• -Lactosum monohydricum (38,50 mg), Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (enthält 1,09 mg Natrium), Hypromellosum, Magnesii stearas (E572), Silica colloidalis anhydrica.
• -Filmüberzug: Lactosum monohydricum (3,6 mg), Hypromellosum, Ferrum oxidatum rubrum (E172), Ferrum oxidatum flavum (E172), Macrogolum 3000, Titanii dioxidum (E171), Cera carnauba.
• +Lactosum monohydricum (38,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 1,09 mg Natrium), hypromellosum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica.
• +Filmüberzug: lactosum monohydricum (3,6 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• -Lactosum monohydricum (89,50 mg), Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (enthält 2,18 mg Natrium), Hypromellosum, Magnesii stearas (E572), Silica colloidalis anhydrica.
• -Filmüberzug: Lactosum monohydricum (7,2 mg), Hypromellosum, Ferrum oxidatum rubrum (E172), Ferrum oxidatum flavum (E172), Macrogolum 3000, Titanii dioxidum (E171), Cera carnauba.
• +Lactosum monohydricum (89,50 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 2,18 mg Natrium), hypromellosum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica.
• +Filmüberzug: lactosum monohydricum (7,2 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172), macrogolum 3000, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• -Lactosum monohydricum (53,30 mg), Cellulosum microcristallinum, Carmellosum natricum conexum (enthält 2,73 mg Natrium), Amylum pregelificatum, Magnesii stearas (E572), Silica colloidalis anhydrica, Ferrum oxidatum rubrum (E172), Ferrum oxidatum flavum (E172).
• -Filmüberzug: Lactosum monohydricum (7,56 mg), Hypromellosum, Ferrum oxidatum rubrum (E172), Ferrum oxidatum nigrum (E172), Macrogolum 3350, Titanii dioxidum (E171), Cera carnauba.
• +Lactosum monohydricum (53,30 mg), cellulosum microcristallinum, carmellosum natricum conexum (enthält 2,73 mg Natrium), amylum pregelificatum, magnesii stearas (E 572), silica colloidalis anhydrica, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum flavum (E 172).
• +Filmüberzug: lactosum monohydricum (7,56 mg), hypromellosum, ferrum oxidatum rubrum (E 172), ferrum oxidatum nigrum (E 172), macrogolum 3350, titanii dioxidum (E 171), cera carnauba.
• -Irbesartan HCT Zentiva kann bei Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan allein nicht ausreichend eingestellt ist, angewendet werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Hypertonie kann direkt eine Therapie mit Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg eingeleitet werden.
• +Irbesartan HCT Zentiva kann bei Patienten, deren Blutdruck mit Hydrochlorothiazid oder Irbesartan allein nicht ausreichend eingestellt ist, verabreicht werden. Bei Patienten mit ausgeprägter Hypertonie kann direkt eine Therapie mit Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg eingeleitet werden.
• -Wenn der Blutdruck mit Irbesartan HCT Zentiva alleine nicht ausreichend gesenkt wird, kann ein anderes blutdrucksenkendes Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Kalziumantagonist mit langer Wirksamkeit) zusätzlich verabreicht werden (siehe auch «Interaktionen: Diuretika und andere Antihypertonika»).
• +Wenn der Blutdruck mit Irbesartan HCT Zentiva alleine nicht ausreichend gesenkt wird, kann ein anderes antihypertensives Arzneimittel (z.B. β-Blocker, Kalziumantagonist mit langer Wirksamkeit) zusätzlich verabreicht werden (siehe auch «Interaktionen: Diuretika und andere Antihypertensiva»).
• -Intravasaler Flüssigkeitsmangel
• -Ein Flüssigkeits- und/oder ein Natriummangel sollen vor der Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Operationen
• +Hypovolämie
• +Ein Natriummangel und/oder eine Hypovolämie sollen vor der Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva ausgeglichen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Operative Eingriffe
• -Irbesartan HCT Zentiva ist bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion kontraindiziert, da bei diesen Patienten keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• -Thiaziddiuretika sollten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht eingesetzt werden.
• -Eine Dosisanpassung von Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg ist bei Patienten mit leicht oder mässig eingeschränkter Leberfunktion nicht erforderlich. Eine Dosis von 150 mg Irbesartan, d.h. 1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg pro Tag soll nicht überschritten werden (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leberfunktionsstörung»).
• +Irbesartan HCT Zentiva ist bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz kontraindiziert, da bei diesen Patienten keine klinischen Erfahrungen vorliegen.
• +Thiaziddiuretika sollten bei leberinsuffizienten Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden.
• +Eine Dosisanpassung von Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg ist bei Patienten mit leichter oder mässiger Leberinsuffizienz nicht erforderlich. Eine Dosis von 150 mg Irbesartan, d.h. 1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg pro Tag, soll nicht überschritten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Leberfunktionsstörungen»).
• -Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid ist Irbesartan HCT Zentiva bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) kontraindiziert. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und einer Kreatininclearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Wegen seines Bestandteils Hydrochlorothiazid ist Irbesartan HCT Zentiva bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) kontraindiziert. Bei diesen Patienten sind Schleifendiuretika vorzuziehen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz und einer Kreatininclearance >30 ml/min ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.
• +Die Anwendungssicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen wurden bisher nicht untersucht.
• -·Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate.
• -·Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit eingeschränkter Nierenfunktion (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2).
• -·Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie.
• -·Patienten mit hereditärem Angioödem oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat.
• +·Überempfindlichkeit gegen andere Sulfonamid-Derivate
• +·Gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes (Typ 1 oder Typ 2) oder mit Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] <60 ml/min/1,73 m2)
• +·Gleichzeitige Anwendung mit Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Hemmern bei Patienten mit diabetischer Nephropathie
• +·Patienten mit hereditärem Angioödem, oder bei denen sich unter einer früheren Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten ein angioneurotisches Ödem entwickelt hat
• -·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• -·Stark eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen».)
• -·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese).
• -·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
• +·Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»)
• +·Schwere Leber- und Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min; siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»)
• +·Therapieresistente Hypokaliämie, Hyponatriämie, Hyperkalzämie, symptomatische Hyperurikämie (Gicht oder Uratsteine in der Anamnese)
• +·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung
• -Irbesartan HCT Zentiva wurde gelegentlich mit einer symptomatischen Hypotonie in Verbindung gebracht. Dies sowohl bei Patienten mit speziellen Risikofaktoren (Flüssigkeits- und/oder Salzmangel in Folge von beispielsweise Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhoe, Erbrechen, Hämodialyse) als auch bei Patienten ohne diese Risikofaktoren.
• -Leberfunktionsstörung
• -Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz soll die tägliche Dosis von 150 mg Irbesartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid (1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg) nicht überschritten werden. Thiaziddiuretika sollten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht verabreicht werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können.
• +Irbesartan HCT Zentiva wurde gelegentlich mit einer symptomatischen Hypotonie in Verbindung gebracht. Dies sowohl bei Patienten mit speziellen Risikofaktoren (Flüssigkeits- und/oder Salzmangel infolge von beispielsweise Diuretikabehandlung, salzarmer Kost, Diarrhö, Erbrechen, Hämodialyse) als auch bei Patienten ohne diese Risikofaktoren.
