• -Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• +Bosulif ist indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom positiver chronisch myeloischer Leukämie (Ph+ CML) in der chronischen Phase, in der akzelerierten Phase sowie in der Blastenkrise, nach Vorbehandlung mit einem oder mehreren c-abl Tyrosinkinase-Inhibitoren und wenn eine Behandlung mit Imatinib, Nilotinib oder Dasatinib nicht in Frage kommt.
• -Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• +Bosulif soll peroral mit Nahrung und Wasser eingenommen werden. Eine Einnahme mit Grapefruitsaft sollte vermieden werden (siehe «Interaktionen»). Die Einnahme der Dosis sollte jeden Tag etwa zur selben Zeit erfolgen. Wenn eine Dosis vergessen wird (länger als 12 Stunden), sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die übliche verschriebene Dosis am folgenden Tag einnehmen.
• -Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0x109/l und/oder der Thromobozyten <50x109/l:
• +Bei Werten der neutrophilen Granulozyten <1.0x109/l und/oder der Thrombozyten <50x109/l:
• -·Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert zwei Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• +·Wiederbeginn der Gabe von Bosulif mit derselben Dosis, wenn innert 2 Wochen eine Erholung eintritt. Wenn Blutwerte für >2 Wochen niedrig bleiben, Dosis nach Erholung um 100 mg reduzieren und Therapie wieder beginnen.
• -Leberfunktionsstörung
• +Leberfunktionsstörung
• -Nierenfunktionsstörung
• +Nierenfunktionsstörung
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurde bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• +Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bosulif wurden bei Patienten unter 18 Jahren nicht untersucht.
• -Die Behandlung mit Bosulif kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.
• -Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
• -Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Studien mit Bosulif bei 1/1'611 (weniger als 0.1%) Patienten beobachtet. Dieser Befund trat in einer Brustkrebs-Studie mit Bosulif in Kombination mit Letrozol zu Tage.
• -Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Bosutinib kann zu Erhöhungen der Transaminasen im Serum (Alaninaminotransferase [ALT], Aspartataminotransferase [AST]) führen.
• +Erhöhungen der Transaminasen traten in den klinischen Studien bei Patienten mit CML oder Ph+ Leukämien im Allgemeinen innerhalb der ersten 3 Monate der Behandlung erstmalig auf.
• +Gleichzeitige Erhöhungen der ALT oder AST auf ≥3x des oberen Normalwertes und des Gesamt-Bilirubins auf >2x des oberen Normalwertes begleitet von Werten der alkalischen Phosphatase <2x des oberen Normalwertes wurden, ohne dass andere Ursachen infrage kamen, in den klinischen Krebsstudien mit Bosutinib bei 2/1'711 (0.1%) Patienten beobachtet.
• +Bei den Patienten sollten unter der Behandlung regelmässig die Transaminasen kontrolliert und falls erhöht eventuell die Behandlung vorübergehend unterbrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Auftreten von Diarrhö und Erbrechen sollten die Patienten nach dem üblichen Standard behandelt werden, inklusive antidiarrhöische Medikamente und/oder Flüssigkeitsersatz. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Auftreten einer Myelosuppression kann die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Von 1'272 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 4 Patienten (0.3%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 9 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
• +Von 1'372 Patienten, die in klinischen Studien mindestens 1 Dosis Bosutinib erhielten, trat bei 7 Patienten (0.5%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls (mehr als 500 ms) und bei 11 Patienten (0.8%) eine Verlängerung des QTcF-Intervalls gegenüber Baseline von mehr als 60 ms auf. Patienten mit unkontrollierten oder signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen, einschliesslich einer Verlängerung des QT-intervalls, waren aufgrund der Einschlusskriterien von diesen klinischen Studien ausgeschlossen.
• +Im Rahmen einer Studie mit Probanden mit beeinträchtigter Leberfunktion wurde eine steigende Häufigkeit der QTc-Verlängerung >450 ms mit abnehmender Leberfunktion beobachtet.
• +
• -Die Behandlung mit Bosulif kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.
• -Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosulif zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Die Behandlung mit Bosutinib kann eine Flüssigkeitsretention verursachen, einschliesslich Perikardergüssen, Pleuraergüssen, Lungenödemen und/oder peripheren Ödemen.
• +Die Patienten sollten nach den üblichen Behandlungsstandards überwacht und ggf. therapiert werden. Zusätzlich sollte die Therapie mit Bosutinib zeitweilig unterbrochen, die Dosis reduziert oder die Therapie abgebrochen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die mit Bosulif behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.
• -Bei 247 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 400 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 4.9 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 216 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 12 Monaten 11.1 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert.
• -Bei 214 Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die mindestens 3 Monate lang mit 500 mg einmal täglich behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 3 Monaten 5.1 ml/min/1.73 m². Bei 187 Patienten, die mindestens 12 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 12 Monaten 9.2 ml/min/1.73 m².
• -Bei 429 Patienten mit Ph+ Leukämien, die mindestens 3 Monate lang in der einarmigen Phase-I/II-Studie an Patienten mit CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 3 Monaten 5.29 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 167 Patienten, die mindestens 48 Monate lang behandelt wurden, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 48 Monaten 10.51 ml/min/1.73 m2 gegenüber dem Ausgangswert. Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosulif die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
• +Bei Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden, wurde eine mit der Zeit zunehmende Verminderung der berechneten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet.
