachtet.
• -Inkompatibilitäten
• -Nicht zutreffend.
• -Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• +Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
• -Das Arzneimittel in der Originalpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
• +In der Originalverpackung, bei Raumtemperatur (15–25 °C), vor Licht und Feuchtigkeit geschützt und ausser Reichweite von Kindern lagern.
• -Calobalin Sandoz Kaps 60 mg 42. (C)
• -Calobalin Sandoz Kaps 60 mg 84. (C)
• -Calobalin Sandoz Kaps 60 mg 126. (C)
• +Calobalin Sandoz 60 mg: Packungen zu 42, 84 und 126 Kapseln. (D)
• -Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch.
• -Domizil
• -Rotkreuz.
• +Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.
• -April 2011.
• +September 2017.