• +Leberfunktionsstörungen
• +Bei Patienten mit leichter bis mässiger Leberinsuffizienz sollte die tägliche Dosis von 150 mg Irbesartan/12,5 mg Hydrochlorothiazid (1 Filmtablette Irbesartan HCT Zentiva 150 mg/12,5 mg) nicht überschritten werden. Thiaziddiuretika sollten Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion oder fortschreitender Lebererkrankung nur mit Vorsicht angewendet werden, da geringfügige Änderungen des Flüssigkeits- oder Elektrolytspiegels zu einem Coma hepaticum führen können.
• -Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit anderen Arzneimitteln - welche das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen - behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz. Obwohl dies für Irbesartan HCT Zentiva nicht belegt ist, kann ein ähnlicher Effekt mit einem Angiotensin II-Rezeptorantagonist angenommen werden.
• -Eingeschränkte Nierenfunktion und Nierentransplantation
• -Wenn Irbesartan HCT Zentiva an Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann bei Verabreichung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance ≤30 ml/min) ist Irbesartan HCT Zentiva kontraindiziert.
• +Patienten mit bilateraler Nierenarterienstenose oder Stenose der Nierenarterie bei Einzelniere, die mit anderen Arzneimitteln – welche das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System beeinflussen – behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko einer schweren Hypotonie und Niereninsuffizienz auf. Obwohl dies für Irbesartan HCT Zentiva nicht belegt ist, kann ein ähnlicher Effekt mit einem Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten angenommen werden.
• +Niereninsuffizienz und Nierentransplantation
• +Wenn Irbesartan HCT Zentiva an Patienten mit Niereninsuffizienz verabreicht wird, wird eine regelmässige Kontrolle des Serumkalium-, -kreatinin- und -harnsäurespiegels empfohlen. Es liegen keine Erfahrungen zur Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva bei Patienten nach kürzlich erfolgter Nierentransplantation vor. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann bei Verabreichung von Thiaziddiuretika eine Azotämie auftreten. Bei Patienten mit schweren Nierenfunktionsstörungen (Kreatininclearance ≤30 ml/min) ist Irbesartan HCT Zentiva kontraindiziert.
• -Primärer Aldosteronismus
• -Patienten mit primärem Aldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertonika an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva nicht empfohlen.
• -Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): siehe Abschnitt «Interaktionen».
• +Primärer Hyperaldosteronismus
• +Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus sprechen im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva an, deren Wirkung auf der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems beruht. Daher wird die Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva nicht empfohlen.
• +Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS): siehe «Interaktionen».
• -Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Verschlechterung der Glukosetoleranz führen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Anpassung der Insulindosis oder der Dosierung von oralen Antidiabetika erforderlich. Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.
• +Eine Therapie mit Thiaziddiuretika kann zu einer Glukoseintoleranz führen. Bei Diabetikern ist unter Umständen eine Anpassung der Insulindosis oder der Dosierung von oralen Antidiabetika erforderlich. Unter einer Therapie mit Thiaziddiuretika kann ein latenter Diabetes mellitus manifest werden.
• -Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sollten in angemessenen Intervallen die Serumelektrolytspiegel bestimmt werden.
• -Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können Störungen im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen. Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Gabe von Irbesartan eine diuretika-induzierte Hypokaliämie reduzieren.
• +Wie bei allen Patienten unter Diuretikatherapie sind in angemessenen Intervallen die Serumelektrolytspiegel zu überwachen.
• +Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können ein Ungleichgewicht im Flüssigkeits- oder Elektrolythaushalt (Hypokaliämie, Hyponatriämie und hypochlorämische Alkalose) hervorrufen. Obwohl sich unter Thiaziddiuretika eine Hypokaliämie entwickeln kann, kann die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan eine Diuretika-induzierte Hypokaliämie lindern.
• -Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einer leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann ein Zeichen für einen versteckten Hyperparathyreoidismus sein. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
• -Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium. Dies kann eine Hypomagnesiämie hervorrufen.
• +Thiaziddiuretika können die renale Kalziumausscheidung vermindern und vorübergehend zu einer leichten Erhöhung des Serumkalziumspiegels führen, auch wenn keine Störung des Kalziumstoffwechsels bekannt ist. Eine ausgeprägte Hyperkalzämie kann auf einen verborgenen Hyperparathyreoidismus hindeuten. Thiaziddiuretika sollten vor einer Kontrolle der Nebenschilddrüsenfunktion abgesetzt werden.
• +Thiaziddiuretika erhöhen die renale Ausscheidung von Magnesium, was eine Hypomagnesiämie hervorrufen kann.
• -Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenkrankheit
• -Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bereits bestehender Nierenkrankheit einschliesslich einer Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit einem akuten Nierenversagen in Zusammenhang gebracht. Obwohl für Irbesartan HCT Zentiva nicht belegt, kann die Möglichkeit eines ähnlichen Effektes mit Angiotensin II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.
• +Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder Nierenerkrankung
• +Bei Patienten, deren Gefässtonus und Nierenfunktion vorwiegend von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängig ist (z.B. Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder bereits bestehender Nierenerkrankung, einschliesslich Nierenarterienstenose), wurde eine Behandlung mit anderen Arzneimitteln, welche dieses System beeinflussen, mit akuter Hypotonie, Azotämie, Oligurie und selten mit akutem Nierenversagen in Verbindung gebracht. Obwohl für Irbesartan HCT Zentiva nicht belegt, kann die Möglichkeit eines ähnlichen Effektes mit Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten nicht ausgeschlossen werden.
• -Wie bei jedem blutdrucksenkenden Arzneimittel könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
• +Wie bei jedem Antihypertensivum könnte ein übermässiger Blutdruckabfall bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie oder ischämischer kardiovaskulärer Erkrankung zu einem Myokardinfarkt oder Schlaganfall führen.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Thiaziddiuretika kann bei diesen Patienten verstärkt sein.
• +Die antihypertensive Wirkung von Thiaziddiuretika kann bei diesen Patienten verstärkt sein.
• -Aderhauterguss, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie
• -Hydrochlorothiazid (HCTZ) ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu einem Aderhauterguss mit Anomalie des Sichtfelds, akutem sekundären Engwinkelglaukom und/oder akuter Myopie führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamentengabe auftreten. Unbehandelte akute Engwinkelglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des HCTZs. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms unter der Behandlung mit HCTZ könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
• +Choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie
• +Hydrochlorothiazid (HCT) ist ein Sulfonamid. Sulfonamide oder Sulfonamidderivate können idiosynkratische Reaktionen hervorrufen, welche zu einer choroidalen Effusion mit Anomalie des Sichtfelds, akutem sekundären Engwinkelglaukom und/oder akuter Myopie führen können. Dies äussert sich in akut verminderter Sehschärfe oder Augenschmerz, welche typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Medikamenteneinnahme auftreten. Unbehandelte akute Engwinkelglaukome können zu permanentem Visusverlust führen. Die Initialbehandlung besteht im schnellstmöglichen Absetzen des HCT. Chirurgische und medizinische Massnahmen müssen in Betracht gezogen werden, sollte der intraokulare Druck auf andere Weise unkontrollierbar bleiben. Ein Risikofaktor für die Entstehung eines akuten Engwinkelglaukoms unter der Behandlung mit HCT könnte eine vorbestehende Sulfonamid- oder Penicillin-Allergie sein.