• +Die Behandlung von CML-Patienten mit Bosutinib kann zu einer klinisch signifikanten Verminderung der Nierenfunktion führen. In klinischen Studien wurde bei Patienten im Verlauf der Behandlung mit Bosutinib eine Verminderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) beobachtet. Bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der CP, die 400 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 11.1 ml/min/1.73 m2 und nach 5 Jahren 14.1 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor unbehandelten CML-Patienten, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.0 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 16.6 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei zuvor behandelten Patienten in der CP und im fortgeschrittenen Stadium, die 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR nach 1 Jahr 7.6 ml/min/1.73 m2, nach 5 Jahren 12.3 ml/min/1.73 m2 und nach 10 Jahren 15.9 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung. Bei Patienten mit Ph+ CML, die vorgängig mit mindestens einem TKI behandelt worden waren und 500 mg erhielten, betrug die mediane Verminderung der eGFR gegenüber dem Ausgangswert nach 1 Jahr 9.2 ml/min/1.73 m2 und nach 4 Jahren 14.5 ml/min/1.73 m2 für Patienten in Behandlung.
• +Es ist wichtig, dass bei Behandlungsbeginn und während der Therapie mit Bosutinib die Nierenfunktion der Patienten überwacht wird. Erhöhte Wachsamkeit ist bei Patienten mit vorbestehenden Nierenfunktionsstörungen oder Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung angebracht. Bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• -Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis B Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie Breakpoint Cluster Region-Abelson (BCR-ABL)-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. In einigen Fällen führte diese zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• -Bosulif ist ein Substrat von CYP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosulif mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.
• +Bosutinib ist ein Substrat von CYP3A4. Daher kann es bei Koadministration von Bosulif mit anderen Arzneimitteln, die CYP3A4 inhibieren oder induzieren zu Interaktionen kommen.
• -P-gp Substrate
• -In einer Studie mit 27 gesunden Probanden, wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• +P-gp-Substrate
• +In einer Studie mit 27 gesunden Probanden wurde eine Einzeldosis 500 mg Bosutinib zusammen mit einer Einzeldosis 150 mg Dabigatranetexilat Mesylat (einem P-Glykoprotein [P-gp]-Substrat) verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Dabigatranetexilat Mesylat nach Nahrungsaufnahme führte Bosutinib zu keiner Erhöhung der Cmax oder AUC von Dabigatran. Die Studienresultate indizieren, dass Bosutinib kein klinischer P-gp Inhibitor ist.
• -In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4 Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• +In einer Studie an 24 gesunden Probanden wurden fünf tägliche Dosen von Ketoconazol 400 mg (einem starken CYP3A4-Inhibitor) zusammen mit einer Einzeldosis Bosutinib 100 mg verabreicht. Im Vergleich zur alleinigen Gabe von Bosutinib im nüchternen Zustand führte Ketoconazol zu einer Erhöhung der Cmax von Bosutinib um das 5.2-Fache und der AUC um das 8.6-Fache.
• -Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratten-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• +Die Datenlage zur Anwendung von Bosulif bei schwangeren Frauen ist begrenzt. Es liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen vor. In Tierstudien konnte eine Reproduktionstoxizität und Entwicklungstoxizität (inklusive Teratogenität) gezeigt werden (siehe «Präklinische Daten»). Von Bosutinib herrührende Radioaktivität wurde in Ratten-Föten nachgewiesen. Bosulif ist nicht zur Anwendung in der Schwangerschaft oder bei gebärfähigen Frauen, die keine Verhütungsmittel benutzen, empfohlen. Gebärfähigen Frauen sollte geraten werden, während der Behandlung mit Bosutinib und mindestens 1 Monat nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütung anzuwenden. Wenn Bosulif in der Schwangerschaft angewendet wird oder wenn die Patientin während der Behandlung mit Bosulif schwanger wird, sollte die Patientin auf die potentielle Gefährdung des Fötus hingewiesen werden.
• -Frauen sollten während der Therapie mit Bosulif nicht stillen oder ihre Muttermilch Säuglingen und Kleinkindern verabreichen. Während es nicht bekannt ist, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, konnte in einer Tierstudie die Ausscheidung von Bosutinib-gekoppelter Radioaktivität in die Milch demonstriert werden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden kann ein potentielles Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.
• +Frauen sollten während der Therapie mit Bosulif nicht stillen oder ihre Muttermilch Säuglingen und Kleinkindern verabreichen. Während es nicht bekannt ist, ob Bosutinib und seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, konnte in einer Tierstudie die Ausscheidung von Bosutinib-gekoppelter Radioaktivität in die Milch demonstriert werden. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein potentielles Risiko für den Säugling nicht ausgeschlossen werden.
• -Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).
• +Auf Grundlage nichtklinischer Erkenntnisse wird davon ausgegangen, dass Bosutinib die Fortpflanzungsfunktion und die Fertilität beim Menschen beeinträchtigen kann (siehe «Präklinische Daten»).
• -Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Bosulif auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die unter der Therapie mit Bosulif Schwindel, Müdigkeit, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen entwickeln, die einen möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das sichere Bedienen von Maschinen haben können, sollten auf diese Aktivitäten verzichten, solange die unerwünschten Wirkungen anhalten.
• +Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Bosulif auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten, die unter der Therapie mit Bosulif Schwindel, Ermüdung, Sehstörungen oder andere unerwünschte Wirkungen entwickeln, die einen möglichen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das sichere Bedienen von Maschinen haben können, sollten auf diese Aktivitäten verzichten, solange die unerwünschten Wirkungen anhalten.
• +Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
• +
• -Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosulif berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1'521 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.
• -Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (74.6%); Übelkeit (44.3%), Erbrechen (35.5%), Bauchschmerzen (33.7%), Thrombozytopenie (30.2%), Ausschlag (29.6%), Müdigkeit (26.0%), ALT erhöht (23.6%) und Fieber (21%).
• -Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• +Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen basieren auf jenen, die in klinischen Studien mit Bosulif berichtet wurden. Die Studien basieren auf der Auswertung der Daten zu unerwünschten Ereignissen bei 1'621 Patienten mit neu diagnostizierter CP CML, CML mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber vorhergehenden Therapien sowie anderen Ph+ Leukämien und fortgeschrittenen soliden Tumoren, die mindestens eine Dosis Bosulif als Monotherapie erhalten hatten.
