• +Behandlung der Frühgeborenen-Retinopathie bei Frühgeborenen (ROP): ROP in Zone I (Krankheitsstadium 1+, 2+, 3 oder 3+), Zone II (Krankheitsstadium 2+ oder 3+) oder AP-ROP (aggressive posteriore ROP).
• -Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
• +Makulaödem infolge eines retinalen Zentralvenenverschlusses (CRVO)
• +Makulaödem infolge eines retinalen Venenastverschlusses (BRVO)
• -Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit 4-wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Basierend auf den Beurteilungsparametern Visus und morphologische Netzhaut-Bildanalyse können die Injektionsintervalle anschliessend bis auf 8 Wochen ausgedehnt werden. Sollte sich bei den weiteren Analysen der individuellen Wirksamkeit wieder eine Verschlechterung der Parameter einstellen, wird das geeignete individuelle Behandlungsintervall empirisch angepasst. Nach dem ersten Behandlungsjahr soll geprüft werden, ob die Injektionsintervalle weiter ausgedehnt werden können.
• +Eylea 2 mg in 50 µl wird über die ersten drei Monate mit 4wöchentlichen Intervallen intravitreal verabreicht. Basierend auf den Beurteilungsparametern Visus und morphologische Netzhaut-Bildanalyse können die Injektionsintervalle anschliessend bis auf 8 Wochen ausgedehnt werden. Sollte sich bei den weiteren Analysen der individuellen Wirksamkeit wieder eine Verschlechterung der Parameter einstellen, wird das geeignete individuelle Behandlungsintervall empirisch angepasst. Nach dem ersten Behandlungsjahr soll geprüft werden, ob die Injektionsintervalle weiter ausgedehnt werden können.
• +Frühgeborenen-Retinopathie (ROP)
• +Die empfohlene Dosierung für Eylea ist 0,4 mg Aflibercept in 10 µl Injektionslösung als einzelne intravitreale Injektion.
• +Die Behandlung wird mit einer intravitrealen Injektion pro betroffenes Auge gestartet (bei bilateraler Behandlung möglichst am gleichen Tag). Insgesamt können bis zu 2 Injektionen pro Auge innerhalb von 6 Monaten nach Therapiebeginn verabreicht werden, sofern Anzeichen von Krankheitsaktivität vorhanden sind. Das Behandlungsintervall zwischen 2 Dosen, die in dasselbe Auge injiziert werden, sollte mindestens 4 Wochen betragen. Siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit» für Details zum Therapieabbruch und Start einer Rescue-Therapie bei früherem Eintritt der erneuten Behandlungsbedürftigkeit.
• +
• -Nach der intravitrealen Injektion muss der Patient instruiert werden, allfällige Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht), unverzüglich zu melden.
• +Nach der intravitrealen Injektion müssen erwachsene Patienten instruiert werden, allfällige Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen (z.B. Augenschmerzen, Augenrötung, Lichtempfindlichkeit verschwommene Sicht), unverzüglich zu melden.
• +Patienten mit ROP sollten von einer medizinischen Fachperson hinsichtlich jeglicher Symptome überwacht werden, die auf eine mögliche Endophthalmitis hinweisen (z.B. Rötung/Irritation des Auges, Augenausfluss, Lidschwellung, Lichtempfindlichkeit). Eltern und Betreuungspersonen sollten ebenfalls angewiesen werden, dies zu überwachen und unverzüglich zu melden.
• +Erwachsene
• +
• -Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die Kolbenstange langsam drücken, um die Basis des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens) an der schwarzen Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 50 µl d.h. 2 mg Aflibercept) auszurichten. (Siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»)
• +Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die Kolbenstange langsam drücken, um die Basis des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens) an der schwarzen Dosierungslinie der Spritze (entsprechend 50 µl d.h. 2 mg Aflibercept) auszurichten (Siehe Rubriken „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“, «Überdosierung» und «Hinweise für die Handhabung»).
• +Pädiatrische Population
• +Zur Vorbereitung der Fertigspritze zur Anwendung bei Frühgeborenen, beachten Sie bitte die Rubrik «Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche».
• +Zur Behandlung von Frühgeborenen muss das pädiatrische Dosiergerät PICLEO in Kombination mit der Fertigspritze für die Verabreichung einer Einzeldosis von 0,4 mg Aflibercept (entsprechend 0,01 ml Injektionslösung) verwendet werden (Siehe Rubrik «Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche»).
• +Die Injektionsnadel sollte 1,0 bis 2,0 mm vom Limbus entfernt ins Auge eingeführt werden, wobei die Nadel in Richtung des Sehnervs zeigt.
• +Nach der Injektion muss nicht verwendetes Produkt entsorgt werden.
• -Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden in der Pädiatrie nicht untersucht, es besteht keine Indikation.