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut
• -In zwei epidemiologischen Studien auf Basis des dänischen nationalen Krebsregisters wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCTZ könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
• -Patienten, die HCTZ anwenden, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Vorgeschichte ist die Anwendung von HCTZ möglicherweise zu überdenken (siehe auch Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs
• +In zwei epidemiologischen Studien basierend auf das dänische nationale Krebsregister wurde ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) in Form von Basalzell- und Plattenepithelkarzinomen (BCC und SCC) unter zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition beobachtet. Die photosensibilisierende Wirkung von HCT könnte als potenzieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.
• +Patienten, die HCT einnehmen, sind über das NMSC-Risiko aufzuklären und anzuweisen, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen umgehend zu melden. Den Patienten sind Präventivmassnahmen wie eine begrenzte Sonnenlicht-/UV-Exposition und ein angemessener Sonnenschutz bei Exposition zu empfehlen, um das Hautkrebsrisiko zu minimieren. Verdächtige Hautveränderungen sind umgehend zu untersuchen, gegebenenfalls mittels histologischer Analyse von Biopsien. Bei Patienten mit NMSC in der Anamnese ist die Anwendung von HCT womöglich zu überdenken (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
• +Akute Atemwegstoxizität
• +Nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid wurden sehr seltene schwere Fälle von akuter Atemwegstoxizität, insbesondere des akuten Atemnotsyndroms (ARDS), berichtet. Ein Lungenödem entwickelt sich typischerweise innerhalb von Minuten bis Stunden nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid. Zu den Initialsymptomen gehören Dyspnoe, Fieber, Verschlechterung der Lungenfunktion und Hypotonie. Bei Verdacht auf ARDS ist Irbesartan HCT Zentiva abzusetzen und eine geeignete Behandlung einzuleiten. Hydrochlorothiazid darf nicht bei Patienten angewendet werden, bei denen nach der Einnahme von Hydrochlorothiazid bereits einmal ein ARDS aufgetreten ist.
• -Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Irbesartan HCT Zentiva behandelt worden sind, sollen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie zum Beispiel Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe auch «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• +Alle Neugeborenen, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Irbesartan HCT Zentiva behandelt wurden, müssen sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Geeignete medizinische Massnahmen, wie zum Beispiel Rehydrierung, können erforderlich sein, um das Arzneimittel aus dem Kreislauf zu entfernen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).
• -Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption (seltene hereditäre Erkrankungen) sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• +Dieses Arzneimittel enthält Laktose. Patienten mit Galaktose-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption (seltene hereditäre Erkrankungen) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
• -Die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin wurde bei gesunden männlichen Probanden durch die gleichzeitige Gabe von 150 mg Irbesartan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Masse durch Glucuronidierung metabolisiert. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hemmung des Glucuronyltransferaseweges zu klinisch signifikanten Interaktionen führt.
• +Die Pharmakokinetik von Digoxin und Simvastatin wurde bei gesunden männlichen Studienteilnehmern durch die gleichzeitige Gabe von 150 mg Irbesartan nicht beeinflusst. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Gabe von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst. Irbesartan wird hauptsächlich durch CYP2C9 und in geringerem Masse durch Glucuronidierung metabolisiert. Es ist unwahrscheinlich, dass eine Hemmung der Glucuronyltransferase zu klinisch signifikanten Interaktionen führt.
• -In-vitro wurden Interaktionen zwischen Irbesartan und Warfarin, Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) und Nifedipin (CYP2C9-Inhibitor) beobachtet. Eine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Irbesartan und Warfarin an gesunde männliche Probanden wurde jedoch nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan und Acenocoumarol führte im Weiteren zu keiner signifikanten pharmakodynamischen Interaktion.
• +In vitro wurden Interaktionen zwischen Irbesartan und Warfarin, Tolbutamid (CYP2C9-Substrat) und Nifedipin (CYP2C9-Inhibitor) beobachtet. Eine signifikante pharmakokinetische oder pharmakodynamische Interaktion bei gleichzeitiger Verabreichung von Irbesartan und Warfarin an gesunde männliche Studienteilnehmer wurde jedoch nicht beobachtet. Die Pharmakokinetik von Irbesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Nifedipin nicht beeinflusst. Die gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan und Acenocoumarol führte im Weiteren zu keiner signifikanten pharmakodynamischen Interaktion.
• -Die Wirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht untersucht. Aufgrund von in-vitro-Daten sind keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Iso¬enzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist, zu erwarten.
• +Die Wirkungen von CYP2C9-Induktoren wie Rifampicin auf die Pharmakokinetik von Irbesartan wurden nicht untersucht. Basierend auf experimentellen in-vitro-Daten sind keine Interaktionen mit anderen Arzneimitteln, deren Metabolismus von den Cytochrom-P450-Isoenzymen CYP1A1, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6, CYP2E1 oder CYP3A4 abhängig ist, zu erwarten.
• -Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normalem bis erhöhtem Bluthochdruck. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
• +Im Vergleich zur Anwendung von nur einem dieser Wirkstoffe führt die duale Blockade des RAAS durch einen ARA II, einen ACE-Hemmer oder Aliskiren zu einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Synkopen, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörungen (einschliesslich akutem Nierenversagen), insbesondere zu Beginn der Behandlung bei Patienten mit normaler bis erhöhter Hypertonie. Folglich ist die duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Verabreichung eines ACE-Hemmers oder ARA II oder Aliskiren nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen»).
• -Die gleichzeitige Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• -Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) / Selektive COX-2 Hemmer
• -Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAR (d.h. mit selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [> 3 g/Tag] und nicht-selektiven NSAR) verabreicht werden, kann eine Reduktion der antihypertensiven Wirkung auftreten.
• -Bei älteren Patienten, Patienten mit Flüssigkeitsmangel (inkl. jene unter Behandlung mit Diuretika) oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die Koadministration von nicht-steroidalen Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) zu einer (in der Regel reversiblen) Verschlechterung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) führen. Die Behandlung mit Irbesartan und nicht-steroidalen Antirheumatika soll mit Vorsicht erfolgen und die Nierenfunktion periodisch überwacht werden. Die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) kann durch nicht-steroidale Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) abgeschwächt werden.
• +Die gleichzeitige Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva und Aliskiren wird nicht empfohlen. Bei einigen Patientengruppen ist die Kombination auch kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hemmern ist bei Patienten mit diabetischer Nephropathie kontraindiziert und bei allen anderen Patienten nicht empfohlen.
• +Nicht-steroidale Antirheumatika (NSAR) / Selektive COX-2-Hemmer
• +Wenn Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten gleichzeitig mit NSAR (d.h. mit selektiven COX-2-Hemmern, Acetylsalicylsäure [>3 g/Tag] und nicht-selektiven NSAR) verabreicht werden, kann die antihypertensive Wirkung reduziert sein.
• +Bei älteren Patienten, Patienten mit Flüssigkeitsmangel (inkl. jene unter Behandlung mit Diuretika) oder Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Koadministration von nicht-steroidalen Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) zu einer (in der Regel reversiblen) Aggravierung der Nierenfunktion (einschliesslich akutem Nierenversagen) führen. Die Behandlung mit Irbesartan und nicht-steroidalen Antirheumatika muss mit Vorsicht eingeleitet und die Nierenfunktion periodisch überwacht werden. Die antihypertensive Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten (inkl. Irbesartan) kann durch nicht-steroidale Antirheumatika (inkl. selektive COX-2-Hemmer) abgeschwächt werden.