• +Unerwünschte Reaktionen jeglicher Toxizitätsgrade, die bei ≥20% der Patienten auftraten, waren: Diarrhö (76.7%); Übelkeit (44.7%), Erbrechen (35.9%), Ermüdung (35.7%), Bauchschmerzen (35.1%), Ausschlag (30.8%), Thrombozytopenie (30.0%), Anämie (27.0%), ALT erhöht (26.2%), Fieber (22.3%), AST erhöht (21.7%).
• +Liste der unerwünschten Wirkungen
• +Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht geschätzt werden).
• -Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (11.8%) (inklusive untere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen), Nasopharyngitis (11.2%).
• -Häufig: Influenza, Pneumonie (inklusive atypische Pneumonie), Bronchitis.
• +Sehr häufig: Atemwegsinfektionen (13.1%; umfasst die bevorzugten Begriffe [Preferred Terms, PTs] Atemwegsinfektionen, untere Atemwegsinfektionen, virale Atemwegsinfektionen, obere Atemwegsinfektionen, virale obere Atemwegsinfektionen), Nasopharyngitis (13.1%).
• +Häufig: Influenza (umfasst PTs Influenza, H1N1-Influenza), Pneumonie (umfasst PTs atypische Pneumonie, Pneumonie, Pneumonie durch Bakterien, Pneumonie durch Pilze, Pneumonie nekrotisierend, Pneumonie durch Streptokokken), Bronchitis.
• -Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.2%) (inklusive verringerter Blutplättchenzahl), Anämie (25.7%) (inklusive verringertem Hämoglobin), Neutropenie (13.1%) (inklusive verringerter Neutrophilenzahl).
• -Häufig: Leukopenie (inklusive verringerter Zahl weisser Blutkörperchen).
• +Sehr häufig: Thrombozytopenie (30.0%; umfasst PTs verringerte Blutplättchenzahl, Thrombozytopenie), Anämie (27.0%; umfasst die bevorzugten Begriffe Anämie, verringertes Hämoglobin, Erythrozytenzahl erniedrigt), Neutropenie (13.1%; umfasst PTs Neutropenie, verringerte Neutrophilenzahl).
• +Häufig: Leukopenie (umfasst PTs Leukopenie, verringerte Zahl weisser Blutkörperchen).
• -Gelegentlich: Arzneimittelüberempfindlichkeit, anaphylaktischer Schock.
• +Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.
• +Gelegentlich: anaphylaktischer Schock.
• -Sehr häufig: Verminderter Appetit (17.2%).
• -Häufig: Hypophosphatämie (inklusive «Phosphor im Blut erniedrigt»), Dehydration, Hyperkaliämie (inklusive «Kalium im Blut erhöht»).
• +Sehr häufig: Verminderter Appetit (17.0%).
• +Häufig: Hypophosphatämie (umfasst PTs Phosphor im Blut erniedrigt, Hypophosphatämie), Dehydration, Hyperkaliämie (umfasst die bevorzugten Begriffe Kalium im Blut erhöht, Hyperkaliämie).
• -Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.1%), Schwindel (10.1%).
• +Sehr häufig: Kopfschmerzen (19.8%), Schwindel (10.9%).
• -Häufig: Perikarderguss, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (inklusive Long-QT-Syndrom, Tachykardie ventrikulär).
• +Häufig: Perikarderguss, verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm (umfasst PTs verlängerte QT-Zeit im Elektrokardiogramm, Long-QT-Syndrom, Tachykardie ventrikulär).
• -Häufig: Hypertonie (inklusive erhöhtem Blutdruck, Blutdruck systolisch erhöht, essentieller Hypertonie, hypertensiver Krise).
• +Häufig: Hypertonie (umfasst PTs erhöhter Blutdruck, Blutdruck systolisch erhöht, essentielle Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise).
• -Sehr häufig: Dyspnoe (12.5%).
• -Häufig: Pleuraerguss.
• -Gelegentlich: Respiratorisches Versagen, pulmonale Hypertonie, akutes Lungenödem.
• +Sehr häufig: Dyspnoe (13.9%), Pleuraerguss.
• +Häufig: pulmonale Hypertonie (umfasst PTs pulmonale arterielle Hypertonie, Pulmonalarteriendruck erhöht, pulmonale Hypertonie), respiratorisches Versagen.
• +Gelegentlich: akutes Lungenödem (umfasst PTs akutes Lungenödem, Lungenödem).
• -Sehr häufig: Diarrhö (74.6%), Übelkeit (44.3%), Erbrechen (35.5%), Bauchschmerzen (33.7%) (inklusive Bauchbeschwerden, Schmerzen Unterbauch, Schmerzen Oberbauch, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).
• -Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (inklusive anale Blutung, Magenblutung, intestinale Blutung, untere Gastrointestinalblutung, rektale Blutung, obere Gastrointestinalblutung).
• -Gelegentlich: Pankreatitis akut.
• +Sehr häufig: Diarrhö (76.7%), Übelkeit (44.7%), Erbrechen (35.9%), Bauchschmerzen (35.1%; umfasst PTs Bauchschmerzen, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch, Bauchbeschwerden, Empfindlichkeit des Bauches, gastrointestinale Schmerzen).
• +Häufig: Gastritis, gastrointestinale Blutung (umfasst PTs anale Blutung, Magenblutung, gastrointestinale Blutung, intestinale Blutung, untere Gastrointestinalblutung, rektale Blutung, obere Gastrointestinalblutung), Pankreatitis (umfasst PTs Pankreatitis, Pankreatitis akut).
• -Sehr häufig: ALT erhöht (23.6%), AST erhöht (19.4%), Lipase erhöht (10.3%) (inklusive Hyperlipasämie).