• +Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit liegen ausschliesslich für eine kleinere Population Neugeborener mit Frühgeborenen-Retinopathie (n=113, von denen 75 mit Aflibercept behandelt wurden) vor (Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• -Intravitreale Injektionen können eine Endophthalmitis zur Folge haben. Es muss eine aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Die Patienten sollen angewiesen werden, jegliche Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen, unverzüglich zu melden.
• -Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren sowie einen Anstieg des Augeninnendrucks verursachen. Für eine korrekte Anwendung der Fertigspritze sind die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche» zu beachten.
• +Intravitreale Injektionen können eine Endophthalmitis zur Folge haben. Es muss eine aseptische Injektionstechnik angewendet werden. Erwachsene Patienten sollen angewiesen werden, jegliche Symptome, welche auf eine Endophthalmitis hinweisen, unverzüglich zu melden.
• +Patienten mit ROP sollten hinsichtlich jeglicher Symptome überwacht werden, die auf eine mögliche Endophthalmitis hinweisen (Siehe Rubrik «Art der Anwendung») und entsprechend behandelt werden. Eine Injektion des gesamten Volumens der Fertigspritze könnte in einer Überdosierung resultieren sowie einen Anstieg des Augeninnendrucks verursachen. Für eine korrekte Anwendung der Fertigspritze sind die Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche» zu beachten.
• +Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 0,4 mg (entsprechend 0,01 ml) für Frühgeborene. Die Fertigspritze muss in Kombination mit dem pädiatrischen Dosiergerät PICLEO verwendet werden, um zu vermeiden, dass ein grösseres als das empfohlene Volumen verabreicht wird, was zu einem erhöhten Augeninnendruck führen könnte (Siehe Rubriken «Überdosierung» und «Hinweise zur Vorbereitung und Anwendung der Fertigspritzen bzw. der Injektionslösung in der Durchstechflasche»).
• +Pädiatrische Population
• +Die Sicherheit von Eylea zur Behandlung von ROP wurde in einer 6-monatigen Phase-III-Studie untersucht, welche 75 frühgeborene Kinder umfasste, die zu Studienbeginn mit 0,4 mg Aflibercept behandelt wurden. Ein Langzeitsicherheitsprofil bei Frühgeborenen wurde nicht erstellt.
• +Unerwünschte Wirkungen, die bei mehr als einem mit 0,4 mg Aflibercept behandelten Patienten auftraten, waren Netzhautablösung, Bindehautblutung, Blutungen an der Injektionsstelle, erhöhter Augeninnendruck und Lidödem.
• +Unerwünschte Wirkungen, die für Indikationen bei Erwachsenen festgestellt wurden, gelten als anwendbar auf Frühgeborene mit ROP, obwohl nicht alle in der Phase-III-Studie beobachtet wurden.
• +
• -Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Eylea bei Patienten mit wAMD, DME, CRVO, BRVO und mCNV beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.
• +Eine geringe Inzidenzrate arterieller thromboembolischer Ereignisse wurde in klinischen Studien mit Eylea bei Patienten mit wAMD, DME, CRVO, BRVO, mCNV und ROP beobachtet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Gruppen, die mit Aflibercept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, beobachtet.
• +In der Phase-III-Studie bei Patienten mit ROP wurde die Immunogenität vor und nach der Behandlung mit Eylea 0,4 mg in Woche 12 untersucht. Einer von 75 Patienten entwickelte Antikörper gegen Eylea.
• +Frühgeborenen-Retinopathie (RoP)
• +Die Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit von Eylea 0,4 mg als intravitreale (IVT) Injektion bei Frühgeborenen mit ROP wurde in einer 6-monatigen, multizentrischen, randomisierten, 2-armigen, offenen Parallelgruppenstudie (FIREFLEYE) im Vergleich zur Laser-Photokoagulationstherapie (Laser) untersucht. Die Studie schloss Patienten mit therapienaiver ROP (gemäss der Internationalen Klassifikation für Frühgeborenen-Retinopathie) ein, welche in mindestens einem Auge einen der folgenden Netzhautbefunde aufwiesen:
• +·ROP Zone I Stadium 1+, 2+,3 oder 3+, oder
• +·ROP Zone II Stadium 2+ oder 3+, oder
• +·AP-ROP (aggressive posteriore ROP)
• +Die Studienteilnehmer mussten bei Geburt ein maximales Gestationsalter von 32 Wochen oder ein maximales Geburtsgewicht von 1500 g (Gewicht am Behandlungstag ≥800 g) aufweisen.