• -Diuretika und andere Antihypertonika
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan HCT Zentiva kann durch die Koadministration mit anderen Antihypertonika verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in einer Dosierung bis zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln wie β-Blockern oder langwirksamen Kalziumantagonisten verabreicht. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit Irbesartan HCT Zentiva, wenn der Volumenmangel nicht zuvor ausgeglichen wurde, zu Flüssigkeitsmangel und zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Diuretika und andere Antihypertensiva
• +Die antihypertensive Wirkung von Irbesartan HCT Zentiva kann durch die Koadministration mit anderen Antihypertensiva verstärkt werden. Irbesartan und Hydrochlorothiazid (in einer Dosierung bis zu 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid) wurden problemlos mit anderen antihypertensiven Mitteln wie β-Blockern oder langwirksamen Kalziumantagonisten verabreicht. Vorbehandlung mit hohen Dosen von Diuretika kann bei einem Therapiebeginn mit Irbesartan HCT Zentiva, wenn die Depletion des Volumens nicht zuvor ausgeglichen wurde, zu Hypovolämie und zum Risiko einer Hypotonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan bei Verabreichung einer Stunde vor Repaglinid die Cmax von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,3-Fache erhöhte. In einer anderen Studie wurde bei gleichzeitiger Gabe beider Medikamente keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Daher kann die Dosisanpassung einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Irbesartan besitzt das Potenzial, OATP1B1 zu hemmen. In einer klinischen Studie wurde berichtet, dass Irbesartan bei Verabreichung einer Stunde vor Repaglinid die Cmax von Repaglinid (Substrat von OATP1B1) um das 1,8-Fache und die AUC um das 1,3-Fache erhöhte. In einer anderen Studie wurde bei gleichzeitiger Gabe beider Arzneimittel keine klinisch relevante Interaktion beobachtet. Daher kann die Dosisanpassung einer antidiabetischen Behandlung wie Repaglinid erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Thiaziden wurde ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithiumtoxizität nach der Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva erhöht sein. Bei gleichzeitiger Anwendung wird daher eine sorgfältige Überwachung der Serumlithiumkonzentration empfohlen.
• +Bei gleichzeitiger Verabreichung von Lithium und ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorantagonisten oder Thiaziden wurde ein reversibler Anstieg der Serumlithiumkonzentration und der Lithiumtoxizität beobachtet. Da Thiazide die renale Lithium-Clearance reduzieren, kann die Lithiumtoxizität nach der Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva erhöht sein. Bei gleichzeitiger Verabreichung wird daher eine engmaschige Überwachung der Serumlithiumkonzentration empfohlen.
• -Der durch Thiaziddiuretika hervorgerufene Kaliumverlust wird normalerweise durch die Wirkung von Irbesartan vermindert. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels verursachen können (z.B. Heparin), zu einem gelegentlich starken Anstieg des Serumkaliums führen, wie aus der Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist. Eine gleichzeitige Verabreichung mit Irbesartan erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• -Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu einer Verstärkung von Herzrhythmusstörungen führen.
• +Der durch Thiaziddiuretika hervorgerufene Kaliumverlust wird normalerweise durch die Wirkung von Irbesartan vermindert. Andererseits kann die gleichzeitige Verabreichung von kaliumsparenden Diuretika, Kaliumpräparaten, Salzersatzpräparaten, die Kalium enthalten, oder anderen Arzneimitteln, die eine Erhöhung des Serumkaliumspiegels verursachen können (z.B. Heparin), zu einem gelegentlich starken Anstieg des Serumkaliums führen, wie aus der Erfahrung mit anderen Arzneimitteln, die das Renin-Angiotensin-System beeinflussen, bekannt ist. Eine gleichzeitige Verabreichung von Irbesartan erfordert eine engmaschige Überwachung des Serumkaliumspiegels.
• +Hypokaliämie kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Digitalisglykosiden oder bestimmten Antiarrhythmika zu einer Verstärkung von Arrhythmien führen.
• -Digitalis-Glykoside: Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalis-induzierter Arrhythmien begünstigen.
• +Digitalis-Glykoside: Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten Digitalis-induzierter Arrhythmien begünstigen.
• -Diuretika und Antihypertonika: Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer Antihypertonika verstärken. Zudem kann Hydrochlorothiazid mit Diazoxid interagieren. Die Glukose- und Harnsäurespiegel sowie der Blutdruck sollten überwacht werden.
• +Diuretika und Antihypertensiva: Hydrochlorothiazid kann die Wirkung anderer Antihypertensiva verstärken. Zudem kann Hydrochlorothiazid mit Diazoxid interagieren. Die Glukose- und Harnsäurespiegel sowie der Blutdruck sind zu überwachen.
• -Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindert werden; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um ihre Anwendung auszuschliessen.
• -Muskelrelaxantien/Anästhetika: Die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Hauptanästhetika (z.B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (Prä- und Hauptanästhetika sollten in reduzierter Dosierung verabreicht werden). Falls möglich, sollte die Therapie mit Hydrochlorothiazid eine Woche vor der Operation abgesetzt werden.
• +Sympathomimetika (z.B. Noradrenalin): Die Wirkung von Sympathomimetika kann vermindert sein; dies ist jedoch nicht genügend ausgeprägt, um deren Anwendung auszuschliessen.
• +Muskelrelaxantien/Anästhetika: Die Wirkung nicht-depolarisierender Muskelrelaxantien, Präanästhetika und Hauptanästhetika (z.B. Tubocurarin) kann durch Hydrochlorothiazid verstärkt werden. Eine Dosisanpassung kann erforderlich sein (Prä- und Hauptanästhetika sollten in reduzierter Dosierung verabreicht werden). Falls möglich sollte die Therapie mit Hydrochlorothiazid eine Woche vor dem operativen Eingriff abgesetzt werden.
• -Betablocker und Diazoxid: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann verstärkt werden.
• +Betablocker und Diazoxid: Der hyperglykämische Effekt von Betablockern und Diazoxid kann verstärkt sein.
• -Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht, und es können Symptome einer Gicht auftreten.
• -Carbamazepin: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Während der Komedikation dieser Arzneimittel sollten die Elektrolytspiegel überwacht werden. Falls möglich, sollte ein Diuretikum aus einer anderen Arzneimittelklasse eingesetzt werden.
• +Ciclosporin: Die gleichzeitige Verabreichung von Ciclosporin erhöht womöglich das Risiko einer Hyperurikämie; es können Symptome einer Gicht auftreten.
• +Carbamazepin: Die gleichzeitige Verabreichung von Carbamazepin und Hydrochlorothiazid wurde mit dem Risiko einer symptomatischen Hyponatriämie in Zusammenhang gebracht. Während der Koadministration dieser Arzneimittel müssen die Elektrolytspiegel überwacht werden. Falls möglich sollte ein Diuretikum aus einer anderen Arzneimittelklasse eingesetzt werden.
• -Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische und blutdrucksenkende Effekt von Thiaziddiuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika reduziert werden. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
• -Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung.
• +Nichtsteroidale Antiphlogistika (z.B. Salicylsäurederivate, Indometacin): Bei einigen Patienten kann der diuretische, natriuretische und antihypertensive Effekt von Thiaziddiuretika durch nichtsteroidale Antiphlogistika reduziert sein. Bei gleichzeitiger Hypovolämie kann ein akutes Nierenversagen ausgelöst werden.
• +Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden): Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht sein, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung.
• -Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierstudien mit Irbesartan zeigten reproduktionstoxikologische Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
• -Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht schlüssig, aber ein gering erhöhtes Risiko ist nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
• +Es existieren keine kontrollierten Studien bei Frauen. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten reproduktionstoxikologische Effekte (siehe «Präklinische Daten»).