• -Häufig: Amylase erhöht, Bilirubin im Blut erhöht (inklusive Hyperbilirubinämie), GGT erhöht, Leberfunktion anomal (inklusive Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht), Hepatotoxizität (inklusive Hepatitis, Hepatitis toxisch, Leberstörung).
• -Gelegentlich: Schädigung der Leber.
• -Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
• -Sehr häufig: Ausschlag (29.6%) (inklusive Ausschlag generalisiert, makulöser Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag papulös, Ausschlag mit Juckreiz).
• +Sehr häufig: ALT erhöht (26.2%; umfasst PTs ALT erhöht, ALT anomal), AST erhöht (21.7%), Lipase erhöht (13.3%) (umfasst PTs Hyperlipasämie, Lipase erhöht).
• +Häufig: Amylase erhöht (umfasst PTs Amylase erhöht, Hyperamylasämie), Bilirubin im Blut erhöht (umfasst PTs Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Hyperbilirubinämie), GGT erhöht, Leberfunktion anomal (umfasst PTs Leberenzym erhöht, Leberfunktion anomal, Leberfunktionstest anomal, Leberfunktionstest erhöht, Transaminasen erhöht), Hepatotoxizität (umfasst PTs Hepatitis, Hepatitis toxisch, Lebertoxizität, Leberstörung).
• +Gelegentlich: Schädigung der Leber (umfasst PTs induzierte Schädigung der Leber, hepatozelluläre Schädigung, Schädigung der Leber).
• +Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
• +Sehr häufig: Ausschlag (30.8%; umfasst PTs Ausschlag, Ausschlag makulo-papulös, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag papulös, makulöser Ausschlag).
• -Gelegentlich: Exfoliative Dermatitis, Arzneimittelexanthem, Erythema multiforme.
• +Gelegentlich: Medikamentenausschlag, Erythema multiforme, exfoliativer Hautausschlag.
• -Sehr häufig: Arthralgie (12.7%), Rückenschmerzen (10.9%).
• +Sehr häufig: Arthralgie (17.8%), Rückenschmerzen (12.8%).
• -Häufig: Erhöhtes Serum-Kreatinin, akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• +Sehr häufig: Kreatinin im Blut erhöht (10.2%).
• +Häufig: akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Niereninsuffizienz.
• -Sehr häufig: Müdigkeit (26.0%) (inklusive Unwohlsein), Fieber (21%), Ödeme (12.4%) (inklusive Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, periphere Ödeme), Asthenie (11.1%).
• -Häufig: Brustschmerzen (inklusive Brustbeschwerden), Schmerzen.
• -Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
• -In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Sehr häufig: Ermüdung (35.7%; umfasst PTs Unwohlsein, Asthenie, Ermüdung), Fieber (22.3%), Ödeme (16.8%; umfasst PTs Gesichtsödeme, lokalisierte Ödeme, Ödeme, Ödem peripher, generalisiertes Ödem, Periorbitalödem, Augenlidödem, Schwellung um die Augenhöhle, Schwellung peripher, Schwellung, Schwellung des Augenlids).
• +Häufig: Schmerzen, Brustschmerzen (umfasst PTs Brustbeschwerden, Brustschmerzen).
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
• +In in-vitro-Studien hemmt Bosutinib die Proliferation und reduziert das Überleben von etablierten CML-Zelllinien, Ph+ akute lymphoblastische Leukämie-Zelllinien sowie von Patienten stammenden primären primitiven CML-Zellen. In murinen myeloischen Zelllinien hemmte Bosutinib 16 von 18 exprimierten Imatinib-resistenten Formen von BCR-ABL. Die Behandlung mit Bosutinib reduzierte die Grösse von CML-Tumoren, die in Nacktmäusen wuchsen, und hemmte das Wachstum von murinen myeloischen Tumoren, die Imatinib-resistente Formen von BCR-ABL exprimierten.
• -Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP)
• +Neu diagnostizierte Ph+ CML in der chronischen Phase (CP) (Studie BFORE, B1871053)
• -Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten, die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten und das CCyR nach 12 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
• -Nach mindestens 12 Monaten Follow-up erhielten 78.0% der Patienten unter Bosutinib (N=268) und 73.2% der Patienten unter Imatinib (N=265) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
• -Nach mindestens 12 Monaten Follow-up hatten 0.7% der Patienten unter Bosutinib und 1.5% der Patienten unter Imatinib die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 5 Bosutinib- und 7 Imatinib-Patienten in der ITT-Population entwickelte sich die CML während der Behandlung zu einer CML in der AP oder BP. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 1.9% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 6.0% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Es gab keine Todesfälle während der Behandlung (bis zu 28 Tage nach der letzten Dosis innerhalb der Studie) in der Bosulif-Gruppe und 4 Todesfälle während der Behandlung, einschliesslich einer tödlichen Sepsis mit Behandlungsbezug in der Imatinib-Gruppe.
• -In der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%- Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel[CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0).
• -Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Analyse unreif. In der mITT-Population war die kumulative Inzidenz von Ereignissen im Bezug auf ereignisfreies Überleben (EFS) nach 48 Wochen im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm ähnlich (3.7% [95%-KI: 1.8, 6.7] vs. 6.4% [95%-KI: 3.7, 10.0]), und die Kaplan-Meier (K-M)-Schätzung für das Gesamtüberleben (OS) in Woche 48 betrug für den Bosutinib- und den Imatinib-Arm 99.6% (95%-KI: 97.0, 99.9) bzw. 97.9% (95%-KI: 95.0, 99.1).