• +Die Randomisierung zu den Behandlungsarmen erfolgte im Verhältnis 2 (IVT Injektion 0,4 mg Eylea):1 (Lasertherapie). In der Eylea-Gruppe wurde die Behandlung mit einer intravitrealen Injektion pro betroffenes Auge gestartet. Maximal 2 zusätzliche Injektionen von Eylea konnten erfolgen, wenn eine behandlungsbedürftige Krankheitsaktivität frühestens 4 Wochen nach der jeweils vorherigen Injektion auftrat. Wurde eine erneute Behandlung der ROP bereits früher als 4 Wochen erforderlich, hatte diese mittels Laserkoagulationstherapie zu erfolgen.
• +Alle 113 zu Beginn behandelten Patienten (Eylea 0,4 mg n=75; Laser n=38) wurden in der primären Wirksamkeitsanalyse ausgewertet. Der Behandlungserfolg (geschätzte Ansprechwahrscheinlichkeit gemessen anhand des Ausbleibens einer aktiven ROP sowie ungünstiger struktureller Auswirkungen in beiden Augen 24 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung) betrug bei Patienten in der Eylea-Gruppe 85,5% (90% KI*: 78,0%; 91,3%) und 82,1% (90% KI*: 70,5%; 90,8%) in der Lasergruppe. Die Behandlungsdifferenz betrug 3,4% (90% KI*: -8%; 16,2%)**.
• +* KI: Kredibilitätsintervall
• +** Erfolgskriterium: Untere Grenze des 90% KI grösser als -5%
• +Die Mehrheit der zu Beginn mit Eylea 0,4 mg behandelten Patienten erhielt eine einzige Injektion pro Auge (78,7 %) und wurde beidseits (94,7 %) behandelt. Kein Patient erhielt mehr als 2 Injektionen pro Auge. Die Mehrheit der zu Beginn mit Laser behandelten Patienten wurden beidseits (89,5%) behandelt und erhielten keine weitere Laserbehandlung nach der ersten Woche nach Behandlungsbeginn (89,5%). Kein Patient erhielt mehr als zwei Wiederbehandlungen mit Laser nach Ende der ersten Woche nach Behandlungsbeginn.
• +Während der 24 Wochen der Studie wechselte ein geringerer Anteil der Patienten in der Eylea 0,4 mg Gruppe aufgrund fehlenden Ansprechens auf eine andere Behandlungsmethode als in der Lasergruppe (10,7 % vs. 13,2 %).
• +Ungünstige strukturelle Auswirkungen wurden bei einem ähnlichen Anteil von Patienten in der Eylea 0,4 mg Gruppe (6 Patienten, 8 %) im Vergleich zu Laser (3 Patienten, 7,9 %) berichtet.
• +Pädiatrische Population
• +Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Aflibercept wurden bei Frühgeborenen mit ROP in einer Dosis von 0,4 mg Aflibercept (pro Auge) untersucht. Nach intravitrealer Injektion waren die Konzentrationen von freiem und gebundenem Aflibercept höher als bei erwachsenen Patienten mit feuchter AMD, die 2 mg (in einem Auge) erhielten, aber niedriger als nach i.v.-Gabe der maximal verträglichen Dosis von 1 mg/kg bei erwachsenen Patienten. Die mittleren Konzentrationen von freiem Aflibercept sanken in Woche 4 nach der Anwendung auf etwa 0,13 µg/ml. Die Plasmakonzentrationen von freiem Aflibercept sanken innerhalb von etwa 8 Wochen auf Werte unterhalb oder nahe der unteren Bestimmungsgrenze. Die mittleren Konzentrationen von angepasstem gebundenem Aflibercept stiegen in Woche 4 auf 1,34 µg/ml an und nahmen danach ab. Eine explorative PK/PD-Analyse zeigte keinen Zusammenhang zwischen systemischen Aflibercept-Konzentrationen und pharmakodynamischen Effekten wie Blutdruckänderungen.
• +
• -Bei Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurde bei systemischer Exposition, die über der maximalen humanen Exposition lag, Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet. Die systemische Exposition war, basierend auf Cmax und AUC für freies Aflibercept, ungefähr 200- bzw. 700-mal höher verglichen mit entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurden. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge bei Affen, war die systemische Exposition basierend auf Cmax und AUC 42-bzw. 56-mal höher.
• +Bei adulten Affen, die intravitreal mit Aflibercept behandelt wurden, wurden Erosionen und Ulzerationen des respiratorischen Epithels der Nasenmuscheln beobachtet bei einer systemischen Exposition von ungefähr 200- bzw. 700-mal höher (basierend auf Cmax und AUC), als die Exposition bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg und ungefähr 10-mal höher (basierend auf Cmax) als die Exposition bei Frühgeborenen nach einer intravitrealen Dosis von 0,4 mg.
• +Die systemische Exposition beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) in Affen, war (basierend auf Cmax und AUC), 42-bzw. 56-mal höher als die Exposition bei erwachsenen Patienten und 1.8-mal höher (basierend auf Cmax) bei Frühgeboren.