• +Epidemiologische Hinweise über das teratogene Risiko bei Exposition gegenüber ACE-Inhibitoren im 1. Trimenon der Schwangerschaft sind nicht konklusiv, ein gering erhöhtes Risiko ist jedoch nicht auszuschliessen. Obwohl diesbezüglich keine kontrollierten epidemiologischen Daten mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten existieren, kann ein ähnliches Risiko für diese Klasse von Arzneimitteln nicht ausgeschlossen werden.
• -Eine Exposition von ACE-Hemmern in utero während des 2. und 3. Trimesters führte zu Schädigung und Absterben des Fötus.
• -Es ist bekannt, dass unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft Fötotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Bildung des Schädelknochens) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotension, Hyperkaliämie) auftreten kann.
• -Es gibt keine Erfahrungen mit Irbesartan HCT Zentiva bei schwangeren Frauen.
• -Thiaziddiuretika passieren die Plazentaschranke und sind im Nabelschnurblut nachweisbar. Deshalb können sie pränatal zu Elektrolytstörungen und möglicherweise auch anderen Reaktionen führen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind. Fälle von Thrombozytopenie bei Neugeborenen sowie Gelbsucht bei Föten oder Neugeborenen wurden im Zusammenhang mit einer Thiazidtherapie berichtet.
• -Aus den obenerwähnten Gründen ist Irbesartan HCT Zentiva, wie jedes Arzneimittel, welches direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkt, während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• -Wenn eine Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen, welche eine Mutterschaft planen, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem etablierten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden.
• +Eine Exposition von ACE-Hemmern in utero während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft führte zu Schädigung und Absterben des Fetus.
• +Es ist bekannt, dass unter einer Therapie mit Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten während des 2. und 3. Trimenons der Schwangerschaft eine Fetotoxizität (verminderte Nierenfunktion, Oligohydramnie, verzögerte Bildung der Schädelknochen) und neonatale Toxizität (Nierenversagen, Hypotonie, Hyperkaliämie) auftreten kann.
• +Es liegen keine Erfahrungen bezüglich der Anwendung von Irbesartan HCT Zentiva bei schwangeren Frauen vor.
• +Thiaziddiuretika passieren die Plazentaschranke und sind im Nabelschnurblut nachweisbar. Deshalb können sie pränatal zu Elektrolytstörungen und möglicherweise auch anderen Reaktionen führen, die bei Erwachsenen aufgetreten sind. Fälle von Thrombozytopenie bei Neugeborenen sowie Ikterus bei Feten oder Neugeborenen wurden im Zusammenhang mit einer Thiazidtherapie berichtet.
• +Aus den oben aufgeführten Gründen ist Irbesartan HCT Zentiva, wie jedes Arzneimittel, welches direkt auf das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System wirkt, während der Schwangerschaft kontraindiziert.
• +Wenn eine Behandlung mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten nicht zwingend erforderlich ist, sollten Patientinnen, welche eine Mutterschaft beabsichtigen, auf eine alternative antihypertensive Therapie mit einem etablierten Sicherheitsprofil während der Schwangerschaft umgestellt werden.
• -Sollte im 2. Trimenon der Schwangerschaft die Einnahme eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erfolgt sein, werden Ultraschall-Untersuchungen der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen.
• +Sollte im 2. Trimenon der Schwangerschaft die Einnahme eines Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten erfolgt sein, werden Ultraschall-Untersuchungen der Nierenfunktion und der Schädelknochen empfohlen.
• -Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Tierstudien zeigten, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten).
• -Thiazide gelangen in die Muttermilch und können in hoher Dosierung eine intensive Diurese bewirken, was die Milchproduktion hemmen kann. Während der Behandlung mit Irbesartan HCT Zentiva soll nicht gestillt werden. Wegen einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
• +Es ist nicht bekannt, ob Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch sezernieren. Tierexperimentelle Studien zeigten, dass Irbesartan oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden (siehe «Präklinische Daten»).
• +Thiazide gelangen in die Muttermilch und können in hoher Dosierung eine intensive Diurese bewirken, was die Milchproduktion hemmen kann. Während der Behandlung mit Irbesartan HCT Zentiva wird vom Stillen abgeraten. Aufgrund einer möglichen schädlichen Wirkung auf den Säugling sollte entschieden werden, ob abgestillt oder das Arzneimittel abgesetzt wird. Dabei muss die Wichtigkeit des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.
• -Neugeborene, deren Mütter mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotension überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Neugeborene»).
• +Neugeborene, deren Mütter mit einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten behandelt wurden, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Neugeborene»).
• -Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien am Menschen vor. Tierstudien mit Irbesartan zeigen keine toxischen Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• +Es liegen keine kontrollierten Fertilitätsstudien am Menschen vor. Tierexperimentelle Studien mit Irbesartan zeigten keine toxischen Wirkungen auf die Fertilität (siehe «Präklinische Daten»).
• -Unter den 898 hypertonen Diabetikern, die in placebokontrollierten Studien Irbesartan/Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen erhalten haben (von 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg), traten bei 29,5 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) und Miktionsstörungen (1,4 %). Zudem wurden in klinischen Studien Anstiege von Blutharnstoffstickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) häufig beobachtet.
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• +Unter den 898 hypertonen Diabetikern, die in placebokontrollierten Studien Irbesartan/Hydrochlorothiazid in unterschiedlichen Dosierungen erhielten (von 37,5 mg/6,25 mg bis 300 mg/25 mg), traten bei 29,5 % der Patienten unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Schwindel (5,6 %), Müdigkeit (4,9 %), Übelkeit/Erbrechen (1,8 %) und Miktionsstörungen (1,4 %). Zudem wurden in klinischen Studien Anstiege von Blutharnstoffstickstoff (BUN) (2,3 %), Kreatinkinase (1,7 %) und Kreatinin (1,1 %) häufig beobachtet.
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10 bis ≥1/100), Gelegentlich (<1/100 bis ≥1/1'000), Selten (<1/1'000 bis ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000); «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• -Nicht bekannt: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Ausschlag, Urtikaria.
• +Nicht bekannt: Fälle von Überempfindlichkeitsreaktionen wie Angioödem, Exanthem, Urtikaria.
• -Gelegentlich: Hautrötung.
• +Gelegentlich: vasomotorische Beschwerden (Hautrötung).
• +Sehr selten: Akutes Atemnotsyndrom (ARDS) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Gelegentlich: Diarrhöe.
• +Gelegentlich: Diarrhö.
• -Erkrankungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Muskulo-skelettale und Bindegewebserkrankungen
• -Nicht bekannt: Veränderung der Nierenfunktion, einschliesslich von Fällen der Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Nicht bekannt: Veränderung der Nierenfunktion, einschliesslich Fälle von Niereninsuffizienz bei Risikopatienten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Unter Irbesartan HCT Zentiva wurden seit der Markteinführung Hypersensibilitätsreaktionen (Urtikaria, Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen inkl. anaphylaktischem Schock) beobachtet. Zudem wurde selten über Benommenheit, Husten, Dyspnoe, Synkope, Hypotonie, hypertensive Krise, Myalgie und Alopezie berichtet.