• -Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib
• -In einer offenen, einarmigen Studie an Patienten mit CML (chronische Phase [CP], akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 546 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• -Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren: MCyR-Rate bei Patienten mit CP CML und einer Imatinib-Unverträglichkeit; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des MCyR bei Patienten mit CP CML; Zeit bis zum Erreichen und Dauer des CHR; MCyR-Rate bei Patienten mit dasatinib- oder nilotinib-resistenter CP CML bzw. mit einer Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib; Raten für OS und PFS nach 1 und 2 Jahren; Rate des CHR bei Patienten mit AP/BP CML; und OHR-Rate bei Patienten mit AP/BP CML. Molekulares Ansprechen war ein explorativer Endpunkt und wurde im internationalen Vergleich nicht ausgewertet.
• -Die mediane Behandlungsdauer mit Bosutinib betrug bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Therapie mit Imatinib 26 Monate, bei den Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und mindestens einem weiteren TKI 9 Monate, bei den Patienten mit AP CML 10 Monate sowie bei den Patienten mit BP CML 3 Monate.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, sind in Tabelle 2 zusammengefasst.
• -Tabelle 2: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Imatinib Behandlung
• - IM Resistenz (n=182) IM Unverträglichkeit (n=80)
• -Kumulativ
• -MCyR (95%-KI) 58.8% (51.3, 66.0) 61.3% (49.7, 71.9)
• -CCyR (95%-KI) 48.8% (40.9, 55.9) 52.5% (41.0, 63.8)
• -Nach 24 Wochen
• -MCyR (95%-KI) 35.7% (28.8, 43.1) 30.0% (20.3, 41.3)
• -CCyR (95%-KI) 24.2% (18.2, 31.1) 25.0% (16.0, 35.9)
• -
• +Primäres Ziel der Studie war der Vergleich des Anteils der Patienten der mITT-Population, die nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm im Vergleich zum Imatinib-Arm den primären Endpunkt eines guten molekularen Ansprechens (major molecular response, MMR) erreichten. Ein gutes molekulares Ansprechen wurde definiert als ≤0.1% BCR-ABL (entsprechend einer ≥3 Log-Reduktion von der standardisierten Baseline) mit mindestens 3'000 ABL-Transkripten laut Messung im Zentrallabor. Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das MMR nach 18 Monaten (72 Wochen), die Dauer des MMR, das komplette zytogenetische Ansprechen (complete cytogenetic response, CCyR) nach 12 Monaten, die Dauer des CCyR, das ereignisfreie Überleben (event free survival, EFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Ein komplettes zytogenetisches Ansprechen wurde definiert als das Fehlen von Ph+ Metaphasen in der Chromosomenbandenanalyse von ≥20 Metaphasen aus Knochenmarkaspirat bzw. MMR, falls eine geeignete zytogenetische Untersuchung nicht verfügbar war. Die p-Werte für andere Endpunkte als das MMR nach 12 Monaten, das CCyR nach 12 Monaten und das MMR nach 18 Monaten wurden nicht für multiple Vergleiche angepasst.
• +Nach mindestens 60 Monaten Follow-up erhielten 60.2% der Patienten in der mITT-Popluation unter Bosutinib (N=246) und 59.8% der Patienten unter Imatinib (N=239) nach wie vor die Erstlinienbehandlung.
• +Nach 60 Monaten Follow-up hatten 0.8% der Patienten unter Bosutinib und 1.7% der Patienten unter Imatinib in der mITT-Population die Behandlung aufgrund eines Krankheitsfortschreitens zu einer CML in der akzelerierten Phase oder Blastenkrise abgebrochen. Bei 6 (2.4%) Bosutinib- und 7 (2.9%) Imatinib-Patienten ging die CML in die AP oder BP über. Behandlungsabbrüche aufgrund eines suboptimalen Ansprechens oder Therapieversagens laut Beurteilung durch den Prüfarzt gab es bei 5.3% der Patienten in der mit Bosutinib behandelten Gruppe und bei 15.5% der Patienten in der mit Imatinib behandelten Gruppe. Während der Studie verstarben in der mITT-Population 12 (4.9%) Patienten, die Bosutinib erhielten, und 14 (5.8%) Patienten, die Imatinib erhielten. Es traten keine weiteren Transformationen in der ITT-Population auf. Im Bosutinib-Arm traten 2 weitere Todesfälle in der ITT-Population auf.
• +Zum Zeitpunkt der Primäranalyse in der mITT-Population war die MMR-Rate nach 12 Monaten (48 Wochen) im Bosutinib-Arm (47.2%, 95%-Konfidenzintervall [KI]: 40.9, 53.4) signifikant höher als im Imatinib-Arm (36.9%, 95%-KI: 30.8, 43.0), mit einem 1-seitigen p-Wert (Cochran-Mantel-Haenszel [CMH]-Test mit Stratifizierung nach Sokal-Score und geografischer Region bei der Randomisierung) von 0.0100. Das primäre Ziel wurde beim vorab festgelegten 1-seitigen 0.025-Alpha-Niveau erreicht. Der Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten ein CCyR erreicht hatten, war im Bosutinib-Arm signifikant höher als im Imatinib-Arm (77.2% [95%-KI: 72.0, 82.5] vs. 66.4% [95%-KI: 60.4, 72.4]), mit einem 1-seitigen p-Wert (CMH-Test adjustiert für Sokal-Score und geografische Region) von 0.0037 (bei vorab festgelegtem 1-seitigen Alpha-Niveau von 0.0125). Der explorative Endpunkt MMR-Rate in Monat 18 war im Bosutinib-Arm (56.9%, 95%-KI: 50.7, 63.1) höher als im Imatinib-Arm (47.7%, 95%-KI: 41.4, 54.0), OR 1.45 (95% CI: 1.02, 2.07).
• +Die Daten zu MMR nach 18 Monaten, EFS und OS waren zum Zeitpunkt der Primäranalyse unreif.