• -Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei schwangeren Kaninchen. Die mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition basierend auf Cmax und kumulativer AUC für freies Aflibercept ungefähr 17- bzw. 10-mal höher im Vergleich zu entsprechenden Werten, die bei Menschen nach einer intravitrealen Gabe von 2 mg beobachtet wurden.
• -Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC für freies Aflibercept waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.
• +Systemisch verabreichtes Aflibercept bewirkte glomeruläre Veränderungen, schädigte die Nebennieren und die Gonaden. Aflibercept zeigte embryo-fetale Toxizität (Missbildungen und Aborte) in einer Entwicklungsstudie mit intravenöser (3 bis 60 mg/kg) sowie subkutaner (0,1 bis 1 mg/kg) Applikation bei trächtigen Kaninchen. Das mütterliche NOAEL lag bei einer Dosis von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein NOAEL für die embryo-fetale Entwicklung wurde nicht identifiziert. Bei der Dosis von 0,1 mg/kg war die systemische Exposition bei den Muttertieren ungefähr 17- bzw. 10-mal höher (basierend auf Cmax und kumulativer AUC) als die Exposition bei erwachsenen Patienten nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg. Die in den embryo-fetalen Entwicklungsstudien beobachteten Wirkungen auf Föten treten jedoch in der Organogenese auf und werden nach intravitrealer Verabreichung von Aflibercept bei Frühgeborenen mit ROP nicht erwartet, da die Hauptorganogenese in dieser Population bereits abgeschlossen ist.
• +Die Wirkung auf die männliche und weibliche Fertilität wurde als Teil einer 6-monatigen Studie bei Affen mit intravenöser Anwendung von Aflibercept mit Dosen von 3 bis 30 mg/kg untersucht. Ausbleibende oder unregelmässige Menstruationen einhergehend mit verändertem Spiegel der weiblichen Reproduktionshormone sowie Änderungen in der Morphologie und Beweglichkeit der Spermien wurden bei allen Dosierungen beobachtet. Basierend auf Cmax und AUC waren die systemischen Expositionen bei der intravenösen Dosis von 3 mg/kg ungefähr 4900- bzw. 1500-mal höher als die Exposition, die bei Menschen nach einer intravitrealen Dosis von 2 mg beobachtet wurde. Alle Veränderungen waren reversibel.
• -Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept in 50 µl. Das entnehmbare Volumen der Spritze darf nicht vollständig genutzt werden. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu verwerfen.
• +Die Fertigspritze enthält mehr als die empfohlene Dosis von 2 mg Aflibercept in 50 µl für erwachsene Patienten und 0,4 mg Aflibercept in 10 µl für Frühgeborene. Siehe nachfolgende Rubrik «Anwendung bei Erwachsenen» und «Anwendung in der Pädiatrie». Das entnehmbare Volumen der Spritze darf nicht vollständig genutzt werden.
• -62393, 62397 (Swissmedic).
• +62393, 62397 (Swissmedic)
• -Bayer (Schweiz) AG, Zürich.
• +Bayer (Schweiz) AG, Zürich
• -Dezember 2021.
• +Januar 2023.
• +Anwendung in der Pädiatrie
• +Um die Fertigspritze für die Anwendung bei Frühgeborenen vorzubereiten, befolgen Sie die Schritte 1 und 2 unten und befolgen Sie dann die Gebrauchsanweisung in der Packung des Dosiergerätes PICLEO.
• +Anwendung bei Erwachsenen
• +Um die Fertigspritze für die Anwendung bei Erwachsenen vorzubereiten, befolgen Sie alle nachstehenden Schritte.
• -7. Um alle Bläschen zu entfernen und überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die Kolbenstange langsam drücken, um die Basis des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens) an der schwarzen Dosierungslinie auf der Spritze auszurichten (entspricht 50 µl, das heisst 2 mg Aflibercept). Hinweis: Die exakte Positionierung des Kolbens ist sehr wichtig, weil eine inkorrekte Positionierung des Kolbens zu einer Verabreichung einer höheren oder geringeren als der empfohlenen Dosis führen kann.
• +7. Die überschüssige Menge ist vor der Injektion zu verwerfen. Um alle Bläschen zu entfernen und überschüssiges Arzneimittel auszustossen, die Kolbenstange langsam drücken, um die Basis des kuppelförmigen Kolbens (nicht die Spitze des Kolbens) an der schwarzen Dosierungslinie auf der Spritze auszurichten (entspricht 50 µl, das heisst 2 mg Aflibercept). Hinweis: Die exakte Positionierung des Kolbens ist sehr wichtig, weil eine inkorrekte Positionierung des Kolbens zu einer Verabreichung einer höheren oder geringeren als der empfohlenen Dosis führen kann.
• - (image)
• + A: Ausrichtung an der Linie, die 0,05 ml für die Anwendung bei Erwachsenen markiert (image)