• -Über folgende Nebenwirkungen wurde während der Postmarketing-Phase berichtet: Vertigo, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Anämie, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit und Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Unter Irbesartan HCT Zentiva wurden seit der Markteinführung Überempfindlichkeitsreaktionen (Urtikaria, Angioödeme, anaphylaktische Reaktionen inkl. anaphylaktischem Schock) beobachtet. Zudem wurde selten über Benommenheit, Husten, Dyspnoe, Synkope, Hypotonie, hypertensive Krise, Myalgie und Alopezie berichtet.
• +Während der Postmarketing-Phase wurde über folgende Nebenwirkungen berichtet: Schwindel, Tinnitus, Asthenie, Hyperkaliämie, Thrombozytopenie (inkl. thrombopenische Purpura), Ikterus, erhöhte Leberwerte, Hepatitis, Anämie, eingeschränkte Nierenfunktion (inkl. Fälle von Nierenversagen), Psoriasis (und Exazerbation der Psoriasis), Lichtempfindlichkeit und Hypoglykämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Gabe von Irbesartan berichtet wurden:
• +Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen wird wie folgt angegeben: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (<1/10, ≥1/100), Gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), Selten (<1/1'000, ≥1/10'000), Sehr selten (<1/10'000); «Nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Anwendung von Irbesartan berichtet wurden:
• -Gelegentlich: Brustschmerzen.
• +Gelegentlich: Thoraxschmerzen.
• -Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertonen Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4 % (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• -Bei hypertonen Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3 % der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• -Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7 %) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskuloskelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.
• +Sehr häufig: Eine Hyperkaliämie trat häufiger bei diabetischen Patienten auf, die mit Irbesartan behandelt wurden, als unter Placebo. Bei hypertensiven Diabetikern mit Mikroalbuminurie und normaler Nierenfunktion trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 29,4 % (d.h. sehr häufig) der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan 300 mg und bei 22 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• +Bei hypertensiven Diabetikern mit chronischer Niereninsuffizienz und offenkundiger Proteinurie trat eine Hyperkaliämie (≥5,5 mEq/l) bei 46,3 % der Patienten aus der Gruppe mit Irbesartan und bei 26,3 % der Patienten aus der Placebo-Gruppe auf.
• +Häufig: Ein signifikanter Anstieg der Plasma-Kreatinkinase wurde häufig (1,7 %) bei Patienten beobachtet, die mit Irbesartan behandelt wurden. In keinem Fall konnte dieser Anstieg mit klinisch nachweisbaren muskulo-skelettalen Ereignissen in Zusammenhang gebracht werden.
• -Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Gabe von Hydrochlorothiazid berichtet wurden:
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei alleiniger Anwendung von Hydrochlorothiazid berichtet wurden:
• -Unbekannte Häufigkeit: Nicht-melanozytäre Malignome der Haut [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
• +Nicht bekannt: Nicht-melanozytärer Hautkrebs [NMSC] (Basalzellkarzinom [BCC] und Plattenepithelkarzinom [SCC]).
• -Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Parästhesien, Leeregefühl im Kopf, Unruhe.
• +Selten: Kopfschmerzen, Schwindel oder Benommenheit, Parästhesien, Leeregefühl im Kopf, Agitiertheit.
• -Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen (vor allem in den ersten Behandlungswochen), Xanthopsie, Aderhauterguss, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Nicht bekannt: Vorübergehende Sehstörungen (besonders in den ersten Behandlungswochen), Xanthopsie, choroidale Effusion, akutes sekundäres Engwinkelglaukom und/oder akute Myopie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Selten: Herzrhythmusstörungen.
• +Selten: Arrhythmien.
• -Selten: Abdominalbeschwerden, Verstopfung, Diarrhöe und gastrointestinale Beschwerden.
• +Selten: Abdominalschmerzen, Obstipation, Diarrhö und gastrointestinale Beschwerden.
• -Erkrankungen der Leber und der Galle
• +Leber- und Gallenerkrankungen
• -Selten: Photosensibilisierung.
• +Selten: Photosensibilität.
• -Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
• +Muskulo-skelettale und Bindegewebserkrankungen
• -Erkrankungen des Reproduktionssystems und der Brust
• +Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse
• -Die dosisabhängigen Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid (insbesondere Störungen des Elektrolythaushalts) können sich durch eine Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid verstärken.
• -Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
• -Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe auch Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
• +Die dosisabhängigen Nebenwirkungen von Hydrochlorothiazid (insbesondere Ungleichgewicht des Elektrolythaushalts) können sich durch eine Dosiserhöhung von Hydrochlorothiazid verstärken.
• +Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (BCC und SCC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Eigenschaften/Wirkungen»).
• -Es gibt kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer Überdosierung mit Irbesartan HCT Zentiva. Der Patient sollte sorgfältig überwacht werden, und die Behandlung sollte symptomatisch und unterstützend sein.
• +Es existiert kein spezifisches Antidot für die Behandlung einer Überdosierung mit Irbesartan HCT Zentiva. Der Patient muss engmaschig überwacht werden, und es sollte eine symptomatische und unterstützende Behandlung eingeleitet werden.
• -Irbesartan HCT Zentiva ist eine Kombination aus einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Irbesartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten zeigt einen additiven antihypertensiven Effekt, d.h. die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem Masse als jede der beiden Komponenten allein.
• -Irbesartan ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es blockiert die physiologische Wirkung von Angiotensin II, welches durch den AT1-Rezeptor gesteuert wird, unabhängig des Ursprungs oder des Synthesewegs von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus auf die Angiotensin II (AT1)-Rezeptoren resultiert in einem Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin II-Spiegels sowie in einem Abfall der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II) nicht, ein Enzym, welches Angiotensin II bildet und Bradykinin in nicht wirksame Metaboliten abbaut.
• +Irbesartan HCT Zentiva besteht aus einer Kombination von einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Irbesartan, und einem Thiaziddiuretikum, Hydrochlorothiazid. Die Kombination dieser beiden Komponenten weist einen additiven antihypertensiven Effekt auf, d.h. die Kombination senkt den Blutdruck in stärkerem Masse als jede der beiden Komponenten allein.
• +Irbesartan ist ein oral wirksamer, selektiver Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonist (Typ AT1). Es blockiert die physiologische Wirkung von Angiotensin II, welches durch den AT1-Rezeptor gesteuert wird, unabhängig vom Ursprung oder vom Syntheseweg von Angiotensin II. Der selektive Antagonismus auf die Angiotensin II (AT1)-Rezeptoren resultiert in einem Anstieg des Plasmarenin- und des Angiotensin- II-Spiegels sowie in einem Abfall der Plasma-Aldosteron-Konzentration. Die Serumkaliumkonzentration wird durch Irbesartan allein im empfohlenen Dosisbereich nicht signifikant beeinflusst. Irbesartan inhibiert ACE (Kininase II) nicht, ein Enzym, welches Angiotensin II bildet und Bradykinin in nicht wirksame Metaboliten abbaut.
• -Nicht-melanozytärer Malignome der Haut (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCTZ)-Exposition und NMSC Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 BCC-Fällen und 8'629 SCC-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCTZ-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95%-KI: 1,23-1,35) für BCC und bzw. 3,98 (95%-KI: 3,68-4;31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCTZ-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95%-KI: 1,7-2,6) auf 3,9 (95%-KI: 3,0-4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) auf 7,7 (95%-KI: 5,7-10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe auch Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt zu einer weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkung im Rahmen ihres therapeutischen Dosisbereichs. Die 1mal tägliche Verabreichung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis von 12,9/6,9 mm Hg. Die maximale Wirkung trat nach 3-6 Stunden ein. Die kombinierte Gabe von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 1mal täglich führte zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mm Hg über 24 Stunden nach Abzug des Placebo-Effektes (ambulante Blutdruckmessung). Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls beträgt mindestens 68% der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Blutdrucksenkung nach Abzug des Placebo-Effektes.