• +Nach 18 Monaten war die MMR-Rate in der mITT-Population im Bosutinib-Arm 61% (95%-KI: 54.9, 67.1) und im Imatinib-Arm 52.7% (95%-KI: 46.4, 59.0), OR 1.42 (95% CI: 0.99, 2.04).
• +Nach 60 Monaten war in der mITT-Population der Anteil an Patienten mit MMR im Bosutinib-Arm (74.0%, 95%-KI: 68.5, 79.5) höher als im Imatinib-Arm (65.6%, 95%-KI: 59.6, 71.6), OR 1.52 (95% CI: 1.02, 2.25).
• +Die kumulative Inzidenz von EFS-Ereignissen in der mITT-Population während der Behandlung betrug zum Zeitpunkt nach 60 Monaten 6.9% (95%-KI: 4.2, 10.5) im Bosutinib-Arm und 10.4% (95%-KI: 6.9, 14.6) im Imatinib-Arm (HR 0.64, 95%-KI: 0.4, 1.2).
• +Das nach Kaplan-Meier-Methode geschätzte OS zum Zeitpunkt nach 60 Monaten für Bosutinib- bzw. Imatinib-Patienten in der mITT-Population betrug 94.9% (95%-KI: 91.1, 97.0) bzw. 94.0% (95%-KI: 90.1, 96.4), (HR 0.80, 95%-KI: 0.4, 1.7).
• +Ph+ CML in der chronischen Phase (CP), akzelerierten Phase (AP) oder Blastenkrise (BP) mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib (Pivotalstudie B1871006, Verlängerungsstudie B1871040)
• +In einer offenen, einarmigen Studie (B1871006) an Patienten mit CML (chronische Phase [CP], akzelerierte Phase [AP] oder Blastenkrise [BP]) und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Imatinib oder gegenüber Imatinib und Dasatinib und/oder Nilotinib wurden 570 Patienten mit Bosutinib 500 mg behandelt.
• +Der primäre Endpunkt der Studie war die Bestimmung der MCyR-Rate in Woche 24 bei Patienten mit Imatinib-resistenter CP CML. Weitere Wirksamkeitsendpunkte waren die kumulativen zytogenetischen und molekularen Ansprechraten, die Zeit bis zum Eintreten und die Dauer zytogenetischer und molekularer Reaktionen, die Transformation zu AP/BP, das progressionsfreie Überleben und das OS für alle Kohorten. Bei Patienten mit AP und BP CML, die zuvor mit mindestens 1 TKI (Imatinib) behandelt wurden, waren zusätzliche Endpunkte kumulative hämatologische Reaktionen.
• +Patienten, die am Ende der Phase-1/2-Studie (B1871006) immer noch Bosutinib erhielten und laut Beurteilung durch den Prüfarzt einen Nutzen aus der Bosutinib-Behandlung zogen, sowie Patienten, welche die Bosutinib-Behandlung im Rahmen der Phase-1/2-Studie bereits abgebrochen hatten und in der langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben waren oder welche die Phase-1/2-Studie abgeschlossen hatten, kamen für die Aufnahme in die Verlängerungsstudie (B1871040) infrage. Jeder Patient blieb in der Verlängerungsstudie entweder in der Bosutinib-Gruppe oder in der Gruppe zur langfristigen Nachbeobachtung zum Überleben, bis der letzte Patient die 10-jährige Nachbeobachtungsdauer ab dem Datum der Verabreichung seiner ersten Bosutinib-Dosis im Rahmen der Phase-1/2-Studie erreicht hatte.
• +Wirksamkeitsendpunkte der Verlängerungsstudie waren die Dauer des zytogenetischen und molekularen Ansprechens, die Transformation in die AP oder BP, das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS).
• +Die Wirksamkeitsbewertungen schlossen Daten aus der abgeschlossenen Verlängerungsstudie ein.
• +Patienten mit CML in der CP
• +Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 9 Monate ) behandelt worden waren, sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der CP, die zuvor nur mit Imatinib (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 26 Monate) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Zum Zeitpunkt in Woche 24 erreichten 40.1% (95%-KI: 34.1%, 46.3%) der nur mit Imatinib vorbehandelten Patienten und 25.9% (95%-KI: 18.1%, 35.0%) der mit Imatinib und mindestens 1 zusätzlichen TKI vorbehandelten Patienten ein gutes zytogenetisches Ansprechen.
• +Patienten mit CML in der AP und BP
• +Die Langzeit-Wirksamkeitsergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der AP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 10 Monate [Bereich: 0.10 bis 156.15 Monate] sowie die Ergebnisse für Patienten mit Ph+ CML in der BP (mindestens 120 Monate Follow-up; mediane Behandlungsdauer: 2.8 Monate [Bereich: 0.03 bis 71.38 Monate]) sind in Tabelle 2 dargestellt.
• +Bis Woche 48 erreichten 56.9% (44.7, 68.6) der CML-Patienten in der AP und 28.3% (17.5%, 41.4%) der CML-Patienten in der BP ein hämatologisches Gesamtansprechen (OHR).