• -Die zusätzliche Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid zu 300 mg Irbesartan 1mal täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führt nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mm Hg 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mm Hg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• -Aufgrund limitierter Daten können Patienten, deren Blutdruck mit einer Dosierung von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend eingestellt werden kann, auf eine erhöhte Dosis von 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid ansprechen. Bei diesen Patienten wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (7,2 bis 13.3 mm Hg [systolisch] bzw. -0.6 bis 8.3 mm Hg [diastolisch]).
• -Bei Patienten, deren Blutdruck mit 25 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Gabe von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mm Hg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• -Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid tritt nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb von 1-2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6-8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid über 1 Jahr an. Ein «Rebound-Hochdruck» wurde weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.
• +Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid (HCT)-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet. Eine Studie schloss eine Population aus 71'533 Basalzellkarzinom (BCC)-Fällen und 8'629 Plattenepithelkarzinom (SCC)-Fällen sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechenden Kontrollen ein. Eine starke HCT-Exposition (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer bereinigten Odds-Ratio (OR) von 1,29 (95 %-KI: 1,23–1,35) für BCC bzw. 3,98 (95 %-KI: 3,68–4,31) für SCC assoziiert. Eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde sowohl für BCC als auch für SCC beobachtet. Eine weitere Studie ergab einen möglichen Zusammenhang zwischen HCT-Exposition und Lippenkarzinom (SCC): 633 Fälle von Lippenkarzinomen wurden mit 63'067 entsprechenden Kontrollen mittels der «Risk Set Sampling»-Strategie verglichen. Eine kumulative Dosis-Wirkung-Beziehung wurde mit einem Anstieg der bereinigten OR von 2,1 (95 %-KI: 1,7–2,6) auf 3,9 (3,0–4,9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) auf 7,7 (5,7–10,5) bei der höchsten kumulativen Dosis gezeigt (≥100'000 mg) (siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• +Die Kombination von Hydrochlorothiazid und Irbesartan führt zu einer weiteren dosisabhängigen Blutdrucksenkung im Rahmen ihres therapeutischen Dosisbereichs. Die 1 x tägliche Verabreichung von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis von 12,9/6,9 mmHg. Die maximale Wirkung trat nach 3–6 Stunden ein. Die kombinierte Gabe von 150 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid 1 x täglich führte zu einer konsistenten Blutdrucksenkung über 24 Stunden mit einer durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 15,8/10,0 mmHg über 24 Stunden nach Abzug des Placebo-Effektes (ambulante Blutdruckmessung). Die Blutdrucksenkung am Ende des Dosierungsintervalls beträgt mindestens 68 % der entsprechenden maximalen diastolischen und systolischen Blutdrucksenkung nach Abzug des Placebo-Effektes.
• +Die zusätzliche Gabe von 12,5 mg Hydrochlorothiazid zu 300 mg Irbesartan 1 x täglich bei Patienten, deren Blutdruck mit 300 mg Irbesartan allein nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte nach Abzug des Placebo-Effektes zu einer weiteren Senkung des diastolischen Blutdrucks um 6,1 mmHg 24 Stunden nach Verabreichung der letzten Dosis. Die Kombination von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid führte zu einer systolischen/diastolischen Blutdrucksenkung von bis zu 13,6/11,5 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• +Aufgrund limitierter Daten können Patienten, deren Hypertonie mit einer Dosierung von 300 mg Irbesartan und 12,5 mg Hydrochlorothiazid nicht ausreichend eingestellt werden kann, auf eine erhöhte Dosis von 300 mg Irbesartan und 25 mg Hydrochlorothiazid ansprechen. Bei diesen Patienten wurde eine zusätzliche blutdrucksenkende Wirkung beobachtet (7,2 bis 13,3 mmHg [systolisch] bzw. -0,6 bis 8,3 mmHg [diastolisch]).
• +Bei Patienten, deren Hypertonie mit 25 mg Hydrochlorothiazid alleine nicht ausreichend gesenkt werden konnte, führte die zusätzliche Gabe von Irbesartan zu einer weiteren durchschnittlichen Senkung des systolischen/diastolischen Blutdrucks um 11,1/7,2 mmHg nach Abzug des Placebo-Effektes.
• +Die blutdrucksenkende Wirkung von Irbesartan in Kombination mit Hydrochlorothiazid tritt nach der ersten Dosis auf und ist innerhalb von 1–2 Wochen deutlich nachweisbar, wobei die maximale Wirkung nach 6–8 Wochen erreicht ist. In Langzeitstudien hielt die Wirkung von Irbesartan/Hydrochlorothiazid über 1 Jahr an. Eine «Rebound-Hypertonie» wurde weder mit Irbesartan noch mit Hydrochlorothiazid beobachtet.
• -·In einer Studie (697 Personen randomisiert, 695 Personen behandelt) wurden Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (SeDBP >110 mmHg) mit Irbesartan 150 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach einer Woche auf Irbesartan 300 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der durchschnittliche Blutdruck (baseline) betrug ca. 172/113 mmHg in jeder Behandlungsgruppe. Die Reduktion des Blutdrucks (SeSBP/SeDBP) nach 5 Wochen war 30.8/24.0 mmHg für Irbesartan/Hydrochlorothiazid bzw. 21.1/19.3 mmHg für Irbesartan (p <0.0001). Bei den Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid erreichte ein grösserer Anteil einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg (47.2% mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 33.2% mit Irbesartan; p = 0.0005). Ebenso war auch der Anteil von Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, die eine gleichzeitige Kontrolle des SeSBP <140 mmHg und des SeDBP <90 mmHg erreichten, grösser (34.6% mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 19.2% mit Irbesartan; p < 0.0001). Zudem waren nach 5 Wochen hohe Blutdruckwerte (SeSBP ≥180 mmHg oder SeDBP ≥110 mmHg) weniger häufig unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid als unter Irbesartan allein (5.4% gegenüber 13.8%; p = 0.0003).
• -·In der anderen Studie (538 Personen randomisiert) wurden Patienten mit moderater Hypertonie mit Irbesartan 150 mg, Hydrochlorothiazid 12,5 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach 2 Wochen auf Irbesartan 300 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der durchschnittliche Blutdruck (baseline) betrug ca. 162/98 mmHg in allen Behandlungsgruppen.
• +·In der ersten Studie (697 Personen randomisiert, 695 Personen behandelt) wurden Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (SeDBP >110 mmHg) mit Irbesartan 150 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach einer Woche auf Irbesartan 300 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 172/113 mmHg in jeder Behandlungsgruppe. Die Senkung des Blutdrucks (SeSBP/SeDBP) nach 5 Wochen war 30,8/24,0 mmHg für Irbesartan/Hydrochlorothiazid bzw. 21,1/19,3 mmHg für Irbesartan (p <0,0001). Bei den Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid erreichte ein grösserer Anteil einen diastolischen Blutdruck <90 mmHg (47,2 % mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 33,2 % mit Irbesartan; p = 0,0005). Ebenso war auch der Anteil von Patienten unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid, die eine gleichzeitige Kontrolle des SeSBP <140 mmHg und des SeDBP <90 mmHg erreichten, grösser (34,6 % mit Irbesartan/Hydrochlorothiazid gegenüber 19,2 % mit Irbesartan; p < 0,0001). Zudem waren nach 5 Wochen hohe Blutdruckwerte (SeSBP ≥180 mmHg oder SeDBP ≥110 mmHg) weniger häufig unter Irbesartan/Hydrochlorothiazid als unter Irbesartan allein (5,4 % gegenüber 13,8 %; p = 0,0003).
• +·In der anderen Studie (538 Personen randomisiert) wurden Patienten mit moderater Hypertonie mit Irbesartan 150 mg, Hydrochlorothiazid 12,5 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 150/12,5 mg behandelt und nach 2 Wochen auf Irbesartan 300 mg, Hydrochlorothiazid 25 mg oder Irbesartan/Hydrochlorothiazid 300/25 mg umgestellt.Der mittlere arterielle Blutdruck bei Baseline betrug ca. 162/98 mmHg in allen Behandlungsgruppen.
• -Nach oraler Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60-80 % bzw. von Hydrochlorothiazid 50-80 %. Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5-2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1-2,5 Stunden.
• -Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
• -Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1mal täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1mal täglicher Gabe wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (< 20 %) beobachtet.
• +Nach oraler Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60–80 % bzw. von Hydrochlorothiazid 50–80 %. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5–2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1–2,5 Stunden.
• +Irbesartan weist im Dosisbereich von 10–600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik auf. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
• +Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1 x täglicher Einnahme erreicht. Nach wiederholter 1 x täglicher Einnahme wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (<20 %) beobachtet.
• -Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96 %, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6-7,8 l/kg.
• +Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96 %, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53–93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68 % an Plasmaproteine gebunden, und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6–7,8 l/kg.
• -Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80-85 % der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6 %). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.
• +Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80–85 % der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6 %). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Isoenzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.
• -Irbesartan hat im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11-15 Stunden.
• -Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance von Irbesartan (nach intravenöser Verabreichung) beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/Minute.
• -Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
• -Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5-15 Stunden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
• +Irbesartan hat im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11–15 Stunden.
• +Die Gesamtkörperclearance und renale Clearance von Irbesartan beträgt (nach intravenöser Verabreichung) 157–176 bzw. 3–3,5 ml/min.
• +Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa 20 % der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Fäzes wiedergefunden. Weniger als 2 % der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
• +Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5–15 Stunden. Mindestens 61 % der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
• -In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan nach Mehrfachdosierung. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Hypertonie etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan nach Mehrfachdosierung. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wird berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.
• -Irbesartan HCT Zentiva darf Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• +Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wurde berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.
• +Irbesartan HCT Zentiva darf Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
• -Bei älteren Probanden (≥65 Jahre) waren die Plasma-AUC und Cmax-Werte höher als bei jungen Probanden (18 – 40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• +Bei älteren Studienteilnehmenden (≥65 Jahre) waren die Plasma-AUC und Cmax-Werte höher als bei jungen Studienteilnehmenden (18–40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
• -Bei klinisch relevanten Dosen gab es keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
• -Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei der Ratte und dem Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten. Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei > 90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei > 10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben
• +Bei klinisch relevanten Dosen wurden keine Hinweise auf eine systemische Toxizität oder ein anormales Zielorgan gefunden. In nicht-klinischen Sicherheitsstudien führten hohe Dosen von Irbesartan (≥250 mg/kg/Tag bei Ratten und ≥100 mg/kg/Tag bei Makaken) zu einer Verringerung der Parameter der roten Blutkörperchen (Erythrozyten, Hämoglobin, Hämatokrit).
• +Bei sehr hohen Dosen (≥500 mg/kg/Tag) wurden degenerative Veränderungen der Niere (wie interstitielle Nephritis, tubuläre Ausdehnung, basophile Tubuli, erhöhte Plasmakonzentrationen von Harnstoff und Kreatinin) durch Irbesartan bei Ratten und Makaken induziert und gelten als sekundär zu den blutdrucksenkenden Wirkungen des Arzneimittels, die zu einer verminderten Nierenperfusion führten. Darüber hinaus induzierte Irbesarten Hyperplasie/Hypertrophie der juxtaglomerulären Zellen (bei Ratten bei ≥90 mg/kg/Tag, bei Makaken bei ≥10 mg/kg/Tag). Alle diese Veränderungen wurden als durch die pharmakologische Wirkung von Irbesartan verursacht angesehen. Für therapeutische Dosen von Irbesartan beim Menschen scheint die Hyperplasie/Hypertrophie der renalen juxtaglomerulären Zellen keine Relevanz zu haben.
• -Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag) einschließlich der Mortalität bei der höchsten Dosis führten. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora Lutea, Implantate oder lebenden Föten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht. Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten-und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
• -Tierversuche mit Irbesartan zeigten vorübergehende toxische Wirkungen (erhöhte Nierenbeckenkavitation, Hydroureter oder subkutanes Ödem) bei Rattenföten, die nach der Geburt aufgelöst wurden. Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts festgestellt. Bei Kaninchen wurde eine Abtreibung oder frühe Resorption in Dosen festgestellt, die eine signifikante mütterliche Toxizität einschließlich Mortalität verursachten. Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet.
• +Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden in Studien an männlichen und weiblichen Ratten nicht beeinträchtigt, auch nicht bei oralen Dosen von Irbesartan, die zu einer gewissen elterlichen Toxizität führten (von 50 bis 650 mg/kg/Tag), einschliesslich der Mortalität bei der höchsten Dosis. Es wurden keine signifikanten Auswirkungen auf die Anzahl der Corpora lutea, Implantate oder lebenden Feten beobachtet. Irbesartan beeinflusste das Überleben, die Entwicklung oder die Fortpflanzung von Nachkommen nicht. Studien an Tieren zeigen, dass das radioaktiv markierte Irbesartan bei Ratten-und Kaninchenfeten nachgewiesen wird.
• +Tierversuche mit Irbesartan zeigten vorübergehende toxische Wirkungen (erhöhte Nierenbeckenkavitation, Hydroureter oder subkutanes Ödem) bei Rattenfeten, die nach der Geburt aufgelöst wurden. Irbesartan wird in die Milch laktierender Ratten ausgeschieden. Bei den Nachkommen der Muttertiere, die während der Laktationsperiode Irbesartan erhielten, wurde vor dem Abstillen eine leicht verzögerte Zunahme des Körpergewichts beobachtet. Bei Kaninchen wurde eine Abtreibung oder frühe Resorption in Dosen beobachtet, die eine signifikante mütterliche Toxizität einschliesslich Mortalität verursachten.
• +Sowohl bei Ratten als auch bei Kaninchen wurden keine teratogene Wirkung beobachtet.
• -Obwohl in einigen experimentellen Modellen mehrdeutige Beweise für eine genotoxische oder karzinogene Wirkung gefunden wurden, konnten die Langzeiterfahrungen bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid am Menschen keinen Zusammenhang zwischen seiner Verwendung und einer Zunahme von Neoplasmen zeigen.
• +Obwohl in einigen experimentellen Modellen mehrdeutige Beweise für eine genotoxische bzw. karzinogene Wirkung gefunden wurden, konnten die Langzeiterfahrungen bei der Anwendung von Hydrochlorothiazid am Menschen keinen Zusammenhang zwischen seiner Verwendung und einer Zunahme von Neoplasmen zeigen.
• -Mai 2021
• +Dezember 2022.