• +Tabelle 2: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei vorbehandelten Patienten mit CML in der chronischen und fortgeschrittenen Phase
• + Ph+ CML in der chronischen Phase, nur mit Imatinib vorbehandelt Ph+ CML in der chronischen Phase, mit Imatinib und Dasatinib oder Nilotinib vorbehandelt Akzelerierte Phase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt Blastenphase, mindestens mit Imatinib vorbehandelt
• +Kumulatives zytogenetisches Ansprechena n=262 n=112 n=72 n=54
• +MCyR, % (95%-KI) 59.9 (53.7, 65.9) 42.0 (32.7, 51.7) 40.3 (28.9, 52.5) 37.0 (24.3, 51.3)
• +CCyR, % (95%-KI) 49.6 (43.4, 55.8) 32.1 (23.6, 41.6) 30.6 (20.2, 42.5) 27.8 (16.5, 41.6)
• +Zeit bis zum MCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen 12.3 (4.0, 346.0) 12.3 (3.9, 550.6) 12.0 (3.9, 144.7) 8.2 (3.9, 25.1)
• +Dauer des MCyRb n=157 n=47 n=29 n=20
• +K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 70.7 (63.1, 78.3) 66.6 (51.5, 81.7) 40.8 (20.9, 60.7) 21.2 (0.1, 42.3)
• +K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 65.3 (56.6, 74.0) 55.3 (36.3, 74.4) 40.8 (20.9, 60.7) NE
• +Median, Wochen (95%-KI) NR NR 84.0 (24.0, NE) 29.1 (11.9, 38.3)
• +Zeit bis zum CCyR ausschliesslichb für Responder, Median (Bereich), Wochen 24.0 (7.7, 240.6) 24.0 (11.6, 216.0) 23.8 (4.1, 120.0) 8.4 (3.9, 25.1)
• +Dauer des CCyRb n=130 n=36 n=22 n=15
• +K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 69.7 (61.3, 78.2) 54.4 (36.7, 72.1) 40.0 (18.5, 61.5) 24.9 (0.9, 48.9)
• +K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 63.4 (54.0, 72.8) 40.8 (22.0, 59.6) 40.0 (18.5, 61.5) NE
• +Median, Wochen (95%-KI) NR 252.0 (24.0, NE) 72.0 (36.1, NE) 20.0 (9.1, 29.6)
• +Übergang in die AP/BPc n=284 n=119 n=79 NA
• +Übergang während der Behandlung, n 15 5 3
• +Progressionsfreies Überlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• +CumInc zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI)d 19.7 (15.6, 24.9) 24.4 (17.8, 33.4) 41.8 (32.2, 54.2) 67.2 (56.6, 79.7)
• +CumInc zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI)d 23.9 (19.5, 29.5) 26.9 (20.0, 36.2) 41.8 (32.2, 54.2) NE
• +Gesamtüberlebenc n=284 n=119 n=79 n=64
• +K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 5 Jahre, % (95%-KI) 83.5 (78.7, 88.3) 74.1 (64.8, 83.4) 58.5 (46.9, 70.2) 22.5 (7.1, 37.9)
• +K.-M.-Schätzung zum Zeitpunkt 10 Jahre, % (95%-KI) 71.5 (64.4, 78.7) 60.4 (47.2, 73.7) 50.7 (36.5, 65.0) 22.5 (7.1, 37.9)
• +Median, Monate (95% KI) NR NR NR 10.9, (8.7, 19.7)
• +Datum der Dateneinsicht: Phase-1/2-Studie: 02. Oktober 2015, Verlängerungsstudie: 02. September 2020. Kriterien für zytogenetisches Ansprechen: Gutes zytogenetisches Ansprechen beinhaltete komplettes (0% Ph+ Metaphasen im Knochenmark oder <1% positive Zellen aus Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]) oder partielles (1 bis 35%) zytogenetisches Ansprechen. Das zytogenetische Ansprechen basierte auf dem prozentualen Anteil an Ph+ Metaphasen unter ≥20 Metaphase-Zellen in jeder Knochenmarkprobe. Eine FISH-Analyse (≥200 Zellen) konnte für zytogenetische Beurteilungen nach der Eingangsuntersuchung angewendet werden, wenn ≥20 Metaphasen nicht verfügbar waren. In der Verlängerungsstudie wurde ein komplettes zytogenetisches Ansprechen aus dem MMR abgeleitet, wenn eine valide zytogenetische Beurteilung zu einem bestimmten Datum nicht verfügbar war. Abkürzungen: AP = Akzelerierte Phase; BP = Blastenkrise; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; CP = chronische Phase; CML = chronische myeloische Leukämie; K.-M. = Kaplan-Meier; n = Anzahl Patienten; NA = nicht zutreffend (not applicable); NR = im kürzesten Beobachtungszeitraum nicht erreicht (not reached); NE = nicht schätzbar (not estimable); KI = Konfidenzintervall; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CumInc = kumulative Inzidenz; BCR-ABL = Breakpoint Cluster Region-Abelson. a Beinhaltet Patienten (n) mit einer validen Beurteilung der Eingangsuntersuchung bezüglich des zytogenetischen Ansprechens und bezüglich des molekularen Ansprechens nur Patienten, die nicht aus China, Südafrika, Indien oder Russland kamen, da die Proben für die molekulare Beurteilung nicht aus diesen Ländern exportiert werden konnten. Diese Analysen liessen es zu, dass Patienten, die zur Eingangsuntersuchung ein Ansprechen zeigten und dieses Ansprechen nach der Eingangsuntersuchung aufrechterhielten, als Responder aufgenommen wurden. Beobachtungszeitraum mindestens (Zeit von der ersten Dosis des letzten Patienten bis zum Datum der Dateneinsicht) 120 Monate. b Beinhaltet Patienten (n), die ein Ansprechen erreichten oder aufrechterhielten. c Beinhaltet Patienten (n), die mindestens 1 Dosis Bosutinib erhalten hatten. d Kumulative Inzidenzanalyse mit Adjustierung für das konkurrierende Risiko eines Behandlungsabbruchs ohne Ereignis. e Nicht analysiert bei Gruppen mit begrenzter Anzahl von Patienten.
• +
• -Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR war für alle evaluierbaren Patienten nicht ermittelbar. Für Patienten, die auf Bosutinib ansprachen betrug die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR 12.3 Wochen (95%-KI: 12.1, 12.7) bzw. 23.7 Wochen (95%-KI: 12.3, 24.1).
• -Von den 284 Patienten mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib behandelt worden waren, kam es während der Behandlung mit Bosutinib bei 15 Patienten (5.3%; 95%-KI: 3.0, 8.6) zu einem bestätigten Übergang in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit CP CML, die vorgängig mit Imatinib und einem weiteren TKI behandelt worden waren, sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
• -Tabelle 3: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit CP CML und vorgängiger Behandlung mit Imatinib und einem weiteren TKI
• - IM+D Resistenz (n=36) IM+D Unverträglichkeit (n=45) IM+NI Resistenz (n=26)
• -Kumulativ
• -MCyR (95%-KI) 38.9% (23.1, 56.5) 42.2% (27.7, 57.9) 38.5% (20.2, 59.4)
• -CCyR (95%-KI) 22.2% (10.1, 39.2) 40.0% (25.7, 55.7) 30.8% (14.3, 51.8)
• -Nach 24 Wochen
• -MCyR (95%-KI) 30.6% (16.4, 48.1) 20.0% (9.6, 34.6) 26.9% (11.6, 47.8)
• -CCyR (95%-KI) 8.3% (1.8, 22.5) 17.8% (8.0, 32.1) 11.5% (2.5, 30.2)
• -
• -Die mediane Zeit bis zum MCyR und CCyR für alle beurteilbaren Patienten war nicht ermittelbar.
• -Die Resultate zur Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten (definiert als behandelte Patienten mit valider zytogenetischer Bewertung bei Therapiebeginn) mit akzelerierter Phase oder Blastenschub sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
• -Tabelle 4: Wirksamkeit bei beurteilbaren Patienten mit akzelerierter Phase oder Blastenkrise
• - AP Total (n=72) BP Total (n=60)
• -OHR
• -Kumulativ nach 48 Wochen (95%-KI) 56.9% (44.7%, 68.6%) 28.3% (17.5%, 41.4%)
• -MCyR Kumulativ (95%-KI) 40.3% (28.9, 52.5) 37.0% (24.3, 51.3)
• -CCyR Kumulativ (95%-KI) 30.6% (20.2, 42.5) 27.8% (16.5, 41.6)
• -
• -Hinweis: Im Hinblick auf das zytogenetische Ansprechen waren nur 54 Blastenkrisen-Patienten auswertbar.
• -Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8x bis 20x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2x bis 14.6x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• +Bosutinib hatte keine Auswirkungen auf respiratorische Funktionen. In einer Studie zum Zentralnervensystem (ZNS) wiesen mit Bosutinib behandelte Ratten eine verminderte Pupillengrösse und ein beeinträchtigtes Gangbild auf. Für die Pupillengrösse wurde kein «No observed effect level» (NOEL) bestimmt; aber das NOEL für ein beeinträchtigtes Gangbild lag bei etwa 11x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 400 mg und 8x der Exposition beim Menschen nach einer klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies). Die in-vitro-Aktivität von Bosutinib in human ether-a-go-go related gene (hERG)-Assays deutete auf ein Potential zur Verlängerung der kardialen ventrikulären Repolarisation hin (QT-Intervall). In einer oralen Studie von Bosutinib an Hunden führte Bosutinib bei Expositionen bis 3 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) zu keinen Veränderungen des Blutdrucks, zu keinen abnormalen atrialen oder ventrikulären Arrhythmien und zu keiner Verlängerung der PR-, QRS- oder QT-Intervalle im Elektrokardiogramm (EKG). Ein verzögerter Anstieg der Herzfrequenz wurde beobachtet. In einer intravenösen Studie an Hunden wurde bei Expositionen zwischen etwa 5.8 Mal bis 20 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg und 4.2 Mal bis 14.6 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies) eine vorübergehende Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des Blutdrucks sowie eine minimale Verlängerung des QTc-Intervalls (<10 msec) beobachtet. Der Zusammenhang zwischen den beobachteten Wirkungen und der medikamentösen Behandlung war inkonklusiv.
• -Mutagenität
• -Studien zur Mutagenität in bakteriellen in vitro Systemen sowie in in-vitround in-vivo-Säugetiersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bosutinib.
• +Genotoxizität
• +Studien zur Genotoxizität in bakteriellen in-vitro-Systemen sowie in in-vitround in-vivo-Säugetiersystemen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keinen Hinweis auf ein mutagenes Potential von Bosutinib.
• -In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• +In einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie bei Ratten wurden unter ≥30 mg/kg/Tag weniger Jungtiere geboren. Unter 70 mg/kg/Tag war die Inzidenz für den Verlust des gesamten Wurfs erhöht und die Nachkommen zeigten vermindertes Wachstum nach der Geburt. Die Dosis, bei der keine unerwünschten Entwicklungseffekte beobachtet wurden (10 mg/kg/Tag), führte zu Expositionen in Höhe des 1.3- und 1.0-Fachen der menschlichen Exposition, die sich aus der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg ergab (basierend auf ungebundenem AUC in der jeweiligen Spezies). In einer Studie an laktierenden Ratten kam es zu einer deutlichen Ausscheidung von Bosutinib stammender Radioaktivität in der Milch in hinreichender Menge, um messbare Konzentrationen von Radioaktivität im Plasma von säugenden Rattenjungen zu gestatten.
• -Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0x bis 2.2x der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• +Bosutinib absorbiert Licht im UV-A und UV-B Bereich und verteilt sich in der Haut und Uvea pigmentierter Ratten. Bosutinib zeigte jedoch kein Potential für eine Phototoxizität der Haut oder der Augen von pigmentierten Ratten, die in Anwesenheit von UV-Licht Bosutinib gegenüber exponiert wurden; die Expositionen betrugen in Männchen bis zu mindestens 3.0 Mal bis 2.2 Mal der Exposition beim Menschen nach der klinischen Dosis von 400 mg bzw. 500 mg (basierend auf der ungebundenen Cmax in der jeweiligen Spezies).
• -Mai 2021.
• -LLD V023
• +August 2022
• +LLD V025